干粉剂由100.0 wt %的帕瑞昔布钠组成。
[0086] 实施例6
[0087] 在烧杯中加入约160ml注射用水并控制水温在40°C以下。加入L-苹果酸0. 3g， 用氢氧化钠溶液调节溶液pH值为7. 0,加入帕瑞昔布钠2. 12g，搅拌至溶解完全，加注射用 水至总量200ml。搅拌均匀后经微孔滤膜过滤，滤液经可见异物检查合格后，分装于5ml 中硼硅管制玻璃注射液瓶中，每瓶含lml帕瑞昔布钠溶液，以帕瑞昔布计每瓶含帕瑞昔布 10mg/lml。分装完毕后，半压胶塞，将制品送入冻干箱进行冻干。控制制品温度在2小时内 从室温降至_40°C，保温3小时。然后抽真空至真空度约为25Pa，并控制温度经12小时升至 〇°C，再控制温度经5小时升至40°C，并在40°C保温4小时。冻干后每瓶含帕瑞昔布10mg。
[0088] 经测定，所得冻干粉剂由85. 7wt %的帕瑞昔布钠和14. 3wt %的L-苹果酸钠组成。
[0089] 实施例7
[0090] 在烧杯中加入约160ml注射用水并控制水温在40°C以下，加入L-苹果酸0· 6g， 并用氢氧化钠溶液调节溶液pH值为7. 5,加入帕瑞昔布钠4. 24g，搅拌至溶解完全，加注射 用水至总量200ml，搅拌均匀后经微孔滤膜过滤，滤液经可见异物检查合格后，分装于5ml 中硼硅管制玻璃注射液瓶中，每瓶含lml帕瑞昔布钠溶液，以帕瑞昔布计每瓶含帕瑞昔布 20mg/lml。分装完毕后，半压胶塞，将制品送入冻干箱进行冻干。控制制品温度在2小时内 从室温降至_40°C，保温3小时。然后抽真空至真空度约为25Pa，并控制温度经12小时升至 〇°C，再控制温度经5小时升至40°C，并在40°C保温4小时。冻干后每瓶含帕瑞昔布20mg。
[0091] 经测定，所得冻干粉剂由85. 3wt %的帕瑞昔布钠和14. 7wt %的L-苹果酸钠组成。
[0092] 实施例8
[0093] 在烧杯中加入约160ml注射用水并控制水温在40°C以下，加入L-苹果酸0· 6g， 并用氢氧化钠溶液调节溶液pH值为8. 0,加入帕瑞昔布钠4. 24g，搅拌至溶解完全，加注射 用水至总量200ml，搅拌均匀后经微孔滤膜过滤，滤液经可见异物检查合格后，分装于7ml 中硼硅管制玻璃注射液瓶中，每瓶含2ml帕瑞昔布钠溶液，以帕瑞昔布计每瓶含帕瑞昔布 40mg/2ml。分装完毕后，半压胶塞，将制品送入冻干箱进行冻干。控制制品温度在2小时内 从室温降至_45°C，保温3小时。然后抽真空至真空度约为10Pa，并控制温度经12小时升至 〇°C，再控制温度经5小时升至40°C，并在40°C保温5小时。冻干后每瓶含帕瑞昔布40mg。
[0094] 经测定，所得冻干粉剂由84. 9wt%的帕瑞昔布钠和15. lwt%的L-苹果酸钠组成。
[0095] 实施例9
[0096] 在烧杯中加入约160ml注射用水并控制水温在40°C以下，加入L-苹果酸0· 6g， 并用氢氧化钠溶液调节溶液pH值为8. 5,加入帕瑞昔布钠4. 24g，搅拌至溶解完全，加注射 用水至总量200ml，搅拌均匀后经微孔滤膜过滤，滤液经可见异物检查合格后，分装于7ml 中硼硅管制玻璃注射液瓶中，每瓶含4ml帕瑞昔布钠溶液，以帕瑞昔布计每瓶含帕瑞昔布 80mg/4ml。分装完毕后，半压胶塞，将制品送入冻干箱进行冻干。控制制品温度在2小时内 从室温降至_50°C，保温2小时。然后抽真空至真空度约为15Pa，并控制温度经12小时升至 〇°C，再控制温度经5小时升至40°C，并在40°C保温6小时。冻干后每瓶含帕瑞昔布80mg。
[0097] 经测定，所得冻干粉剂由84. 2wt %的帕瑞昔布钠和15. 8wt %的L-苹果酸钠组成。
[0098] 实施例10
[0099] 在烧杯中加入约160ml注射用水并控制水温在40°C以下，加入L-苹果酸0· 6g， 并用氢氧化钠溶液调节溶液pH值为9. 0,加入帕瑞昔布钠4. 24g，搅拌至溶解完全，加注射 用水至总量200ml，搅拌均匀后经微孔滤膜过滤，滤液经可见异物检查合格后，分装于7ml 中硼硅管制玻璃注射液瓶中，每瓶含4ml帕瑞昔布钠溶液，以帕瑞昔布计每瓶含帕瑞昔布 80mg/4ml。分装完毕后，半压胶塞，将制品送入冻干箱进行冻干。控制制品温度在2小时内 从室温降至_50°C，保温2小时。然后抽真空至真空度约为15Pa，并控制温度经12小时升至 〇°C，再控制温度经5小时升至40°C，并在40°C保温6小时。冻干后每瓶含帕瑞昔布80mg。
[0100] 经测定，所得冻干粉剂由83. 6wt%的帕瑞昔布钠和16. 4wt%的L-苹果酸钠组成。
[0101] 对比例1
[0102] 根据专利文献CN1512882A实施例1公开的方法，在烧杯中加入约160ml注射用水 并控制水温在40°C以下，加入七水合磷酸氢二钠0. 268g，用lmol/L磷酸调节pH值为8. 1， 加入帕瑞昔布钠4. 24g，搅拌至溶解完全，检查pH值（如果需要，用lmol/L磷酸或lmol/ L氢氧化钠再次调节pH值）。加注射用水至全量200ml，搅拌均匀后经微孔滤膜过滤，滤液 经可见异物检查合格后，分装于5ml中硼硅管制玻璃注射液瓶中，每瓶含lml帕瑞昔布钠溶 液，以帕瑞昔布计每瓶含帕瑞昔布20mg/lml。分装完毕后，半压胶塞，将制品送入冻干箱进 行冻干。控制制品温度在2小时内从室温降至-45°C，保温3小时。然后抽真空至真空度 约为l〇Pa，并控制温度经12小时升至0°C，再控制温度经5小时升至40°C，并在40°C保温 5小时。冻干后每瓶含帕瑞昔布20mg。
[0103] 对比例2
[0104] 根据专利文献CN1512882A实施例1公开的方法，在烧杯中加入约160ml注射用水 并控制水温在40 °C以下，加入七水合磷酸氢二钠0. 268g，，用lmol/L磷酸调节pH值为8. 1， 加入帕瑞昔布钠4. 24g，搅拌至溶解完全，检查pH值（如果需要，用lmol/L磷酸或lmol/ L氢氧化钠再次调节pH值）。加注射用水至全量200ml，搅拌均匀后经微孔滤膜过滤，滤液 经可见异物检查合格后，分装于7ml中硼硅管制玻璃注射液瓶中，每瓶含2ml帕瑞昔布钠溶 液，以帕瑞昔布计每瓶含帕瑞昔布每瓶40mg/2ml。分装完毕后，半压胶塞，将制品送入冻干 箱进行冻干。控制制品温度在2小时内从室温降至-45°C，保温3小时。然后抽真空至真空 度约为10Pa，并控制温度经12小时升至0°C，再控制温度经5小时升至40°C，并在40°C保 温5小时。冻干后每瓶含帕瑞昔布40mg。
[0105] 试验例1冻干产物杂质含量测试
[0106] 测定实施例1-10以及对比例1-2冻干产物的水分，以及复溶于注射用水后（配制 成每ml含帕瑞昔布20mg的溶液）的澄清度、pH值以及伐地昔布、总杂以及帕瑞昔布的含 量。结果见下表1。
[0107] 表 1
[0108]
[0109] 试验例2储存稳定性测试
[0110] 测定实施例2、实施例7以及对比例1冻干粉剂的储存稳定性。将实施例2、实施 例7及对比例1的冻干产物在40°C储存6个月，定期检测产品的杂质含量。结果见表2。
[0111] 检测方法：
[0112] 1、ρΗ值：取各冻干粉剂，加水溶解配制成每ml含帕瑞昔布20mg的溶液，然后依照 《中国药典》2010年版二部附录VI Η的方法检测。
[0113] 2、水分：取各冻干粉剂，依照《中国药典》2010年版二部附录VIII Μ水分测定法第 一法Α的方法检测。
[0114] 3、有关物质
[0115] 色谱柱：Phenomenex C184. 6 X 150mm 5 μ m ;
[0116] 检测波长：215nm;
[0117] 流动相：流动相A:乙腈-0.01m〇l/L磷酸氢二钠溶液（用磷酸调节pH值至 3· 0±0· 1) (10:90, v/v);流动相 B :乙腈。
[0118] 梯度：
[01191
[0120] 流速：1.0ml/min ;
[0121] 进样量：10 μ 1。
[0122] 供试品溶液制备：取冻干粉剂5瓶，加乙腈-水（40 : 60, v/v)溶解并定量转移至 同一 100ml量瓶中，加乙腈-水（40 : 60, v/v)稀释制成每lml含帕瑞昔布lmg的溶液，摇 匀，作为供试品溶液。
[0123] 对照品溶液：取伐地昔布对照品与帕瑞昔布钠对照品各约12. 5mg，置25ml量瓶 中，加乙腈-水（40:60, v/v)溶解并稀释至刻度，精密量取1.0ml，置100ml量瓶中，加乙 腈-水（40:60, v/v)溶稀释至刻度，摇匀，即得。
[0124] 系统适用性试验：精密量取对照品溶液10 μ 1，注入液相色谱仪，伐地昔布峰与帕 瑞昔布峰的分离度应符合规定，对照品溶液中帕瑞昔布峰的拖尾因子应不大于2. 0。
[0125] 供试品测定：精密量取对照品溶液10μ1，注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使 帕瑞昔布