] 在临床使用时，通常将帕瑞昔布钠冻干制剂与0. 9%氯化钠注射液或5%葡萄糖 注射液混合形成注射液使用。
[0049] 帕瑞昔布钠性质不稳定，容易转化为伐地昔布，因此，帕瑞昔布钠冻干制剂与 0. 9%氯化钠注射液或5%葡萄糖注射液混合后需要在一定时间内保持稳定，才能适用于临 床应用。实验证明，本发明的帕瑞昔布钠冻干粉剂与0. 9 %氯化钠注射液或5 %葡萄糖注射 液混合形成注射液后24小时内，注射液的性状、澄清度、pH值和有关物质含量均符合规定， 表明本发明的帕瑞昔布钠冻干粉剂在复溶后性质稳定，适合临床应用。
[0050] 本发明的冻干粉剂制备方法简单，不含辅料或辅料种类和用量少，成本降低；储存 稳定性、安全性均符合国家药品标准，并与市售制剂相当，适用于临床应用。
【具体实施方式】
[0051] 以下以具体实施例来进一步说明本发明，但本发明并不受限于这些具体的实施 例。
[0052] 实施例及对比例中所用原料帕瑞昔布钠为申请人研制，质量符合国家药品标准； 微孔滤膜由上海新亚净化器件厂生产，规格为〇. 22 μ m ;冻干机由北京博医康实验仪器有 限公司生产，型号为VFD-3000 ;氢氧化钠溶液的浓度为lmol/L。
[0053] 帕瑞昔布钠原料制备方法为：
[0054] 第一步伐地昔布的合成
[0055]
[0056] 5L三口烧瓶中加入SM(300g，1275mmol)，二氯甲烷300ml冰浴搅拌均匀。温度控制 在0-5度左右，滴加氯磺酸的二氯甲烷溶液（氯磺酸1486g，12750mmol，二氯甲烷700ml)， 2小时后滴加完毕。升温至60度，搅拌3h，TLC点板显示反应完全（PE:EA = 4 :1)。将体 系滴加到1200ml冰水中，控温10度左右，分液萃取，有机相用水洗两次，有机相加入氨水 (700ml)常温搅拌，点板显示反应完全，（PE:EA = 4 :1)，50°C旋蒸体系除去有机相，剩余体 系加入2L乙酸乙酯、1L的水搅拌至溶清，分液萃取，水相用乙酸乙酯反萃，合并有机相，用 纯化水清洗，旋蒸除去有机相得到粗品。加入乙醇1L，加热至溶清，重结晶，抽滤得到粗品 (350g)，得到最终产品 310g(986. 13mmol) (HPLC>99· 5% )，白色固体，收率 77%。
[0057] 第二步帕瑞昔布的合成
[0058]
[0059] 在5L三口烧瓶中加入化合物（PCB-2) (310g，986. 13mmol)，加3L DCM溶解，加入丙 酸酐（256. 7g，1972. 34mmol)，加入三乙胺（400g，3952. 96mmol)。室温下反应 5-6 小时，TLC 点板显示反应完毕（PE:EA = 3:1)，加入1L水，分液萃取，有机相用400ml水洗三次。旋干 溶剂得到粗品。加入丙酮1800ml回流至溶清，缓慢降温析晶，抽滤得到产品340g，得到产品 再加入1. 5L的丙酮加热回流至溶清，热过滤，母液降温搅拌析晶，得到白色固体粉末（320g 863. 8mmol) (HPLC>99. 5 %，单杂〈0· 1 % )，收率 87. 6 %。
[0060] 第三步终产品帕瑞昔布钠的合成
[0061]
[0062] 5L单口烧瓶加入320g帕瑞昔布与2560ml乙醇，65°C下搅拌溶清，将氢氧化钠 34. 83g的乙醇（658g)溶液直接加入到上述体系，加热至溶清，搅拌60分钟，缓慢降温至 (TC，有固体析出，再搅拌1小时，抽滤，150°C鼓风烘干得到250g(638mmol)白色固体，收率 73.9%。HPLC>99.5%单杂〈0.1%。
[0063] 以下实施例中采用了不同批次的帕瑞昔布钠原料，均是采用上述方法制备得到 的。
[0064] 实施例1-10中帕瑞昔布冻干钠粉剂中帕瑞昔布钠的含量测定方法与试验例2中 帕瑞昔布钠的含量测定方法相同。
[0065] 实施例1-4中帕瑞昔布冻干钠粉剂中氢氧化钠的含量测定方法为：
[0066] 取帕瑞昔布钠冻干粉剂，按装量差异测定法（《中国药典》2010年版附录I B装 量差异项）测得其平均装量W (单位:mg)，然后根据冻干粉剂中帕瑞昔布含量值A、规格值 B (单位:mg)以及水分值C，即可计算得到对应的氢氧化钠含量。计算公式如下：
[0067]
[0068] 实施例6-10中帕瑞昔布冻干钠粉剂中L-苹果酸钠的含量测定方法为：
[0069] 取帕瑞昔布钠冻干粉剂，按装量差异测定法（《中国药典》2010年版附录I B装 量差异项）测得其平均装量W (单位:mg)，然后根据冻干粉剂中帕瑞昔布含量值A、规格值 B (单位:mg)以及水分值C，即可计算得到对应的L-苹果酸钠含量。计算公式如下：
[0070]
[0071] 实施例1
[0072] 在烧杯中加入约160ml注射用水并控制水温在40°C以下，加入帕瑞昔布钠2. 12g， 搅拌至溶解完全，加注射用水至总量200ml。用氢氧化钠溶液调节溶液pH值为8. 5,搅拌均 匀后经微孔滤膜过滤，滤液经可见异物检查合格后，分装于5ml中硼硅管制玻璃注射液瓶 中，每瓶lml溶液，且以帕瑞昔布计，每瓶含帕瑞昔布10mg/lml。分装完毕后，半压胶塞，将 制品送入冻干箱进行冻干。控制制品温度在2小时内从室温降至-40°C，保温3小时。然后 抽真空至真空度约为25Pa，并控制温度经12小时升至0°C，再控制温度经5小时升至40°C， 并在40°C保温4小时，得到冻干粉剂，冻干后每瓶含帕瑞昔布10mg。
[0073] 经测定，所得冻干粉剂由97. 6wt %的帕瑞昔布钠和2. 4wt %的氢氧化钠组成。
[0074] 实施例2
[0075] 在烧杯中加入约160ml注射用水并控制水温在40°C以下，加入帕瑞昔布钠4. 24g， 搅拌至溶解完全，加注射用水至总量200ml，加氢氧化钠溶液调节溶液pH值为8. 5。搅拌均 匀后经微孔滤膜过滤，滤液经可见异物检查合格后，分装于5ml中硼硅管制玻璃注射液瓶 中，每瓶lml溶液，且以帕瑞昔布计，每瓶含帕瑞昔布20mg/lml。分装完毕后，半压胶塞，将 制品送入冻干箱进行冻干。控制制品温度在2小时内从室温降至-40°C，保温3小时。然后 抽真空至真空度约为25Pa，并控制温度经12小时升至0°C，再控制温度经5小时升至40°C， 并在40°C保温4小时。冻干后每瓶含帕瑞昔布20mg。
[0076] 经测定，所得冻干粉剂由97. 3wt %的帕瑞昔布钠和2. 7wt %的氢氧化钠组成。
[0077] 实施例3
[0078] 在烧杯中加入约160ml注射用水并控制水温在40°C以下，加入帕瑞昔布钠4. 24g， 搅拌至溶解完全，加注射用水至总量200ml，加氢氧化钠溶液调节溶液pH值为9. 0,搅拌均 匀后经微孔滤膜过滤，滤液经可见异物检查合格后，分装于7ml中硼硅管制玻璃注射液瓶 中，每瓶2ml溶液，且以帕瑞昔布计，每瓶含帕瑞昔布40mg/2ml。分装完毕后，半压胶塞，将 制品送入冻干箱进行冻干。控制制品温度在2小时内从室温降至-45°C，保温3小时。然后 抽真空至真空度约为l〇Pa，并控制温度经12小时升至0°C，再控制温度在5小时升至40°C， 并在40°C保温5小时。冻干后每瓶含帕瑞昔布40mg。
[0079] 经测定，所得冻干粉剂由97. lwt %的帕瑞昔布钠和2. 9wt %的氢氧化钠组成。
[0080] 实施例4
[0081] 在烧杯中加入约160ml注射用水并控制水温在40°C以下，加入帕瑞昔布钠 4. 24g， 搅拌至溶解完全，加注射用水至总量200ml，加氢氧化钠溶液调节溶液pH值为9. 5,搅拌均 匀后经微孔滤膜过滤，滤液经可见异物检查合格后，分装于7ml中硼硅管制玻璃注射液瓶 中，每瓶4ml溶液，且以帕瑞昔布计，含帕瑞昔布每瓶80mg/4ml。分装完毕后，半压胶塞，将 制品送入冻干箱进行冻干。控制制品温度在2小时内从室温降至-50°C，保温2小时。然后 抽真空至真空度约为15Pa，并控制温度经12小时升至0°C，再控制温度经5小时升至40°C， 并在40°C保温6小时。冻干后每瓶含帕瑞昔布80mg。
[0082] 经测定，所得冻干粉剂由97. Owt %的帕瑞昔布钠和3. Owt %的氢氧化钠组成。
[0083] 实施例5
[0084] 在烧杯中加入约160ml注射用水并控制水温在40°C以下，加入帕瑞昔布钠4. 24g， 搅拌至溶解完全，加注射用水至总量200ml，溶液pH值为9. 5,溶液经微孔滤膜过滤，滤液经 可见异物检查合格后，分装于7ml中硼硅管制玻璃注射液瓶中，每瓶2ml溶液，且以帕瑞昔 布计，每瓶含帕瑞昔布40mg/2ml。分装完毕后，半压胶塞，将制品送入冻干箱进行冻干。控 制制品温度在2小时内从室温降至-45°C，保温3小时。然后抽真空至真空度约为10Pa，并 控制温度经12小时升至0°C，再控制温度经5小时升至40°C，并在40°C保温6小时。冻干 后每瓶含帕瑞昔布40mg。
[0085] 经测定，所得冻