一种单分子星型共聚物纳米颗粒及其制备方法
【专利摘要】本发明公开了一种单分子聚(丙交酯?co?己内酯)?b?聚乙二醇纳米颗粒及其制备方法，由聚(丙交酯?co?己内酯)?b?聚乙二醇星型共聚物在水溶液中通过自组装形成，聚(丙交酯?co?己内酯)?b?聚乙二醇星型共聚物由多羟基笼型倍半硅氧烷POSS?(OH)32引发丙交酯与己内酯共聚合后，再与端甲氧基聚乙二醇羧酸偶联得到。该单分子聚(丙交酯?co?己内酯)?b?聚乙二醇纳米颗粒，粒径在15～20nm之间；纳米颗粒结构稳定，生物相容性好，可负载抗癌药物，在制备药物载体领域具有应用前景。
【专利说明】
一种单分子星型共聚物纳米颗粒及其制备方法
技术领域
[0001] 本发明公开一种单分子星型共聚物纳米颗粒及其制备方法，涉及生物医用材料技 术领域。
【背景技术】
[0002] 高聚物纳米胶束作为化疗药物载体在恶性肿瘤治疗领域具有光明前景。注射剂型 的纳米胶束随血液循环，可穿过身体组织的屏障，到达肿瘤部位，使药物在病灶位置释放， 大大提高药物的生物利用度，并且降低了毒副作用。因此研发结构规整、尺寸可控、靶向输 送、条件控释的纳米胶束药物载体具有重要意义。通过线性双亲性共聚物的自组装制备纳 米胶束是目前的研究热点，但是多分子纳米胶束在稀溶液中不稳定，会解离成无载药能力 的单分子。另外，纯物理载药方式不稳定，具有药物泄露、突释、药效降低等问题。
[0003] 近年来，星型共聚物纳米胶束由于其稳定性，不受溶液稀释等因素的影响，同时具 有粒径分布窄、容易修饰、缓解突释等优点，引起了人们的关注。人们先后选择含多官能团 的小分子、超支化聚醚、超支化聚酯Bolton H40、树枝状(或超支化)聚酰胺-胺等作为内核 合成星型聚合物纳米胶束。
[0004] 目前，研究者大多选用笼型齐聚倍半硅氧烷(P0SS)合成结构规整性聚合物。P0SS 是一类由Si-Ο联接物为内部骨架、外部连接有机基团的纳米级三维体系，直径为1~3nm。 P0SS作为星型聚合物的核，具有下述优点：①生物相容性好;②结构高度对称，由于其刚性 笼型骨架的主导作用，使所合成的单分子纳米胶束更加稳定;③可进一步功能化形成多条 臂，有利于载药量的提高;④性能稳定、耐高温、机械强度好;⑤尺寸小、排泄容易;⑥合成简 单、条件容易控制、单分散性好。
[0005] 在纳米药物载体的合成中，为了保证材料的生物相容性和可降解性，人们常常选 择聚乳酸作为内核。然而纯聚乳酸结晶性较强，不仅降解慢，而且不利于载药率的提高。为 了提高降解速率，研究者们又选用聚乳酸与聚乙醇酸的共聚物代替纯聚乳酸，但是共聚物 柔顺性差，降解产物乙醇酸的酸性太强，对人体产生生理副作用。
[0006] 因此，增强纳米胶束的稳定性，提高载药率，实现纳米颗粒粒径的控制，降低纳米 药物载体的副作用是目前亟需解决的问题。
【发明内容】
[0007] 为解决目前纳米胶束的上述缺陷，本发明的目的在于提供一种单分子聚(丙交酯-co-己内酯)-b_聚乙二醇纳米颗粒及其制备方法。
[0008] 本发明提供的一种单分子聚(丙交酯-co-己内酯)-b_聚乙二醇纳米颗粒，由聚(丙 交酯-co-己内酯)-b_聚乙二醇星型共聚物在水溶液中通过自组装形成，聚（丙交酯-co-己 内酯)-b_聚乙二醇星型共聚物由多羟基笼型倍半硅氧烷POSS_(OH) 32引发丙交酯与己内酯 共聚合后，再与端甲氧基聚乙二醇羧酸偶联得到。
[0009] 本发明提供的一种单分子聚(丙交酯-co-己内酯)-b_聚乙二醇纳米颗粒的制备方 法，包括以下步骤：
[0010] 1)将笼型八聚-氨丙基硅倍半氧烷与缩水甘油在有机溶剂中反应，然后沉淀产物， 干燥后得到多羟基笼型倍半硅氧烷p〇ss-(〇H) 32;
[0011] 2)以步骤1)得到的多羟基笼型倍半硅氧烷POSS-(OH)32作为引发剂，加入催化剂， 引发丙交酯与己内酯的开环聚合，得到星型聚(丙交酯-CO-己内酯）；
[0012] 3)将端甲氧基聚乙二醇与丁二酸酐在有机溶剂中开环反应得到端甲氧基聚乙二 醇羧酸，将得到的端甲氧基聚乙二醇羧酸与步骤2)得到的星型聚(丙交酯-CO-己内酯)在催 化剂和脱水剂作用下进行酯化偶联反应，得到单分子聚（丙交酯-co-己内酯)-b_聚乙二醇 星型共聚物；
[0013] 4)将步骤3)得到的单分子聚(丙交酯-CO-己内酯)-b-聚乙二醇星型共聚物溶于有 机溶剂，得到溶液，将溶液滴加到超纯水中，搅拌后在超纯水中透析，得到单分子聚（丙交 酯-CO-己内酯)-b-聚乙二醇纳米颗粒。
[0014] 进一步的，在步骤1)中，笼型八聚-氨丙基硅倍半氧烷与缩水甘油的摩尔比为1: 16,有机溶剂为二氧六环或N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，在搅拌条件下，40~50°C下反应。 [00 15]进一步的，在步骤2)中，在120-145Γ下反应，催化剂为乳酸锌，丙交酯与己内酯的 摩尔比为1:9-9:1。
[0016]进一步的，在步骤2)中，多羟基笼型倍半硅氧烷POSS_(OH)32与丙交酯与己内酯的 重量之和的质量比为1:39-1:23。
[0017] 进一步的，在步骤2)中，催化剂的用量占丙交酯和己内酯重量之和的0.15%。
[0018] 进一步的，在步骤3)中，有机溶剂为二氧六环或DMF，端甲氧基聚乙二醇的数均分 子量为700-800,催化剂为4-二甲氨基吡啶(DMAP)，脱水剂为3-二环己基碳化二亚胺(DCC)， 星型聚(丙交酯-co-己内酯)与端甲氧基聚乙二醇羧酸的质量比为1:2。
[0019] 进一步的，在步骤4)中，有机溶剂为二氧六环或DMF，在在超纯水中搅拌6-8h，然后 在超纯水中透析3天，每隔4小时换一次透析液。
[0020] 进一步的，本发明的聚（丙交酯-co-己内酯)-b-聚乙二醇纳米颗粒应用于制备药 物载体。
[0021] 本发明提供的一种单分子聚(丙交酯-CO-己内酯)-b-聚乙二醇纳米颗粒在制备药 物载体中的应用如下:将抗微管药物溶解在有机溶剂中，得到抗微管药物溶液，将单分子聚 (丙交酯-co-己内酯)-b-聚乙二醇纳米颗粒冷冻干燥，然后加入到抗微管药物溶液中，在超 纯水中透析，以除去纳米颗粒表面游离的抗微管药物，得到载药纳米颗粒。
[0022]进一步的，抗微管药物为紫杉醇，有机溶剂为二氧六环。
[0023]进一步的，抗微管药物的浓度为1.5mg/mL，将载药纳米颗粒在1M的HC1中降解，分 析载药率。
[0024]进一步的，改变多羟基笼型倍半硅氧烷POSS_(OH)32与丙交酯与己内酯的质量比可 以调节得到纳米颗粒的尺寸。
[0025] 进一步的，己内酯成分越多，疏水性越强，柔顺性越好。
[0026] 本发明中多羟基笼型倍半硅氧烷POSS_(OH)32的结构式如下：
[0028]本发明一具体实施例中聚(丙交酯-co-己内酯)-b_聚乙二醇共聚物的合成路线图 如下：
[0030] 采用上述技术方案，本发明的有益效果在于：
[0031] 1.合成多羟基笼型倍半硅氧烷POSS-(OH)32,以此为核合成星型共聚物，笼型倍半 硅氧烷结构稳定;同时由于支化结构，分子内具有空腔结构，利于提高药物负载率。
[0032] 2.以丙交酯与己内酯共聚物作为纳米颗粒内层，破坏了聚丙交酯的结晶性，增加 了链段柔顺性，减少了降解产物的毒副作用。
[0033] 3.乳酸锌作为丙交酯与己内酯开环聚合的催化剂，生物相容性好，避免了锡催化 剂的毒性。
[0034] 4.单分子纳米颗粒在稀溶液中较稳定，作为注射型药物载体，可减少药物的泄露。
【附图说明】
[0035]图1为多羟基笼型倍半硅氧烷POSS_(OH)32的1H-核磁谱图；
[0036]图2为聚(丙交酯-c〇-己内酯)_b_聚乙二醇纳米颗粒的扫描电镜图。
【具体实施方式】
[0037]下面结合附图和实施例，对本发明的【具体实施方式】作进一步详细描述。以下实施 例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。
[0038] 实施例1:
[0039] 室温下将18g去离子水、8ml正丙醇、2ml乙腈、0.4ml四乙基氢氧化铵加入100ml三 口烧瓶中，搅拌使溶液充分混合。然后在剧烈的搅拌下慢慢滴加44.2g的γ -氨丙基三乙氧 基硅烷，10分钟滴加完毕。将温度升至50 °C，反应24小时后降至25后。用四氢呋喃将产物晶 析出来得白色固体粉末，再用四氢呋喃清洗3次抽滤。最后放到100°C的真空箱中烘干。 [0040] 将8.88g(0.0 lmol)上述白色粉末溶解在二氧六环中，配成浓度为8. Owt %的溶液， 然后将上述溶液缓慢滴加到11.84g(0.16mol)的缩水甘油中，40~50°C下搅拌反应3小时。 用乙醚沉淀产物，真空干燥得无色透明固体，得到多羟基笼型倍半硅氧烷P0SS-(0H) 32,图1 为多羟基笼型倍半硅氧烷P0SS-(0H)32的1H-核磁谱图，在化学位移0.3-0.8处质子峰为连接 在Si原子上α位上亚甲基的信号，化学位移1.5-1.7为联结Si原子上β位上亚甲基的质子峰， 化学位移2.5-3.0为连接在Ν原子上α位上亚甲基的质子峰，化学位移3.5-3.8为连接在氧原 子上的亚甲基和C-H的峰。结果表明，缩水甘油已经与笼型八聚-氨丙基硅倍半氧烷发生开 环反应，证明成功合成了多羟基笼型倍半硅氧烷。
[0041 ]向圆底烧瓶中加入多羟基笼型倍半硅氧烷〇.3g，D，L-丙交酯1.44g(0.01mol)和 10.26g(0.09mol)己内酯和乳酸锌0.0176g。抽真空-充氮气，循环三次，在135°C油浴下搅拌 熔融5min，然后在135°C下反应24h。将得到的产物用二氯甲烷溶解，然后用正己烷沉淀，重 复三次，得淡黄色液体，真空干燥得到星型聚(丙交酯-co-己内酯）；
[0042] 将数均分子量为700~800的端甲氧基聚乙二醇80g溶于二氧六环，加入丁二酸酐 10g，45°C下反应8小时后得到端甲氧基聚乙二醇羧酸，溶液冷却至室温备用。
[0043]向1 OOmL圆底烧瓶中加入上述得到的星型聚（丙交酯-CO-己内酯）2.4g，端甲氧基 聚乙二醇羧酸4.8g，再加入4-二甲氨基吡啶(01^)1.58、1，3-二环己基碳化二亚胺(0(：〇 1.8g，进行酯化偶联反应，得到单分子聚(丙交酯-co-己内酯)-b-聚乙二醇星型共聚物。 [0044] 将单分子聚（丙交酯-co-己内酯)-b_聚乙二醇星型共聚物溶于DMF配成溶液，用注 射器吸入该溶液，缓慢滴加到超纯水中，搅拌6小时后装入透析袋中，在超纯水中透析3天， 每4小时更换透析液。将透析袋中的纳米颗粒溶液冷冻干燥，得到单分子聚（丙交酯-co-己 内酯)-b-聚乙二醇纳米颗粒。图2为聚(丙交酯-co-己内酯)-b-聚乙二醇纳米颗粒的扫描电 镜图。
[0045] 将紫杉醇溶解在5mL二氧六环中，配成浓度为1.5mg/mL的溶液，再加入20mg冷冻干 燥后的聚(丙交酯-co-己内酯)-b-聚乙二醇纳米颗粒，在超纯水中透析8小时，以除去纳米 颗粒表面游离的紫杉醇，得到载药纳米颗粒。将载药纳米颗粒在1M的HC1溶液中降解，分析 紫杉醇的浓度，分析得到载药率为14.8%。
[0046] 实施例2:
[0047] 室温下将18g去离子水、8ml正丙醇、2ml乙腈、0.4ml四乙基氢氧化铵加入100ml三 口烧瓶中，搅拌使溶液充分混合。然后在剧烈的搅拌下慢慢滴加44.2g的γ -氨丙基三乙氧 基硅烷，10分钟滴加完毕。将温度升至40°C，反应24小时后降至25°C。用四氢呋喃将产物晶 析出来得白色固体粉末，再用四氢呋喃清洗3次抽滤。最后放到100°C的真空箱中烘干。 [0048] 将8.88g(0.0 lmol)上述白色粉末溶解在二氧六环中，配成浓度为8. Owt %的溶液， 然后将上述溶液缓慢滴加到11.84g(0.16mol)的缩水甘油中，40~50°C下搅拌反应3小时。 用乙醚沉淀产物，然后真空干燥得无色透明固体，得到多羟基笼型倍半硅氧烷poss-(oh) 32。
[0049] 向圆底烧瓶中加入多羟基笼型倍半硅氧烷0.3g，D，L-丙交酯2.88g和9.12g己内酯 和乳酸锌〇.〇176g。抽真空-充氮气，循环三次，在120°C油浴下搅拌熔融5min，然后在120°C 下反应24h。将得到的产物用二氯甲烷溶解，然后用正己烷沉淀，重复三次，得淡黄色液体， 真空干燥得到星型聚(丙交酯-co-己内酯）；
[0050] 将数均分子量为700~800的端甲氧基聚乙二醇80g溶于二氧六环，加入丁二酸酐 10g，45°C下反应8小时后得到端甲氧基聚乙二醇羧酸，溶液冷却至室温备用。
[0051 ]向1 OOmL圆底烧瓶中加入上述得到的星型聚（丙交酯-CO-己内酯）2.4g，端甲氧基 聚乙二醇羧酸4.8g，再加入4-二甲氨基吡啶(01^)1.58、1，3-二环己基碳化二亚胺(0(：〇 1.8g，进行酯化偶联反应，得到单分子聚(丙交酯-co-己内酯)-b-聚乙二醇星型共聚物。 [0052]将单分子聚（丙交酯-co-己内酯）-b_聚乙二醇星型共聚物溶于二氧六环配成溶 液，用注射器吸入该溶液，缓慢滴加到超纯水中，搅拌6小时后装入透析袋中，在超纯水中透 析3天，每4小时更换透析液。将透析袋中的纳米颗粒溶液冷冻干燥，得到单分子聚(丙交酯-co-己内酯)-b-聚乙二醇纳米颗粒。
[0053] 实施例3:
[0054] 室温下将18g去离子水、8ml正丙醇、2ml乙腈、0.4ml四乙基氢氧化铵加入100ml三 口烧瓶中，搅拌使溶液充分混合。然后在剧烈的搅拌下慢慢滴加 44.2g的γ -氨丙基三乙氧 基硅烷，10分钟滴加完毕。将温度升至50°C，反应24小时后降至25°C。用四氢呋喃将产物晶 析出来得白色固体粉末，再用四氢呋喃清洗3次抽滤。最后放到100°C的真空箱中烘干。
[0055] 将8.88g(0.0 lmol)上述白色粉末溶解在二氧六环中，配成浓度为8. Owt %的溶液， 然后将上述溶液缓慢滴加到11.84g(0.16mol)的缩水甘油中，40~50°C下搅拌反应3小时。 用乙醚沉淀产物，然后真空干燥得无色透明固体，得到多羟基笼型倍半硅氧烷poss-(oh) 32。
[0056] 向圆底烧瓶中加入多羟基笼型倍半硅氧烷0.3g，D，L-丙交酯4.32g和7.98g己内酯 和乳酸锌0.0176g。抽真空-充氮气，循环三次，在145 °C油浴下搅拌熔融5min，然后在145 °C 下反应24h。将得到的产物用二氯甲烷溶解，然后用正己烷沉淀，重复三次，得淡黄色液体， 真空干燥得到星型聚(丙交酯-co-己内酯）；
[0057] 将数均分子量为700~800的端甲氧基聚乙二醇80g溶于DMF，加入丁二酸酐10g，45 °C下反应8小时后得到端甲氧基聚乙二醇羧酸，溶液冷却至室温备用。
[0058]向100mL圆底烧瓶中加入上述得到的星型聚（丙交酯-co-己内酯）2.4g，端甲氧基 聚乙二醇羧酸4.8g，再加入4-二甲氨基吡啶(01^)1.58、1，3-二环己基碳化二亚胺(0(：〇 1.8g，进行酯化偶联反应，得到单分子聚(丙交酯-co-己内酯)-b-聚乙二醇星型共聚物。
[0059] 将单分子聚（丙交酯-co-己内酯）-b_聚乙二醇星型共聚物溶于二氧六环配成溶 液，用注射器吸入该溶液，缓慢滴加到超纯水中，搅拌6小时后装入透析袋中，在超纯水中透 析3天，每4小时更换透析液。将透析袋中的纳米颗粒溶液冷冻干燥，得到单分子聚(丙交酯-co-己内酯)-b-聚乙二醇纳米颗粒。
[0060] 实施例4:
[0061 ] 室温下将18g去离子水、8ml正丙醇、2ml乙腈、0.4ml四乙基氢氧化铵加入100ml三 口烧瓶中，搅拌使溶液充分混合。然后在剧烈的搅拌下慢慢滴加44.2g的γ -氨丙基三乙氧 基硅烷，10分钟滴加完毕。将温度升至40°C，反应24小时后降至25°C。用四氢呋喃将产物晶 析出来得白色固体粉末，再用四氢呋喃清洗3次抽滤。最后放到100°C的真空箱中烘干。 [0062] 将8.88g(0.0 lmol)上述白色粉末溶解在二氧六环中，配成浓度为8. Owt %的溶液， 然后将上述溶液缓慢滴加到11.84g(0.16mol)的缩水甘油中，40~50°C下搅拌反应3小时。 用乙醚沉淀产物，然后真空干燥得无色透明固体，得到多羟基笼型倍半硅氧烷poss-(oh) 32。 [0063]向圆底烧瓶中加入多羟基笼型倍半硅氧烷0.3g，D，L-丙交酯5.76g和6.84g己内酯 和乳酸锌0.0176g。抽真空-充氮气，循环三次，在145 °C油浴下搅拌熔融5min，然后在145 °C 下反应24h。将得到的产物用二氯甲烷溶解，然后用正己烷沉淀，重复三次，得淡黄色液体， 真空干燥得到星型聚(丙交酯-co-己内酯）；
[0064] 将数均分子量为700~800的端甲氧基聚乙二醇80g溶于二氧六环，加入丁二酸酐 10g，45°C下反应8小时后得到端甲氧基聚乙二醇羧酸，溶液冷却至室温备用。
[0065]向1 OOmL圆底烧瓶中加入上述得到的星型聚（丙交酯-co-己内酯）2.4g，端甲氧基 聚乙二醇羧酸4.8g，再加入4-二甲氨基吡啶(01^)1.58、1，3-二环己基碳化二亚胺(0(：〇 1.8g，进行酯化偶联反应，得到单分子聚(丙交酯-co-己内酯)-b-聚乙二醇星型共聚物。 [0066]将单分子聚（丙交酯-co-己内酯）-b_聚乙二醇星型共聚物溶于二氧六环配成溶 液，用注射器吸入该溶液，缓慢滴加到超纯水中，搅拌6小时后装入透析袋中，在超纯水中透 析3天，每4小时更换透析液。将透析袋中的纳米颗粒溶液冷冻干燥，得到单分子聚(丙交酯-co-己内酯)-b-聚乙二醇纳米颗粒。
[0067] 实施例5:
[0068] 室温下将18g去离子水、8ml正丙醇、2ml乙腈、0.4ml四乙基氢氧化铵加入100ml三 口烧瓶中，搅拌使溶液充分混合。然后在剧烈的搅拌下慢慢滴加44.2g的γ -氨丙基三乙氧 基硅烷，10分钟滴加完毕。将温度升至45°C，反应24小时后降至25°C。用四氢呋喃将产物晶 析出来得白色固体粉末，再用四氢呋喃清洗3次抽滤。最后放到100°C的真空箱中烘干。 [0069] 将8.88g(0.0 lmol)上述白色粉末溶解在二氧六环中，配成浓度为8. Owt %的溶液， 然后将上述溶液缓慢滴加到11.84g(0.16mol)的缩水甘油中，40~50°C下搅拌反应3小时。 用乙醚沉淀产物，然后真空干燥得无色透明固体，得到多羟基笼型倍半硅氧烷poss-(oh) 32。
[0070] 向圆底烧瓶中加入多羟基笼型倍半硅氧烷0.3g，D，L-丙交酯7.20g和5.70g己内酯 和乳酸锌〇.〇176g。抽真空-充氮气，循环三次，在135°C油浴下搅拌熔融5min，然后在135°C 下反应24h。将得到的产物用二氯甲烷溶解，然后用正己烷沉淀，重复三次，得淡黄色液体， 真空干燥得到星型聚(丙交酯-co-己内酯）；
[0071] 将数均分子量为700~800的端甲氧基聚乙二醇80g溶于二氧六环，加入丁二酸酐 10g，45°C下反应8小时后得到端甲氧基聚乙二醇羧酸，溶液冷却至室温备用。
[0072]向lOOmL圆底烧瓶中加入上述得到的星型聚（丙交酯-co-己内酯）2.4g，端甲氧基 聚乙二醇羧酸4.8g，再加入4-二甲氨基吡啶(01^)1.58、1，3-二环己基碳化二亚胺(0(：〇 1.8g，进行酯化偶联反应，得到单分子聚(丙交酯-co-己内酯)-b-聚乙二醇星型共聚物。 [0073]将单分子聚（丙交酯-co-己内酯）-b_聚乙二醇星型共聚物溶于二氧六环配成溶 液，用注射器吸入该溶液，缓慢滴加到超纯水中，搅拌6小时后装入透析袋中，在超纯水中透 析3天，每4小时更换透析液。将透析袋中的纳米颗粒溶液冷冻干燥，得到单分子聚(丙交酯-co-己内酯)-b-聚乙二醇纳米颗粒。
[0074] 实施例6:
[0075] 室温下将18g去离子水、8ml正丙醇、2ml乙腈、0.4ml四乙基氢氧化铵加入100ml三 口烧瓶中，搅拌使溶液充分混合。然后在剧烈的搅拌下慢慢滴加 44.2g的γ -氨丙基三乙氧 基硅烷，10分钟滴加完毕。将温度升至50°C，反应24小时后降至25°C。用四氢呋喃将产物晶 析出来得白色固体粉末，再用四氢呋喃清洗3次抽滤。最后放到100°C的真空箱中烘干。
[0076] 将8.88g(0.0 lmol)上述白色粉末溶解在二氧六环中，配成浓度为8. Owt %的溶液， 然后将上述溶液缓慢滴加到11.84g(0.16mol)的缩水甘油中，40~50°C下搅拌反应3小时。 用乙醚沉淀产物，然后真空干燥得无色透明固体，得到多羟基笼型倍半硅氧烷poss-(oh) 32。
[0077] 向圆底烧瓶中加入多羟基笼型倍半硅氧烷0.3g，D，L_丙交酯8.64g和4.56g己内酯 和乳酸锌〇.〇176g。抽真空-充氮气，循环三次，在135°C油浴下搅拌熔融5min，然后在135°C 下反应24h。将得到的产物用二氯甲烷溶解，然后用正己烷沉淀，重复三次，得淡黄色液体， 真空干燥得到星型聚(丙交酯-co-己内酯）；
[0078] 将数均分子量为700~800的端甲氧基聚乙二醇80g溶于二氧六环，加入丁二酸酐 10g，45°C下反应8小时后得到端甲氧基聚乙二醇羧酸，溶液冷却至室温备用。
[0079]向100mL圆底烧瓶中加入上述得到的星型聚（丙交酯-co-己内酯）2.4g，端甲氧基 聚乙二醇羧酸4.8g，再加入4-二甲氨基吡啶(01^)1.58、1，3-二环己基碳化二亚胺(0(：〇 1.8g，进行酯化偶联反应，得到单分子聚(丙交酯-co-己内酯)-b-聚乙二醇星型共聚物。 [0080]将单分子聚（丙交酯-co-己内酯）-b-聚乙二醇星型共聚物溶于二氧六环配成溶 液，用注射器吸入该溶液，缓慢滴加到超纯水中，搅拌6小时后装入透析袋中，在超纯水中透 析3天，每4小时更换透析液。将透析袋中的纳米颗粒溶液冷冻干燥，得到单分子聚(丙交酯-co-己内酯)-b-聚乙二醇纳米颗粒。
[0081 ] 实施例7:
[0082] 室温下将18g去离子水、8ml正丙醇、2ml乙腈、0.4ml四乙基氢氧化铵加入100ml三 口烧瓶中，搅拌使溶液充分混合。然后在剧烈的搅拌下慢慢滴加44.2g的γ -氨丙基三乙氧 基硅烷，10分钟滴加完毕。将温度升至50°C，反应24小时后降至25°C。用四氢呋喃将产物晶 析出来得白色固体粉末，再用四氢呋喃清洗3次抽滤。最后放到100°C的真空箱中烘干。 [0083] 将8.88g(0.0 lmol)上述白色粉末溶解在二氧六环中，配成浓度为8. Owt %的溶液， 然后将上述溶液缓慢滴加到11.84g(0.16mol)的缩水甘油中，40~50°C下搅拌反应3小时。 减压加热除去溶剂，然后真空干燥得无色透明固体，得到多羟基笼型倍半硅氧烷P0SS-(OH) 32〇
[0084]向圆底烧瓶中加入多羟基笼型倍半硅氧烷0.3g，D，L-丙交酯10.08g和3.42g己内 酯和乳酸锌〇.〇176g。抽真空-充氮气，循环三次，在135°C油浴下搅拌熔融5min，然后在135 °C下反应24h。将得到的产物用二氯甲烷溶解，然后用正己烷沉淀，重复三次，得淡黄色液 体，真空干燥得到星型聚(丙交酯-co-己内酯）；
[0085] 将数均分子量为700~800的端甲氧基聚乙二醇80g溶于二氧六环，加入丁二酸酐 10g，45°C下反应8小时后得到端甲氧基聚乙二醇羧酸，溶液冷却至室温备用。
[0086]向1 OOmL圆底烧瓶中加入上述得到的星型聚（丙交酯-CO-己内酯）2.4g，端甲氧基 聚乙二醇羧酸4.8g，再加入4-二甲氨基吡啶(01^)1.58、1，3-二环己基碳化二亚胺(0(：〇 1.8g，进行酯化偶联反应，得到单分子聚(丙交酯-co-己内酯)-b-聚乙二醇星型共聚物。 [0087]将单分子聚（丙交酯-co-己内酯）-b_聚乙二醇星型共聚物溶于二氧六环配成溶 液，用注射器吸入该溶液，缓慢滴加到超纯水中，搅拌6小时后装入透析袋中，在超纯水中透 析3天，每4小时更换透析液。将透析袋中的纳米颗粒溶液冷冻干燥，得到单分子聚(丙交酯-co-己内酯)-b-聚乙二醇纳米颗粒。
[0088] 实施例8:
[0089] 室温下将18g去离子水、8ml正丙醇、2ml乙腈、0.4ml四乙基氢氧化铵加入100ml三 口烧瓶中，搅拌使溶液充分混合。然后在剧烈的搅拌下慢慢滴加44.2g的γ -氨丙基三乙氧 基硅烷，10分钟滴加完毕。将温度升至50°C，反应24小时后降至25°C。用四氢呋喃将产物晶 析出来得白色固体粉末，再用四氢呋喃清洗3次抽滤。最后放到100°C的真空箱中烘干。
[0090] 将8.88g(0.0 lmol)上述白色粉末溶解在二氧六环中，配成浓度为8. Owt %的溶液， 然后将上述溶液缓慢滴加到11.84g(0.16mol)的缩水甘油中，40~50°C下搅拌反应3小时。 减压加热除去溶剂，然后真空干燥得无色透明固体，得到多羟基笼型倍半硅氧烷P0SS-(OH) 32〇
[0091] 向圆底烧瓶中加入多羟基笼型倍半硅氧烷〇.3g，D，L-丙交酯11.52g和2.28g己内 酯和乳酸锌〇.〇176g。抽真空-充氮气，循环三次，在135°C油浴下搅拌熔融5min，然后在135 °C下反应24h。将得到的产物用二氯甲烷溶解，然后用正己烷沉淀，重复三次，得淡黄色液 体，真空干燥得到星型聚(丙交酯- co-己内酯）；
[0092] 将数均分子量为700~800的端甲氧基聚乙二醇80g溶于二氧六环，加入丁二酸酐 10g，45°C下反应8小时后得到端甲氧基聚乙二醇羧酸，溶液冷却至室温备用。
[0093]向100mL圆底烧瓶中加入上述得到的星型聚（丙交酯-CO-己内酯）2.4g，端甲氧基 聚乙二醇羧酸4.8g，再加入4-二甲氨基吡啶(01^)1.58、1，3-二环己基碳化二亚胺(0(：〇 1.8g，进行酯化偶联反应，得到单分子聚(丙交酯-co-己内酯)-b-聚乙二醇星型共聚物。 [0094]将单分子聚（丙交酯-co-己内酯）-b_聚乙二醇星型共聚物溶于二氧六环配成溶 液，用注射器吸入该溶液，缓慢滴加到超纯水中，搅拌6小时后装入透析袋中，在超纯水中透 析3天，每4小时更换透析液。将透析袋中的纳米颗粒溶液冷冻干燥，得到单分子聚(丙交酯-co-己内酯)-b-聚乙二醇纳米颗粒。
[0095] 实施例9:
[0096] 室温下将18g去离子水、8ml正丙醇、2ml乙腈、0.4ml四乙基氢氧化铵加入100ml三 口烧瓶中，搅拌使溶液充分混合。然后在剧烈的搅拌下慢慢滴加44.2g的γ -氨丙基三乙氧 基硅烷，10分钟滴加完毕。将温度升至50°C，反应24小时后降至25°C。用四氢呋喃将产物晶 析出来得白色固体粉末，再用四氢呋喃清洗3次抽滤。最后放到100°C的真空箱中烘干。 [0097] 将8.88g(0.0 lmol)上述白色粉末溶解在二氧六环中，配成浓度为8. Owt %的溶液， 然后将上述溶液缓慢滴加到11.84g(0.16mol)的缩水甘油中，40~50°C下搅拌反应3小时。 减压加热除去溶剂，然后真空干燥得无色透明固体，得到多羟基笼型倍半硅氧烷POSS-(OH)32〇
[0098]向圆底烧瓶中加入多羟基笼型倍半硅氧烷0.3g，D，L-丙交酯12.96g和1.14g己内 酯和乳酸锌〇.〇176g。抽真空-充氮气，循环三次，在135°C油浴下搅拌熔融5min，然后在135 °C下反应24h。将得到的产物用二氯甲烷溶解，然后用正己烷沉淀，重复三次，得淡黄色液 体，真空干燥得到星型聚(丙交酯- co-己内酯）；
[0099] 将数均分子量为700~800的端甲氧基聚乙二醇80g溶于二氧六环，加入丁二酸酐 10g，45°C下反应8小时后得到端甲氧基聚乙二醇羧酸，溶液冷却至室温备用。
[0?00]向100mL圆底烧瓶中加入上述得到的星型聚（丙交酯-CO-己内酯）2.4g，端甲氧基 聚乙二醇羧酸4.8g，再加入4-二甲氨基吡啶(01^)1.58、1，3-二环己基碳化二亚胺(0(：〇 1.8g，进行酯化偶联反应，得到单分子聚(丙交酯-co-己内酯)-b-聚乙二醇星型共聚物。 [0101]将单分子聚（丙交酯- C〇-己内酯）-b-聚乙二醇星型共聚物溶于二氧六环配成溶 液，用注射器吸入该溶液，缓慢滴加到超纯水中，搅拌6小时后装入透析袋中，在超纯水中透 析3天，每4小时更换透析液。将透析袋中的纳米颗粒溶液冷冻干燥，得到单分子聚(丙交酯-co-己内酯)-b-聚乙二醇纳米颗粒。
[0102] 实施例10:
[0103] 室温下将18g去离子水、8ml正丙醇、2ml乙腈、0.4ml四乙基氢氧化铵加入100ml三 口烧瓶中，搅拌使溶液充分混合。然后在剧烈的搅拌下慢慢滴加44.2g的γ -氨丙基三乙氧 基硅烷，10分钟滴加完毕。将温度升至50°C，反应24小时后降至25°C。用四氢呋喃将产物晶 析出来得白色固体粉末，再用四氢呋喃清洗3次抽滤。最后放到100°C的真空箱中烘干。 [0104] 将8.88g(0.01 mol)上述白色粉末溶解在二氧六环中，配成浓度为8. Owt %的溶液， 然后将上述溶液缓慢滴加到11.84g(0.16mol)的缩水甘油中，40~50°C下搅拌反应3小时。 减压加热除去溶剂，然后真空干燥得无色透明固体，得到多羟基笼型倍半硅氧烷P0SS-(OH) 32〇
[0105] 向圆底烧瓶中加入多羟基笼型倍半硅氧烷〇.4g，D，L-丙交酯1.44g和10.26g己内 酯和乳酸锌〇.〇176g。抽真空-充氮气，循环三次，在135°C油浴下搅拌熔融5min，然后在135 °C下反应24h。将得到的产物用二氯甲烷溶解，然后用正己烷沉淀，重复三次，得淡黄色液 体，真空干燥得到星型聚(丙交酯- co-己内酯）；
[0106] 将数均分子量为700~800的端甲氧基聚乙二醇80g溶于二氧六环，加入丁二酸酐 10g，45°C下反应8小时后得到端甲氧基聚乙二醇羧酸，溶液冷却至室温备用。
[01 07]向1 OOmL圆底烧瓶中加入上述得到的星型聚（丙交酯-CO-己内酯）2.4g，端甲氧基 聚乙二醇羧酸4.8g，再加入4-二甲氨基吡啶(01^)1.58、1，3-二环己基碳化二亚胺(0(：〇 1.8g，进行酯化偶联反应，得到单分子聚(丙交酯-co-己内酯)-b-聚乙二醇星型共聚物。
[0108] 将单分子聚（丙交酯-CO-己内酯）-b-聚乙二醇星型共聚物溶于二氧六环配成溶 液，用注射器吸入该溶液，缓慢滴加到超纯水中，搅拌6小时后装入透析袋中，在超纯水中透 析3天，每4小时更换透析液。将透析袋中的纳米颗粒溶液冷冻干燥，得到单分子聚(丙交酯-co-己内酯)-b-聚乙二醇纳米颗粒。
[0109] 实施例11:
[0110] 室温下将18g去离子水、8ml正丙醇、2ml乙腈、0.4ml四乙基氢氧化铵加入100ml三 口烧瓶中，搅拌使溶液充分混合。然后在剧烈的搅拌下慢慢滴加44.2g的γ -氨丙基三乙氧 基硅烷，10分钟滴加完毕。将温度升至50°C，反应24小时后降至25°C。用四氢呋喃将产物晶 析出来得白色固体粉末，再用四氢呋喃清洗3次抽滤。最后放到100°C的真空箱中烘干。
[0111] 将8.88g(0.0 lmol)上述白色粉末溶解在二氧六环中，配成浓度为8. Owt %的溶液， 然后将上述溶液缓慢滴加到11.84g(0.16mol)的缩水甘油中，40~50°C下搅拌反应3小时。 减压加热除去溶剂，然后真空干燥得无色透明固体，得到多羟基笼型倍半硅氧烷P0SS-(OH) 32〇
[0112] 向圆底烧瓶中加入多羟基笼型倍半硅氧烷0.5g，D，L-丙交酯1.44g和10.26g己内 酯和乳酸锌〇.〇176g。抽真空-充氮气，循环三次，在135°C油浴下搅拌熔融5min，然后在135 °C下反应24h。将得到的产物用二氯甲烷溶解，然后用正己烷沉淀，重复三次，得淡黄色液 体，真空干燥得到星型聚(丙交酯- co-己内酯）；
[0113] 将数均分子量为700~800的端甲氧基聚乙二醇80g溶于二氧六环，加入丁二酸酐 10g，45°C下反应8小时后得到端甲氧基聚乙二醇羧酸，溶液冷却至室温备用。
[0114]向100mL圆底烧瓶中加入上述得到的星型聚（丙交酯-co-己内酯）2.4g，端甲氧基 聚乙二醇羧酸4.8g，再加入4-二甲氨基吡啶(01^)1.58、1，3-二环己基碳化二亚胺(0(：〇 1.8g，进行酯化偶联反应，得到单分子聚(丙交酯-co-己内酯)-b-聚乙二醇星型共聚物。 [0115]将单分子聚（丙交酯-co-己内酯）-b_聚乙二醇星型共聚物溶于二氧六环配成溶 液，用注射器吸入该溶液，缓慢滴加到超纯水中，搅拌6小时后装入透析袋中，在超纯水中透 析3天，每4小时更换透析液。将透析袋中的纳米颗粒溶液冷冻干燥，得到单分子聚(丙交酯-co-己内酯)-b-聚乙二醇纳米颗粒。
[0116]用四氢呋喃(THF)溶解聚合物样品，以THF为流动相，流量1.0mL/min，以聚苯乙烯 为标样，通过GPC法测定聚（丙交酯-co-己内酯)-b-聚乙二醇的数均分子量(Mn)和重均分子 量(Mw)和多分散系数(Mw/M n)，表1为实施例1-9中所合成的聚（丙交酯-co-己内酯)-b-聚乙 二醇的分子量测定结果。
[0117]表1聚(丙交酯-co-己内酯)-b_聚乙二醇的分子量测定
【主权项】
1. 一种单分子聚（丙交酯-CO-己内酯）-b-聚乙二醇纳米颗粒，其特征在于，由聚（丙交 酯-C0-己内酯)-b-聚乙二醇星型共聚物在水溶液中通过自组装形成，所述聚（丙交酯-C0-己内酯)-b-聚乙二醇星型共聚物由多羟基笼型倍半硅氧烷POSS-(OH) 32引发丙交酯与己内 酯共聚合后，再与端甲氧基聚乙二醇羧酸偶联得到。2. -种单分子聚(丙交酯-co-己内酯)-b-聚乙二醇纳米颗粒的制备方法，其特征在于， 包括以下步骤： 1) 将笼型八聚-氨丙基硅倍半氧烷与缩水甘油在有机溶剂中反应，然后沉淀产物，干燥 后得到所述多羟基笼型倍半硅氧烷P〇SS-(OH) 32; 2) 以步骤1)得到的所述多羟基笼型倍半硅氧烷POSS-(OH)32作为引发剂，加入催化剂， 引发丙交酯与己内酯的开环聚合，得到星型聚(丙交酯-co-己内酯）； 3) 将端甲氧基聚乙二醇与丁二酸酐在有机溶剂中开环反应得到端甲氧基聚乙二醇羧 酸，将所述端甲氧基聚乙二醇羧酸与步骤2)得到的所述星型聚(丙交酯-co-己内酯)在催化 剂和脱水剂作用下进行酯化偶联反应，得到单分子聚（丙交酯-co-己内酯）-b-聚乙二醇星 型共聚物； 4) 将步骤3)得到的所述单分子聚（丙交酯-co-己内酯)-b-聚乙二醇星型共聚物溶于有 机溶剂，得到溶液，将所述溶液滴加到超纯水中，搅拌后在超纯水中透析，得到所述单分子 聚(丙交酯-co-己内酯)-b-聚乙二醇纳米颗粒。3. -种权利要求2所述的单分子聚（丙交酯-co-己内酯)-b-聚乙二醇纳米颗粒的制备 方法，其特征在于:在步骤1)中，所述笼型八聚-氨丙基硅倍半氧烷与所述缩水甘油的摩尔 比为1:16,所述有机溶剂为二氧六环或DMF，在搅拌条件下，40~50°C下反应。4. 一种权利要求2所述的单分子聚（丙交酯-co-己内酯)-b-聚乙二醇纳米颗粒的制备 方法，其特征在于:在步骤2)中，在120-145Γ下反应，所述催化剂为乳酸锌，所述丙交酯与 所述己内酯的摩尔比为1:9-9:1。5. -种权利要求2所述的单分子聚（丙交酯-co-己内酯)-b-聚乙二醇纳米颗粒的制备 方法，其特征在于:在步骤2)中，所述多羟基笼型倍半硅氧烷POSS-(OH) 32与丙交酯与己内酯 的重量之和的质量比为1:39-1:23。6. -种权利要求2所述的单分子聚（丙交酯-co-己内酯)-b-聚乙二醇纳米颗粒的制备 方法，其特征在于：在步骤2)中，所述催化剂的用量占所述丙交酯和己内酯重量之和的 0.15%〇7. -种权利要求2所述的单分子聚（丙交酯-co-己内酯)-b-聚乙二醇纳米颗粒的制备 方法，其特征在于:在步骤3)中，所述有机溶剂为二氧六环或DMF，所述端甲氧基聚乙二醇的 数均分子量为700-800,所述催化剂为4-二甲氨基吡啶，所述脱水剂为3-二环己基碳化二亚 胺，所述星型聚聚(丙交酯-co-己内酯)与所述端甲氧基聚乙二醇羧酸的质量比为1:2。8. -种权利要求2所述的单分子聚（丙交酯-co-己内酯)-b-聚乙二醇纳米颗粒的制备 方法，其特征在于:在步骤4)中，所述有机溶剂为二氧六环或DMF。9. 一种权利要求1所述的聚（丙交酯-co-己内酯)-b-聚乙二醇纳米颗粒，其特征在于： 所述聚(丙交酯-co-己内酯)-b-聚乙二醇纳米颗粒应用于制备药物载体。
【文档编号】C08G63/08GK106046383SQ201610388156
【公开日】2016年10月26日
【申请日】2016年6月3日
【发明人】冯志云
【申请人】长江大学