用于制备双草醚钠及其中间体的方法_2

文档序号:9307925阅读:来源:国知局
选自甲醇、乙醇、正丙醇和正丁醇。
[0057] 在一个实施例中,步骤(1)包括将丙二酸二甲酯和硫脲加入至甲醇以得到物质, 加热该物质至50到70°C的温度,将甲醇钠的甲醇溶液并入所述物质以得到混合物,维持 所述混合物于50至70°C的温度1至5小时,通过蒸馏从所述混合物除去甲醇以得到第二 物质,冷却所述物质以得到冷却的物质,将所述物质过滤以得到滤饼;并用甲醇洗涤所述滤 饼,然后干燥,得到硫代巴比妥酸的钠盐。
[0058] 在一个实施例中,步骤(2)包括将硫代巴比妥酸的钠盐与氢氧化钠溶液和甲醇混 合,得到物质,将氯甲烷加入所述物质中并搅拌,得到2-甲硫基-4,6-二羟基嘧啶。
[0059] 在一个实施例中,步骤(3)包括将2-甲硫基_4,6_二羟基嘧啶、POCl3、至少一种芳 香烃和至少一种碱混合,得到混合物,加热所述混合物至40到90°C的温度,得到加热的混 合物,将POCl3和氯加入到所述加热的混合物中,然后于40至60°C的温度搅拌,得到2-甲 硫基-4,6-二氯嘧啶。
[0060] 在一个实施例中,步骤(4)包括将甲醇钠的醇溶液、氯化亚铜和碘化钠混合,得到 混合物,冷却所述混合物,然后于15至25°C的温度下加入2-甲硫基-4,6-二氯嘧啶以得到 物质,于30至50°C的温度下加热所述物质,得到4,6-二甲氧基-2-(甲硫基)嘧啶。
[0061] 在一个实施例中,步骤(5)包括将4,6-二甲氧基-2-(甲硫基)嘧啶、钨酸钠和乙 酸混合,得到混合物,加热所述混合物并加入过氧化氢(H2O2),得到4,6_二甲氧基-2-(甲 磺酰基)嘧啶。
[0062] 在一个实施例中,催化剂为钨酸钠。
[0063] 通常,芳香烃选自一氯苯、邻二氯苯及其组合。
[0064] 通常,碱选自三乙胺、三丙胺、三丁胺及其组合。
[0065] 另一方面,本发明提供了一种用于制备2,6_二羟基苯甲酸的方法,所述方法包括 以下步骤:
[0066] -在二氧化碳和至少一种碱的存在下,在至少一种溶剂中,于100至200°C的温度 下,将雷琐酚羧化,得到含有2,6_二羟基苯甲酸、2,4_二羟基苯甲酸和4,6_二羟基苯甲酸 的混合物;以及
[0067] -用至少一种酸酸化所述混合物,得到纯度大于95%的2,6-二羟基苯甲酸,其中 酸化步骤包括调整所述混合物的pH彡1。
[0068] 在一个实施例中,2,6-二羟基苯甲酸通过以下步骤制备:
[0069] -在二氧化碳和至少一种碱的存在下,在至少一种溶剂中,于100至200°C的温度 下,将雷琐酚羧化,得到含有2,6_二羟基苯甲酸、2,4_二羟基苯甲酸和4,6_二羟基苯甲酸 的混合物;
[0070]-维持所述混合物处于140°C至180°C的温度1至10小时;
[0071 ]-冷却该混合物以得到冷却的混合物;
[0072] -用酸将所述冷却的混合物酸化至pH为5. 5至6,然后于90-110°C维持1至20小 时,得到酸化的物质并冷却所述物质;
[0073] -用酸将所述物质的pH调整到2至3,然后通过过滤、洗涤和干燥,得到固体物质 和滤液;以及
[0074] -向所述滤液加入酸以调整pH至0. 8至1,然后搅拌、冷却、过滤、洗涤和干燥,得 到纯度大于95 %的2,6-二羟基苯甲酸。
[0075] 通常,羧化步骤在140至180°C的温度下进行。
[0076] 通常,所述酸选自盐酸、硫酸和乙酸。
[0077] 通常,所述碱选自碳酸钾、氢氧化钾、碳酸钠及其组合。
[0078] 通常,溶剂选自甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二乙基甲酰胺、乙醇、甲醇、丙酮、 水及其组合。
[0079] 通常,羧化步骤在压力为5kg/cm2至451^/〇112的反应||中进行。
[0080] 通常,干燥在40至70°C的温度下进行。
[0081 ] 在一个实施例中,2,6-二羟基苯甲酸的纯度大于99 %。
[0082] 在一个实施例中,用于制备2,6_二羟基苯甲酸的方法包括对2,4_二羟基苯甲酸 和4,6-二羟基苯甲酸进行脱羧以得到雷琐酚以及回收所述雷琐酚的步骤。
【附图说明】
[0083] 图1不出了根据本发明的制备双草醚钠的反应式;
[0084] 图2不出了制备2_(烷基横酰基)_4,6_二烷氧基啼啶的反应式。
【具体实施方式】
[0085] 本发明提供了一种用于制备双草醚钠的方法。该方法涉及在20至80°C的温度下, 在至少一种碱和至少一种溶剂存在下,将2,6-二羟基苯甲酸和2-(烷基磺酰基)-4,6-二 烷氧基嘧啶进行缩合。所述碱选自氢化钠、氰化钾、氢化锂和氢化钙。所述溶剂选自四氢呋 喃、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、环丁砜、乙二醇二甲醚、单 甘醇二甲醚和二甘醇二甲醚。根据本发明,2-(烷基磺酰基)-4,6-二烷氧基嘧啶为2-(甲 磺酰基)-4,6-二甲氧基嘧啶。
[0086] 另一方面,本发明提供了一种用于制备4,6-二烷氧基-2-(烷基磺酰基)嘧啶的 方法。
[0087] 第一步,将丙二酸二烷基酯和硫脲在醇钠和醇的存在下反应,得到硫代巴比妥酸 的钠盐。
[0088] 根据本发明,丙二酸二烷基酯选自丙二酸二甲酯、丙二酸二乙酯、丙二酸二正丙酯 和丙二酸二正丁酯。在一个实施例中,丙二酸二烷基酯为丙二酸二甲酯。醇选自甲醇、乙醇、 正丙醇和正丁醇。
[0089] 用氯代烷将所得到的硫代巴比妥酸的盐烷基化,得到2-烷基硫基-4,6-二羟基嘧 啶。
[0090] 在下一步中,用三氯氧化磷(POCl3)对2-烷基硫基-4,6-二羟基嘧啶进行氯化, 得到2-烷基硫基-4,6-二氯嘧啶,用醇钠对该2-烷基硫基-4,6-二氯嘧啶进行烷氧基化, 得到4,6-二烷氧基-2-(烷基硫基)嘧啶。
[0091] 最后,在过氧化氢、乙酸和催化剂存在下,将所得到的4,6-二烷氧基-2-(烷基硫 基)嘧啶氧化,得到4,6-二烷氧基-2-(烷基磺酰基)嘧啶。
[0092] 本发明特别提供了一种制备4,6_二甲氧基-2-(甲磺酰基)嘧啶的方法。
[0093] 在第一步中,将丙二酸二甲酯和硫脲在醇钠和甲醇的存在下反应,得到硫代巴比 妥酸的钠盐。用氯甲烷将所得到的硫代巴比妥酸的盐烷基化,得到2-甲硫基_4,6_二羟基 嘧啶。
[0094] 在下一步中,用三氯氧化磷(POCl3)对2-甲硫基_4,6_二羟基嘧啶进行氯化,得 到2-甲硫基-4,6-二氯嘧啶,用醇钠对该2-甲硫基-4,6-二氯嘧啶进行烷氧基化,得到4, 6-二甲氧基-2-(甲硫基)嘧啶。
[0095] 最后,在过氧化氢、乙酸和催化剂存在下,将所得到的4,6-二甲氧基-2-(甲硫基) 嘧啶氧化,得到4,6_二甲氧基-2-(甲磺酰基)嘧啶。
[0096] 在一个实施例中,制备硫代巴比妥酸的钠盐包括以下步骤:
[0097] -将丙二酸二甲酯和硫脲加入至甲醇以得到物质,加热该物质至50到70°C的温 度,
[0098] -将甲醇钠的甲醇溶液在2小时的时间内并入所述物质以得到混合物,维持所述 混合物于50至70°C的温度1至5小时,
[0099] -通过蒸馏从所述混合物除去甲醇以得到第二物质,冷却所述物质以得到冷却的 物质,将所述物质过滤以得到滤饼;
[0100] -用甲醇洗涤所述滤饼,然后干燥,得到硫代巴比妥酸的钠盐。
[0101] 在一个实施例中,2-甲硫基-4,6-二羟基嘧啶的制备包括以下步骤:
[0102] -将硫代巴比妥酸的钠盐与氢氧化钠溶液和甲醇混合,得到物质,
[0103] -将氯甲烷加入所述物质中并搅拌,得到2-甲硫基-4,6-二羟基嘧啶。
[0104] 在一个实施例中,2-甲硫基-4,6-二氯嘧啶的制备包括以下步骤:
[0105] -将2-甲硫基_4,6_二羟基嘧啶、POCl3、至少一种芳香烃和至少一种碱混合,得到 混合物,
[0106] -加热所述混合物至40到90°C的温度,得到加热的混合物,
[0107] -将POCl3和氯加入到所述加热的混合物中,然后于40至60°C的温度搅拌,得到 2-甲硫基-4,6-二氯嘧啶。
[0108] 芳香烃选自一氯苯、邻二氯苯及其组合,碱选自三乙胺、三丙胺、三丁胺及其组合。
[0109] 在一个实施例中,制备4,6_二甲氧基-2-(甲硫基)嘧啶包括以下步骤:
[0110] -将甲醇钠的醇溶液、氯化亚铜和碘化钠混合,得到混合物,
[0111] -冷却所述混合物,然后于15至25°C的温度下加入2-甲硫基-4,6-二氯嘧啶,得 到物质,
[0112] -于30至50°C的温度下加热所述物质,得到4,6-二甲氧基-2-(甲硫基)嘧啶。
[0113] 在一个实施例中,4,6_二甲氧基-2-(甲磺酰基)嘧啶的制备包括以下步骤:
[0114] -将4,6_二甲氧基-2-(甲硫基)嘧啶、钨酸钠和乙酸混合,得到混合物,
[0115] -加热所述混合物并加入过氧化氢(H2O2),得到4,6_二甲氧基-2-(甲磺酰基)嘧 啶。
[0116] 另一方面,本发明提供了一种用于制
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