备2,6_二羟基苯甲酸的方法，该方法使用雷 琐酸作为起始材料。
[0117] 该方法包括以下步骤：
[0118] 在第一步中，在二氧化碳和至少一种碱的存在下，在至少一种溶剂中，于100至 200°C的温度下，将雷琐酚羧化，得到含有2,6_二羟基苯甲酸、2,4_二羟基苯甲酸和4,6_二 羟基苯甲酸的混合物。用至少一种酸酸化所述混合物以获得2，6-二羟基苯甲酸。酸化步 骤包括调整所述混合物的pH彡1。该方法得到的2，6-二羟基苯甲酸纯度大于95 %，优选 大于99%。酸选自盐酸、硫酸和乙酸，而碱选自碳酸钾、氢氧化钾、碳酸钠及其组合，且溶剂 选自甲苯、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二乙基甲酰胺、乙醇、甲醇、丙酮、水及其组合。根据本 发明，羧化步骤在140至180°C的范围内进行。典型地，羧化步骤在压力为5kg/cm2至45kg/ cm2的反应爸中进行。
[0119] 在一个实施例中，该方法包括以下步骤：
[0120] -在二氧化碳和至少一种碱的存在下，在至少一种溶剂中，于100至200°C的温度 下，将雷琐酚羧化，得到含有2,6_二羟基苯甲酸、2,4_二羟基苯甲酸和4,6_二羟基苯甲酸 的混合物；
[0121] -维持所述混合物处于140°C至180°C的温度1至10小时；
[0122] -冷却该混合物以得到冷却的混合物；
[0123] -用酸将所述冷却的混合物酸化至pH为5. 5至6,然后于90-110°C维持1至20小 时，得到酸化的物质并冷却所述物质；
[0124] -用酸将所述物质的pH调整到2至3,然后通过过滤、洗涤和干燥，得到固体物质 和滤液；以及
[0125] -向所述滤液加入酸以调整pH至0.8至1，然后搅拌、冷却、过滤、洗涤和干燥，得 到纯度大于95 %的2，6-二羟基苯甲酸。
[0126] 干燥步骤在40至70°C的温度下进行。
[0127] 在一个实施例中，该方法包括对2,4_二羟基苯甲酸和4,6_二羟基苯甲酸进行脱 羧以得到雷琐酚以及回收所述雷琐酚的步骤。
[0128] 通过下面的非限制性实施例，进一步阐述本发明。
[0129] 制备双草醚钠（实施例1-5)
[0130] 实施例1 :
[0131] 154克2,6-二羟基苯甲酸在500ml二甲基亚砜中的澄清溶液经过2-3小时、于 30-32Γ加入至购买得到的溶于2升二甲基亚砜中的130克氢化钠（60%油基乳液）的混合 物。将物质进一步于30-32°C搅拌2小时，经2小时加入480克4,6-二甲氧基-2-(甲磺酰 基）嘧啶。反应维持于30-32°C直至完成，得到双草醚钠。通过高效液相色谱（HPLC)监控 反应。过滤物质，用二甲基亚砜（DMSO)洗涤。湿固体重新加入1000 ml甲醇成浆，然后加入 1000 ml 75%甲醇水溶液成浆。烘干湿固体，得到435克双草醚钠。该双草醚钠重新在回流 温度加入1200ml甲苯中成浆、冷却、过滤并干燥得到385克双草醚钠（HPLC纯度98. 7% )。
[0132] 实施例2:
[0133] 154克2,6-二羟基苯甲酸在500ml二甲基亚砜中的澄清溶液经过2-3小时、于 30-32°C加入至购买得到的溶于1500ml二甲基亚砜中的130克氢化钠（60%油基乳液）的 混合物。将物质进一步于30-2°C搅拌2小时，经2-3小时加入480克4,6-二甲氧基-2-(甲 磺酰基）嘧啶。反应维持于30-32Γ直至完成，得到双草醚钠。通过高效液相色谱监控反 应。过滤物质，用二甲基亚砜洗涤。湿固体重新加入1000 ml甲醇成浆，然后加入1000 ml 75%甲醇水溶液成浆。烘干湿固体，得到430克双草醚钠。该双草醚钠重新在回流温度加 入1200ml甲苯中成浆、冷却、过滤并干燥得到380克双草醚钠（HPLC纯度98. 3% )。
[0134] 实施例3:
[0135] 154克2,6-二羟基苯甲酸在500ml二甲基亚砜中的澄清溶液于30-32°C加入至购 买得到的溶于1500ml二甲基亚砜中的130克氢化钠（60%油基乳液）的混合物。将物质进 一步于30°C搅拌2小时，加入480克4,6-二甲氧基-2-(甲磺酰基）嘧啶在750ml二甲基 亚砜中的浆料。反应维持于30-32Γ直至完成，得到双草醚钠。过滤物质，用二甲基亚砜洗 涤。湿固体重新加入1000 ml甲醇成衆，然后加入1000 ml 75%甲醇水溶液成浆。烘干湿固 体，得到440克双草醚钠。该双草醚钠重新在回流温度加入1200ml甲苯中成浆、冷却、过滤 并干燥得到380克双草醚钠（HPLC纯度98. 5% )。
[0136] 实施例4:
[0137] 154克2,6-二羟基苯甲酸在500ml二甲基亚砜中的澄清溶液于30-32°C加入至购 买得到的溶于2升二甲基亚砜中的130克氢化钠（60%油基乳液）的混合物。将物质进一 步于30°C搅拌2小时，加入480克4,6-二甲氧基-2-(甲磺酰基）嘧啶在750ml二甲基亚 砜中的浆料。反应维持于30-32Γ直至完成，得到双草醚钠。过滤物质，用二甲基亚砜洗涤。 湿固体重新加入1000 ml甲醇成浆，然后加入1000 ml 75%甲醇水溶液成浆。烘干湿固体，得 到435克双草醚钠。该双草醚钠重新在回流温度加入1200ml甲苯中成浆、冷却、过滤并干 燥得到385克双草醚钠（HPLC纯度98. 6% )。
[0138] 实施例5:
[0139] 154克2,6-二羟基苯甲酸在500ml二甲基亚砜中的澄清溶液于30-32°C加入至购 买得到的溶于1500ml二甲基亚砜中的130克氢化钠（60%油基乳液）的混合物。将物质进 一步于30°C搅拌2小时，加入480克4,6_二甲氧基-2-(甲磺酰基）嘧啶在1500ml二甲基 亚砜中的澄清溶液。反应维持于30-32Γ直至完成，得到双草醚钠。过滤物质，用二甲基亚 砜洗涤。湿固体重新加入1000 ml甲醇成衆，然后加入1000 ml 75%甲醇水溶液成浆。烘干 湿固体，得到400克双草醚钠。该双草醚钠重新在回流温度加入1200ml甲苯中成浆、冷却、 过滤并干燥得到350克双草醚钠（HPLC纯度98. 6% )。
[0M0] 制备4,6-二甲氧基-2-(甲磺酰基）嘧啶（实施例6-10)
[0141] 实施例6 :制备硫代巴比妥酸钠盐
[0142] 对I. IOm硫脲和1.0 m丙二酸二甲酯在280ml甲醇中的溶液进行回流，经15至45 分钟加入1.0 m甲醇钠溶于150ml甲醇中的溶液。物质回流4小时，馏出部分甲醇。得到的 物质冷却至低于30°C、过滤并用甲醇洗涤。干燥得到的滤饼，得到硫代巴比妥酸钠盐（产率 90% ) 〇
[0143] 将滤液浓缩至250-280ml的水平。对此，加入0.1 m丙二酸二甲酯和0.1 m甲醇钠 溶液。得到的反应物质用上述方法处理。硫代巴比妥酸钠盐的产率为2%。
[0144] 实施例7 :
[0145] 制备2-甲硫基-4,6-二羟基嘧啶
[0146] 1.0 m硫代巴比妥酸钠盐在不锈钢高压爸中溶于I. 5m IN氢氧化钠水溶液和50ml 甲醇中，得到混合物。对此，在1至2小时内加入0.5m氯甲烷。将得到的反应物于25-30Γ 搅拌2至6小时，在1至2小时内加入第二批的0. 5m氯甲烷，于25-30°C搅拌物质6-8小 时。对此，加入0. 05m氯甲烷，搅拌反应物2-6小时。反应结束后，HPLC指示85% 2-甲硫 基-4,6-二羟基嘧啶和5% 2-甲硫基-4-甲氧基-6-羟基嘧啶。
[0147] 产物的产率为75-80摩尔％。
[0148] 实施例8 :
[0149] 制备2-甲硫基-4,6-二氯嘧啶
[0150] 1.0 m 2-甲硫基_4,6_二羟基啼啶加入至4m-氯苯。对此，在1至2小时内加入 2. 2m POCl3，于40-50°C经2至4小时加入2. 2m三乙胺。将得到的混合物加热至80°C，得 到澄清的溶液，搅拌4-8小时，得到物质。得到的物质冷却至60°C。对此，加入2. Om三氯 化磷。然后在6-10小时内于60°C通入2. Om氯气，于60°C搅拌8至10小时。无光条件下 通入氯气，以避免侧链氯化反应。真空蒸馏POCl3，加入200ml -氯苯，继续蒸馏以确保完全 除去POCl3。回收4. Om至4. 3m POCl3;剩余物质用200ml冰水浸没并用一氯苯提取。加入 100mL水至一氯苯层，并用NaHCO3中和。分离各层，在真空下浓缩一氯苯层。产物的产率为 85-87 % 〇
[0151] 对产物进行真空蒸馏，然后用甲醇进行结晶，得到85mol %，纯度为99%。
[0152] 实施例9 :
[0153] 制备4,6_二甲氧基-2-(甲硫基）嘧啶
[0154] 向2. 2m 3N甲醇钠的甲醇溶液中加入2m%氯化亚铜和2m%碘化钠，得到混合物， 将混合物冷却至20°C。将1.0 m 2-甲硫基-4,6-二氯嘧啶溶解于400ml甲醇中，将其经3-6 小时加入至上述混合物中，于20°C搅拌1小时，得到反应物。反应物升温至30°C，然后升温 至40°C，于40°C搅拌6-12小时，HPLC指示95-96% 2-甲硫基_4,6_二甲氧基嘧啶和0. 5% 2-甲硫基-4-甲氧基-6-氯嘧啶。冷却反应物，滤去氯化钠。从滤液中馏去甲醇，