糠酸氟替卡松鼻喷雾剂及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于制药领域，具体涉及糠酸氟替卡松鼻喷雾剂制备方法，其中糠酸氟替 卡松的粒度D90〈5ym。
【背景技术】
[0002] 糠酸氟替卡松是一种合成的肾上腺激素类药物，常用于预防和治疗过敏鼻炎和 哮喘。糠酸氟替卡松鼻喷雾剂最早于2007年上市，为葛兰素史克公司开发，商品名为 Veramyst，是一种含微粉化糠酸氟替卡松水混悬液的鼻腔喷雾剂，用于治疗2岁以上儿童 及成人的过敏性鼻炎。作为鼻用的混悬型喷雾剂，为保证疗效和产品质量，糠酸氟替卡松的 粒度要求控制在D90〈5 μ m。
[0003] 因此，制备糠酸氟替卡松鼻喷雾剂首先要解决的问题是主药的微粉化，关于糠酸 氟替卡松微粉化方法文献报道不多，而现有的微粉化技术主要是机械粉碎如气流粉碎或重 结晶。机械粉碎虽然简单，但存在一些问题，比如对设备造价高，粉碎过程有较大损失，收率 偏低，且生产过程不可避免存在粉尘和噪音污染。专利W02006/108572公开了一种糠酸氟 替卡松的重结晶方法，该方法选用含1~15%的甲基异基酮的甲基异丁基酮作为溶剂，以 庚烷作为反溶剂，在一个带超声功能的微晶化设备中进行连续操作，最后可以得到粒径在 5 μ m以下的糠酸氟替卡松微粒。该专利方法采用有机试剂进行微晶化，并且需要特殊的微 晶化设备才能实现。另外，该专利方法还有一个现实问题，即糠酸氟替卡松的回收，最后必 须设法除去这些有机溶剂和反溶剂，有机残留检测合格才能作为原料药进行制剂投料，这 无疑增加了生产成本和难度。考虑到糠酸氟替卡松是一种高活性的激素药物，更适合采用 经济、简便和环保的方法进行微晶化处理，以方便制剂开发。
【发明内容】
[0004] 有鉴于此，本发明的目的之一在于提供一种制备糠酸氟替卡松鼻喷雾剂的组合物 及糠酸氟替卡松鼻喷雾剂的制备方法。所述组合物用于制备糠酸氟替卡松鼻喷雾剂时，能 够保证糠酸氟替卡松的粒度D90〈5 μ m。所述制备方法操作简单，适用于工业化生产。
[0005] 为实现上述目的，本发明的技术方案为：
[0006] 用于制备糠酸氟替卡松鼻喷雾剂的组合物，按照重量份计由以下组分组成：
[0007] 糠酸氟替卡松 0. 05-α. CM份； 聚乙二醇400 3-6份； 苯乙醇 0. 15-0. 35份； 吐温 80 0. 002 -0. 02 份; 苯扎鉍铵 0.005-0。035份； 无水葡萄糖 L 5-3. 5份； 依地酸二钠 0· 005-0. 035份； 微晶纤维素羧甲基纤维素钠1.0-3.0份； 纯水 87-94. 288 份。
[0008] 作为优选的方案，所述的组合物，按照重量份计由以下组分组成：
[0009] 棟丨慢 丨、' 松 0. 0 5.5 ± 0. 0 05 份： 聚乙二醇400 4 5±0.5份； 苯乙醇 0. 25±0. 5份； 吐温 80 0. 0:1土0.6〇:5 份;. 苯扎M铵 0, 02±0. 00Γ)份； 无水葡萄糖 2:,,5士a S份； 依地酸二钠 0.02 ±0.01份；
[0010] 微晶纤维素羧甲基纤维素钠2. 0±0. 5份； 纯水 90. 645 ±2. 025 份。
[0011]另外，运用所述的组合物制备糠酸氟替卡松鼻喷雾剂的方法，具体包括以下步 骤：
[0012] 1)将配方量的所述聚乙二醇400与配方量的所述苯乙醇混合均匀，再加入配方量 的所述糠酸氟替卡松充分搅拌至澄清，得糠酸氟替卡松溶液；同时将配方量的所述吐温80 和所述苯扎氯铵在适量的水介质中充分溶解，得反溶剂）；
[0013] 2)将所述糠酸氟替卡松溶液置于所述反溶剂中，充分搅拌，得到糠酸氟替卡松微 晶混悬液；
[0014] 3)将配方量的所述无水葡萄糖和所述依地酸二钠充分溶于适量水介质中，加入配 方量的所述微晶纤维素羧甲基纤维素钠并搅拌至其充分溶胀，得辅料混合物；并将所述糠 酸氟替卡松微晶混悬液与所述辅料混合物混合均匀，灌装后得糠酸氟替卡松鼻喷雾剂。
[0015] 作为优选的方案，所述的方法，步骤2)中在搅拌状态下将所述糠酸氟替卡松溶液 置于所述反溶剂中。
[0016] 上述工艺中，涉及到微晶化工艺。微晶化工艺最重要的是选择合适的溶剂和反溶 剂，利用糠酸氟替卡松在两种溶剂中的溶解度差异，使其析出，得到符合要求的微粒。为了 能使工艺环保，最好的办法就是溶剂和反溶剂都是药用辅料。组分中的聚乙二醇400既是 一种良好的溶剂，也是一种药用辅料，它在鼻喷雾剂中的安全用量可达30% (参考FDA药 物非活性成分数据库）。发明人通过试验发现，单独用聚乙二醇400溶解糠酸氟替卡松时， 溶解性不好，一份重量的糠酸氟替卡松至少需要95倍重量的聚乙二醇400搅拌加热至80 度以上，并持续搅拌Ih以上才能溶解完全，而高温长时间搅拌会使药物不稳定，溶液发黄， 杂质出现增长。为了降低溶解条件，增大溶剂对药物的溶解性，发明人想到苯乙醇是鼻喷雾 剂中常用的防腐剂，在已上市的Veramyst?中，其用量为〇· 25%，且苯乙醇本身也可以作 溶剂，便尝试将苯乙醇加入聚乙二醇400中，以增加对糠酸氟替卡松的溶解性。经过多次试 验筛选，发现当聚乙二醇400与苯乙醇的比例为10:1~20:1时，糠酸氟替卡松可以实现良 好的溶解；额外的，在室温下搅拌30~40min或40HZ超声10~20min即可溶解，得到无色 澄清溶液。因此，在聚乙二醇400中加入适量的苯乙醇，可以增大糠酸氟替卡松在聚乙二醇 400中的溶解度，降低溶解条件，避免长时间高温溶解造成药物降解，提高了稳定性。糠酸 氟替卡松几乎不溶于水，因此水可以作为反溶剂。发明人发现，用含有表面活性剂的水作反 溶剂，可以改变晶体形貌，容易得到微小且较圆整的晶体，并且表面活性剂本身可作润湿剂 和增溶剂，有利于防止微晶团聚，保持粒度的稳定。吐温80是常用的药用辅料，可作润湿剂 和增溶剂，其在鼻喷雾剂中的最大安全用量为〇. 1%。苯扎氯铵是鼻喷雾制剂中常用的防 腐剂，通常与苯乙醇联合使用，增强抑菌效力。但同时苯扎氯铵也是阳离子表面活性剂，具 有很强的表面活性。发明人通过试验对比，发现将吐温80和苯扎氯铵按1 :2溶解于水中， 使用该复合表面活性剂的水溶液作为糠酸氟替卡松的反溶剂进行重结晶，可以得到粒径在 5 μ m以下的糠酸氟替卡松微粒，并且该微粒粒度分布窄，晶体粒度稳定。将重结晶产物即含 有糠酸氟替卡松微粒的混悬液，直接投料，与制剂处方的其他辅料混合，灌装，乳盖，得到的 糠酸氟替卡松鼻喷雾剂，经过加速6个月稳定性考察，其药物粒度、雾滴粒径分布稳定，未 见粒径变大，喷雾形态良好，喷雾模式符合美国药典要求。
[0017] 本发明的目的之二在于提供一种提高糠酸氟替卡松溶液溶解度的方法，该方法操 作简单，适用于工业化应用。
[0018] 为实现上述目的，本发明的技术方案为：
[0019] 提高糠酸氟替卡松溶液溶解度的方法，将所述聚乙二醇400与所述苯乙醇混合后 作为复合溶剂，用于溶解糠酸氟替卡松。
[0020] 作为优选的方案，所述聚乙二醇400和所述苯乙醇的体积比10~20 :1。
[0021] 作为更优选的方案，所述聚乙二醇400和所述苯乙醇的体积比18 :1。
[0022] 本发明的目的之三在于提供一种重结晶糠酸氟替卡松的方法，该方法可以简易的 得到粒径D90小于5 μ m糠酸氟替卡松微粒。另外，还提供一种含有糠酸氟替卡松微粒的混 悬液，其粒径D90小于5 μ m。
[0023] 为实现上述目的，本发明的技术方案为：
[0024] -种重结晶糠酸氟替卡松的方法，包括以下步骤：
[0025] A晶糠酸氟替卡松溶液的制备
[0026] 将所述聚乙二醇400与所述苯乙醇混合均匀，再加入配方量的所述糠酸氟替卡松 充分搅拌至澄清，得糠酸氟替卡松溶液；
[0027] B重结晶
[0028] 将所述糠酸氟替卡松溶液置于所述反溶剂中，充分搅拌，得到重结晶的糠酸氟替 卡松微晶混悬液；将所述吐温80和所述苯扎氯铵在适量的水介质中充分溶解，得反溶剂。
[0029] 进一步，所述吐温80与所述苯扎氯铵的体积比为1:2。
[0030] 含有糠酸氟替卡松微粒的混悬液，所述混悬液按重量份计包括以下组分：
[0031] 糠酸氟替卡松 0. 05-0. 06份； 聚乙二醇400 3-δ份； 苯乙醇 0.15-0. 35份； 叶温80 0· 002-0. 02份; 苯扎k铵 0.00.5-0. 035 份；
[0032] 具体制备方法为：1)将所述聚乙二醇400与所述苯乙醇混合均匀，再加入配方量 的所述糠酸氟替卡松充分搅拌至澄清，得糠酸氟替卡松溶液；2)将所述吐温80和所述苯扎 氯铵在适量的水介质中充分溶解，得反溶剂；再将所述糠酸氟替卡松溶液置于所述反溶剂 中，充分搅拌，得到重结晶的糠酸氟替卡松微晶混悬液。
[0033] 有益效果
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