专利名称：孟鲁司特钠的多晶型的制作方法
背景技术：
孟鲁司特钠是顺尔宁(SINGULAIR_)的活性药用成分，它被批准用于哮喘和变应性鼻炎的治疗。孟鲁司特的分子结构如下所示 孟鲁司特钠描述于美国专利5,565,473中。孟鲁司特钠的晶型(下文称作“A型”)描述于美国专利5,614,632中。
发明概述本发明提供一种新晶型的孟鲁司特钠及其制备方法，它在药物制备方面的用途，和新的孟鲁司特钠:乙腈溶剂合物。
图的简述
图1表示A型孟鲁司特钠、B型孟鲁司特钠、孟鲁司特钠:乙腈单溶剂合物和孟鲁司特钠:乙腈半溶剂合物的X-射线粉末衍射花样。
图2表示A型孟鲁司特钠、B型孟鲁司特钠、孟鲁司特钠:乙腈单溶剂合物和孟鲁司特钠:乙腈半溶剂合物的13C CPMAS NMR光谱。
图3表示作为氮气中CH3CN分压力的函数的A型孟鲁司特的CH3CN吸着等温线(图3(a))和B型孟鲁司特的CH3CN吸着等温线(图3(b))。表示20℃(圆形)和40℃(三角形)下的测量。所吸着的CH3CN质量已被转换为摩尔比，并示出用外推法对溶剂合物含量的推算。
发明详述一方面，本发明提供一种新的多晶型(下文称作“B型”)的孟鲁司特钠，其特征在于，下列X-射线粉末衍射峰位置(vs＝非常强，s＝强，m＝中，w＝弱)；列出A型峰以便比较
特别是，在2θ＝5.4、5.7、9.5、10.4、17.1、18.7和21.6处的峰是B型特有的。A型和B型的有代表性的X-射线粉末衍射花样和13C固态NMR谱图各列于图1和图2。
另一方面，本发明提供一种药用组合物，它含有治疗有效量的B型孟鲁司特钠和药学上可接受的载体。
第三方面，本发明提供晶状B型孟鲁司特钠的制备方法，它包括使孟鲁司特钠:乙腈单溶剂合物转化为孟鲁司特钠:乙腈半溶剂合物，再从所述半溶剂合物中除去乙腈，得到B型孟鲁司特钠。
第四方面，本发明提供B型孟鲁司特钠在制备治疗白三烯介导的疾病的药物中的用途。
第五方面，本发明提供基本不含非晶形孟鲁司特钠的A型孟鲁司特钠的制备方法，它包括1)收集孟鲁司特钠:乙腈单溶剂合物；和2)从孟鲁司特钠:乙腈单溶剂合物中除去乙腈，得到基本不含非晶形孟鲁司特钠的所述A型孟鲁司特钠。
第六方面，本发明提供选自孟鲁司特钠:乙腈单溶剂合物[乙腈∶孟鲁司特钠之摩尔比1∶1]和孟鲁司特钠:乙腈半溶剂合物[乙腈∶孟鲁司特钠之摩尔比2∶1]的孟鲁司特钠的新的晶状乙腈溶剂合物，其中的单溶剂合物和半溶剂合物的特征在于以下给出的13C固态NMR和X-射线粉末衍射峰位置。单溶剂合物和半溶剂合物的代表性的X-射线粉末衍射花样和13C固态NMR谱图分别示于图1和图2。
13C固态CPMAS NMR
*同位素化学位移，约(+/-0.5ppm)，通过设定甘氨酸的羰基共振至176.08ppm对照确定。
**乙腈峰表示溶剂合物晶型；剩余峰是相对良好分辩(与其它晶型的谱图中的峰比较)的共振或具有明显不同的多重峰形状(相对其它晶型的多重峰形状)的共振，如在孟鲁司特钠多晶型物和溶剂合物的特征中描述的条件下所观察到的。
X-射线粉末衍射
B型孟鲁司特钠与A型原料的用途相同，可与A型原料相同方式用于白三烯介导的疾病和病症的治疗和预防。白三烯拮抗剂例如孟鲁司特可用于治疗特别是哮喘、变应性鼻炎(包括季节性和全年性鼻炎)、特应性皮炎、慢性荨麻疹、窦炎、鼻息肉、慢性阻塞性肺病、结膜炎包括鼻结膜炎(rhinoconjunctivitis)、偏头痛、囊性纤维化和继发于病毒(例如呼吸道合胞病毒)细支气管炎的喘鸣等。
对哮喘的治疗，可按照成人每天约10mg，儿童每天约2-5mg的确定剂量给予患者B型孟鲁司特钠。然而，根据要治疗的疾病的性质和严重性和具体患者的年龄、体重和反应，所述剂量的大小可以变化；本领域普通技术水平的内科医生能够根据患者的个体特点和需要，向上或向下调整常用剂量，以设计合适的剂量和给药方案。
对变应性鼻炎(包括季节性和全年性鼻炎)的治疗，可按照成人每天约10mg，儿童每天约2-5mg的确定剂量给予患者B型孟鲁司特钠。然而，根据要治疗的疾病的性质和严重性和具体患者的年龄、体重和反应，所述剂量的大小可以变化；本领域普通技术水平的内科医生能够根据患者的个体特点和需要，向上或向下调整常用剂量，以设计适用剂量和剂量方案。
对特应性皮炎的治疗，可按照成人每天约10mg，儿童每天约2-5mg的剂量给予患者B型孟鲁司特钠。然而，根据要治疗的疾病的性质和严重性和具体患者的年龄、体重和反应，所述剂量的大小可以变化；本领域普通技术水平的内科医生能够根据患者的个体特点和需要，向上或向下调整常用剂量，以设计适用剂量和剂量方案。
对慢性荨麻疹的治疗，可按照成人每天约10mg，儿童每天约2-5mg的剂量给予患者B型孟鲁司特钠。然而，根据要治疗的疾病的性质和严重性和具体患者的年龄、体重和反应，所述剂量的大小可以变化；本领域普通技术水平的内科医生能够根据患者的个体特点和需要，向上或向下调整常用剂量，以设计适用剂量和剂量方案。
对窦炎的治疗，可按照成人每天约10mg，儿童每天约2-5mg的剂量给予患者B型孟鲁司特钠。然而，根据要治疗的疾病的性质和严重性和具体患者的年龄、体重和反应，所述剂量的大小可以变化；本领域普通技术水平的内科医生能够根据患者的个体特点和需要，向上或向下调整常用剂量，以设计适用剂量和剂量方案。
对鼻息肉的治疗，可按照成人每天约10mg，儿童每天约2-5mg的剂量给予患者B型孟鲁司特钠。然而，根据要治疗的疾病的性质和严重性和具体患者的年龄、体重和反应，所述剂量的大小可以变化；本领域普通技术水平的内科医生能够根据患者的个体特点和需要，向上或向下调整常用剂量，以设计适用剂量和剂量方案。
对慢性阻塞性肺病(COPD)的治疗，可按照成人每天约10mg，儿童每天约2-5mg的剂量给予患者B型孟鲁司特钠。然而，根据要治疗的疾病的性质和严重性和具体患者的年龄、体重和反应，所述剂量的大小可以变化；本领域普通技术水平的内科医生能够根据患者的个体特点和需要，向上或向下调整常用剂量，以设计适用剂量和剂量方案。
对结膜炎(包括鼻结膜炎)的治疗，可按照成人每天约10mg，儿童每天约2-5mg的剂量给予患者B型孟鲁司特钠。然而，根据要治疗的疾病的性质和严重性和具体患者的年龄、体重和反应，所述剂量的大小可以变化；本领域普通技术水平的内科医生能够根据患者的个体特点和需要，向上或向下调整常用剂量，以设计适用剂量和剂量方案。
对囊性纤维化的治疗，可按照成人每天约10mg，儿童每天约2-5mg的剂量给予患者B型孟鲁司特钠。然而，根据要治疗的疾病的性质和严重性和具体患者的年龄、体重和反应，所述剂量的大小可以变化；本领域普通技术水平的内科医生能够根据患者的个体特点和需要，向上或向下调整常用剂量，以设计适用剂量和剂量方案。
对喘鸣儿童综合征或与病毒性(例如呼吸道合胞病毒)细支气管炎有关的呼吸道症状的治疗，可按照成人每天约10mg，儿童每天约2-5mg的剂量给予患者B型孟鲁司特钠。然而，根据要治疗的疾病的性质和严重性和具体患者的年龄、体重和反应，所述剂量的大小可以变化；本领域普通技术水平的内科医生能够根据患者的个体特点和需要，向上或向下调整常用剂量，以设计适用剂量和剂量方案。
B型孟鲁司特钠可用于药物的制备，所述药物用于治疗白三烯介导的疾病例如上述那些。可以采用任何合适的给药途径提供给哺乳动物尤其是人有效剂量的本发明化合物。例如，可经口、直肠、局部、肠胃外、眼、肺、鼻等途径给药。剂型包括片剂、糖锭剂、分散剂、悬液、溶液、胶囊、乳膏剂、软膏剂、气溶胶、鼻喷雾剂等。孟鲁司特钠的优选的给药途径是经口给药，例如，用片剂、胶囊或口服颗粒制剂。
所述组合物包括适用于经口、直肠、局部、肠胃外(包括皮下、肌肉和静脉内)、眼(眼用的)、肺(鼻或口腔吸入)或鼻内给药的组合物，尽管任何给定情况下的最适用途径将取决于要治疗的病症的性质和严重性，取决于所述活性成分的性质。它们可方便地以单位剂型存在并通过药学领域熟知的任何方法制备。
B型孟鲁司特钠可用于制备吸入组合物，例如从加压容器(pack)或喷雾器喷出的气溶胶喷雾形式，或可配制的粉末和可在吹入粉末吸入装置的帮助下被吸入的粉末组合物。优选的吸入传递系统是定量剂量吸入(MDI)气溶胶，它可配制成所述活性成分在合适的推进剂例如碳氟化合物或烃中的悬液或溶液；或干粉吸入装置。
根据本领域熟知的常规药物配制方法，B型孟鲁司特钠可用于制备局部组合物，例如透皮装置、气溶胶、乳膏剂、软膏剂、洗剂、扑粉、鼻喷雾剂等。
在实际使用中，根据常用药物混合技术，B型孟鲁司特可作为与药用载体密切地混合的活性成分。根据给药例如口服或胃肠外(包括静脉)给予所需的制剂形式，所述载体可呈现各种形式。在制备口服剂型的组合物时，在口服液体制剂例如悬液、酏剂和溶液的情况下，可使用任何常用药用溶媒质，例如，水、二醇、油、乙醇、矫味剂、防腐剂、着色剂等；或在口服固体制剂例如散剂、胶囊和片剂的情况下，可以使用载体，例如淀粉、糖、微晶纤维素、稀释剂、造粒剂、润滑剂、结合剂、崩解剂等，固体口服制剂优选于液体制剂。由于给药方便，片剂和胶囊是最有利的口服剂量单位形式，其中显然采用固体药用载体。如需要，可用标准的含水或不含水技术对片剂包衣。
适用于口服给药的本发明药用组合物可作为分散单位存在，例如分别含有预定量的所述活性成分的胶囊、扁囊剂或片剂，作为粉剂或粒剂或作为在含水液体、不含水液体中的溶液或悬液存在，作为水包油乳液或油包水液体乳液存在。用任何药学方法可制备这类组合物，但所有的方法包括使活性成分与载体(其组成一种或多种必需成分)混合的步骤。一般地，通过所述活性成分与液体载体或细分过的固体载体或二者均匀和密切混合制备所述组合物，然后，如需要，将所述产物成形为所需的形式。例如，任选与一种或多种必需的辅助成分一起，通过压制或模制可制备片剂。用合适的设备压制任选与结合剂、润滑剂、惰性稀释剂、表面活性剂或分散剂混合的呈自由流动形式例如粉末或颗粒的活性成分，可制备压制片。用适用设备模制用惰性液体稀释剂湿润的粉状化合物的混合物，制备模制片。理想地，各片剂含有约2.5mg-约20mg的所述活性成分，各扁囊或胶囊含有约2.5-约20mg的所述活性成分。
经由孟鲁司特钠:乙腈单溶剂合物，从孟鲁司特钠:乙腈半溶剂合物得到B型孟鲁司特钠。在很少甚或完全不搅拌或搅动下，通过使溶液状态、固体非晶形、A型、或它们的任何组合的孟鲁司特钠与乙腈接触，可制备单溶剂合物。因此，在很少甚或完全不搅拌或搅动下，将非晶形孟鲁司特钠或非晶形和A型孟鲁司特钠的混合物放入液体乙腈中，得到孟鲁司特钠:乙腈单溶剂合物。在有助于的产物生成的任何温度，例如从室温至约80℃，更进一步在约55-约75℃下进行所述转化。在另一方法中，在室温或升高的温度下，使A型暴露于30％乙腈蒸气或其更高饱和压力的乙腈蒸气，生成结晶孟鲁司特钠:乙腈单溶剂合物。为制备B型孟鲁司特钠，采用上述方法原位生成孟鲁司特钠:乙腈单溶剂合物，并且不用分离，直接转化为半溶剂合物。
在有利于产物生成的温度，例如室温-约80℃或从约25-约75℃下，通过搅拌或搅动液体乙腈中的所述单溶剂合物(分离或原位生成的)，制备所述半溶剂合物。可过滤收集所述半溶剂合物。例如，通过干燥例如室温下的空气干燥，从孟鲁司特钠:乙腈半溶剂合物中除去乙腈，得到B型孟鲁司特钠。在暴露于乙腈液体或5％或更高的饱和压力下的乙腈蒸气，B型可转变回所述半溶剂合物。
本发明也提供基本不含非晶形孟鲁司特钠的A型孟鲁司特钠的制备方法，它包括收集孟鲁司特:乙腈单溶剂合物，从所述单溶剂合物中除去乙腈，得到基本不含非晶形原料的A型孟鲁司特钠。因此，要短促搅拌(例如搅拌1小时或更少)乙腈中的孟鲁司特钠(非晶形或非晶形和A型的组合)，以分散所述固体。收集生成的单溶剂合物，例如通过干燥例如室温下空气干燥除去乙腈，得到基本不含非晶形孟鲁司特钠的A型孟鲁司特钠。应干燥所述单溶剂合物而获得的A型显示出29(+/-2)J/g的熔融焓(melting enthalpies)。
孟鲁司特钠多晶型物和溶剂合物的特征用下列方法对孟鲁司特钠的A型和B型多晶型物及孟鲁司特钠乙腈单溶剂合物和半溶剂合物进行特征鉴定(a)环境扫描电子显微镜(ESEM)用Phillips-Electroscan 2010 ESEM测定样品。使孟鲁司特钠粉末附着于采用双面碳带的标准铝制管端(stub)。于18mA(室压2mbar)下于空气中，用SPI-Module Sputter Coater，用金包覆样品10秒钟。用下列条件成像束电压(beam voltage)＝15kV；灯丝电流＝1.75mA；发射电流＝39μA；工作位距＝7-14mm；而室压＝3.5-5.0torr。
两种晶型有针状形态。在较高放大率下，A型针状物似乎比B型针状物现得更粗和更坚硬。
(b)粉末X-射线衍射(XRD)用装有平行发光光学器件的Bruker-Siemens D5000衍射仪和Anton-Paar TTK载物台收集粉末XRD花样。松散地将样品装入标准Cr/Cu样品夹具，用玻璃滑片使其平整。用下列参数收集花样管电压＝40KV；管电流＝40mA；联锁对(locked-couple)扫描；2θ范围＝4-40°；步长＝0.02°；步骤时间＝10s。
四种晶型的代表性粉末X-射线衍射花样示于图1中。所有四种花样均不相同。所述四种晶型的选择峰的位置在上文中有描述。
(c)核磁共振在50.28MHz用13C和52.89MHz用23Na操作，用窄孔磁铁、超声Doty探针和Varian Unity光谱仪得到固态室温MAS NMR谱图。将样品装入带Kel-F盖子的4-mm锆或SiN转子。用KBr和用甘氨酸优化过的1H频率确定磁角。积极控制MAS旋转速度在5Hz之内。
得到高结晶性的孟鲁司特样品的1H-13C CPMAS谱图。全部谱图通过设置甘氨酸羰基至176.08ppm作为参照。过程包括一级相校正而无切趾法。参数循环延迟＝3秒，接触时间＝2ms，MAS速度＝7200Hz，1H 90°＝3.7μs，CP电源＝67kHz，去偶合＝125kHz，扫频宽度＝25kHz，扫描＝4096-8192，采集时间＝50ms。
图2表示四种晶型的代表性13C固态NMR CPMAS谱图。所述图形均不相同；然而，只有溶剂合物谱图有较窄的谱线，它被预期为有优异构象次序的晶型。溶剂合物在0-1ppm附近的峰是乙腈。半溶剂合物在27和55ppm处有峰，它从其它晶型的谱图中完全分辨出来。所有谱图表明每化学位点有多重共振的峰-显示带多重分子构象(构象异构体)的复合物单元。例如，单溶剂合物显示在醇碳(72-77ppm)处有三个峰。该位点有两个完全可与其它晶型分辨开的峰。
A型和B型无窄峰表明这些晶型在其单元的所有部分有重要的构象无序。这对去溶剂晶型而言是常见的。半溶剂合物谱图中的峰有窄峰和宽峰部分。这表明，这种特殊样品或者是半溶剂合物和B型的混合物，或者在半溶剂合物的单元内存在有限的无序。在NMR样品管中要控制CH3CN(和水)蒸气压/湿度是困难的。为达到必需的旋转速度，不得不从所述粉末中除去所有的液体CH3CN，且所述管可渗透蒸气。为此理由，在获取数据期间，所述样品可含未知量的CH3CN和水。经23Na固态NMR MAS谱图确定A型、B型和半溶剂合物晶型中存在有限的局部构象无序。
(d)动态蒸气吸附于20和40℃用表面测定系统DVS-1000测定重量的气体吸附天平确定乙腈蒸气吸附等温线。将约20-30mg A型或B型孟鲁司特钠置于微量天平上，并在氮气中以每分钟100cc暴露于乙腈蒸气。乙腈蒸气压从饱和蒸气压的0％离散地递增到95％，再回到0％。纪录每个压力值下的平衡乙腈吸附。将平衡定义为每个点下每分钟所述样品质量变化低于0.002-0.003％。
图3(a)表示，经气态CH3CN的吸附和脱附，单溶剂合物和A型的互变。以A型开始(不含CH3CN)，增加蒸气压稳定提高吸附，伴随不连续的跳跃，表明于约50-60％相对压力下生成溶剂合物。脱附期间，逆跳跃发生于约20％。溶剂合物吸附数据区间外推至0％，得到比率为1.1的CH3CN/孟鲁司特钠。
用类似的方法，图3(b)表示经气态CH3CN的吸附和脱附，半溶剂合物和B型的互变。以B型开始(不含CH3CN)，增加蒸气压稳定提高吸附。吸附期间无不连续的跳跃，但却有明显的脱附滞后现象，在低于5％相对压力下有明显的不连续损耗，这表明在前的溶剂合物生成。溶剂合物吸附数据区间外推至0％，得到比率为0.45的CH3CN/孟鲁司特钠。
A型和B型可认为是脱溶剂晶型。
(e)热分析用Mettler-Toledo DSC30模件进行示差扫描量热法(DSC)。对干燥样品，将孟鲁司特钠加入40μl在盖内有小孔的标准密封铝锅中。在所有情况下，用约3-8mg的样品。加热程序由以上步骤组成5℃/分钟加热到100℃[Tg上的干燥和松驰]，5℃/分钟冷却到30℃，最终，5℃/分钟加热到170℃。由最终加热扫描中的熔化吸热线确定熔点(开始和最大)和熔融热函。由跃迁中点得到玻璃化转变温度。用Mettler STARev.6.0软件收集和分析数据。
A型和B型样品的熔化痕量一致表示A型比B型有更高的熔融热函。A型通常显示的熔化开始温度比B型的更高；但由于熔化温度受晶体颗粒大小影响的事实而使结果变得复杂。总之，结果表明A型比B型更具热力学稳定性。
为评估溶剂合物样品，将孟鲁司特粉末(A型或B型)加到7-mm不锈钢中压锅中。加入过量乙腈，密封(维通橡胶O型环(viton o-ring))该锅。该方法原位生成各溶剂合物。除略去最初的干燥步骤外，该加热程序与上述完全相同。对孟鲁司特质量的热函进行重正化(renormalized)。
所制备的溶剂合物形式的熔化痕量表明，在全部有意义的温度下，半溶剂合物比单溶剂合物更稳定。半溶剂合物的熔化开始温度比单溶剂合物的高。熔融焓是相似的。而且，重要的是须注意到熔化温度是晶体规格的强函数。
实施例1B型孟鲁司特钠的制备向带卵形磁搅拌棒的1000mL厚壁圆底烧杯中加入约1.5gA型孟鲁司特钠和约400mL CH3CN。将烧杯浸入带磁搅拌器/热皿的、加热到70℃的油浴中。用温度计监测温度。等温搅拌所生成的白色悬液4小时。使该混合物冷却到室温，在普通氮气(house nitrogen)流下，通过用中型釉料漏斗过滤收集固体。室温下于空气中干燥所述固体以除去残余CH3CN，制备B型。
实施例2孟鲁司特钠-乙腈单溶剂合物[乙腈∶孟鲁司特钠摩尔比1∶1]的制备。
方法A向1000mL厚壁圆底烧杯中加入约1.5g孟鲁司特钠(A型)和约400mL CH3CN。将烧杯浸入50℃的油浴中1-4小时。使该混合物冷却到室温，在普通氮气流下，用中型釉料漏斗经过滤收集孟鲁司特单溶剂合物固体。
方法B如上文蒸气吸附特性章节中所述，室温下，也使A型暴露于30-60％或更高的相对CH3CN压力的CH3CN蒸气，制备单溶剂合物。
实施例3孟鲁司特钠-乙腈半溶剂合物[乙腈∶孟鲁司特钠摩尔比1∶2]的制备。
方法A向1000mL厚壁圆底烧杯中加入约1.5g孟鲁司特钠(A型)和约400mL CH3CN。将烧杯浸入50℃的油浴中并搅拌1-4小时。使该混合物冷却到室温，在普通氮气流下，用中型釉料漏斗经过滤收集孟鲁司特半溶剂合物固体。
方法B如上文蒸气吸附特性章节中所述，室温下，也使B型暴露于30-60％或更高的相对CH3CN压力的CH3CN蒸气，制备半溶剂合物。
实施例4由非晶形和A型混合物制备A型孟鲁司特钠使非晶形和A型孟鲁司特钠的混合物悬浮于75℃CH3CN中24小时。不搅拌，最初使粉末悬浮且不超过1小时。再收集所述粉末，除去乙腈。实验详情与前述相似。样品表现出突出的A型XRD花样，熔融热函证实增加的结晶度，它从15.7J/g提高到28.7J/g。退了火的样品表现出接近100％的结晶含量。得到29(+/-2)J/g热函的A型样品，该样品基本不含非晶形或其它相。
权利要求
1.B型孟鲁司特钠，其特征在于具有基本如下所示的X-射线粉末衍射花样峰位置
2.一种药用组合物，它包含治疗有效量的权利要求1的B型孟鲁司特钠和药学上可接受的载体。
3.一种治疗哮喘或变应性鼻炎的方法，它包括给予需要这种治疗的哺乳动物治疗有效量的权利要求1的B型孟鲁司特钠。
4.一种治疗与病毒性细支气管炎有关的呼吸道症状的方法，它包括给予需要这种治疗的哺乳动物治疗有效量的权利要求1的B型孟鲁司特钠。
5.一种治疗慢性荨麻疹的方法，它包括给予需要这种治疗的哺乳动物治疗有效量的权利要求1的B型孟鲁司特钠。
6.一种治疗结膜炎的方法，它包括给予需要这种治疗的哺乳动物治疗有效量的权利要求1的B型孟鲁司特钠。
7.一种治疗窦炎的方法，它包括给予需要这种治疗的哺乳动物治疗有效量的权利要求1的B型孟鲁司特钠。
8.孟鲁司特钠乙腈单溶剂合物。
9.孟鲁司特钠乙腈单溶剂合物，其特征是在72(三重尖峰)、74(三重尖峰)、77(三重尖峰)、179(双重尖峰)和182(双重尖峰)ppm处有13C固态CPMAS NMR化学位移。
10.权利要求8的孟鲁司特钠乙腈单溶剂合物，其特征还在于具有基本如下所示的X-射线粉末衍射峰
。
11.孟鲁司特钠乙腈半溶剂合物。
12.权利要求10的孟鲁司特钠乙腈半溶剂合物，其特征在于具有以设定甘氨酸的羰基共振至176.08ppm为参照的、在27(可完全分辨)和55(可完全分辨)ppm处有13C固态CPMAS NMR化学位移。
13.权利要求10的孟鲁司特钠乙腈半溶剂合物，其特征在于具有基本如下所示的X-射线粉末衍射峰
。
14.一种制备基本不含非晶形孟鲁司特钠的A型孟鲁司特钠的方法，它包括1)收集孟鲁司特钠乙腈单溶剂合物；和2)从所收集的单溶剂合物中除去乙腈。
15.一种制备基本不含非晶形孟鲁司特钠的A型孟鲁司特钠的方法，它包括1)使非晶形孟鲁司特钠或非晶形孟鲁司特钠和A型孟鲁司特钠的混合物与乙腈接触，形成孟鲁司特钠乙腈单溶剂合物；2)收集所述单溶剂合物；和3)从所收集的单溶剂合物中除去乙腈。
16.权利要求14的方法，其中的非晶形孟鲁司特钠和A型孟鲁司特钠的混合物用于步骤1)。
全文摘要
本发明提供孟鲁司特钠的新的多晶型及其使用方法和含有所述新晶型的药用组合物。还提供孟鲁司特钠∶乙腈溶剂合物，它是结晶孟鲁司特钠生成中的中间体。
文档编号C07D215/18GK1852713SQ200480016321
公开日2006年10月25日 申请日期2004年4月12日 优先权日2003年4月15日
发明者周俊宏, M·B·根茨莱尔, J·N·麦克尔斯, 吴国杰, C·巴津, S·-D·克拉斯, C·达尔顿 申请人:麦克公司, 麦克弗罗斯特加拿大有限公司