孟鲁司特钠的制备工艺及其中间产物的制作方法
【专利摘要】本发明公开了孟鲁司特钠的制备工艺及其中间产物，以7-氯-2-甲基奎宁和3-溴苯甲醛为原料经过缩合反应得到化合物A2，再和1-四氢萘酮在催化剂作用下碳碳偶联得到中间体化合物A3,继而再通过生物酶催化的不对称baeyer-villiger反应得到重要中间体化合物A4，高选择性地构建手性中心，化合物A4再用甲基氯化镁格式反应得到重要中间体化合物A5，最后得到孟鲁司特钠（A6）,本工艺路线采用不对称生物酶促反应法得到具有高度手性的重要中间体A4，催化剂可以有效重复使用，并且使用溶剂种类少，具有安全环保的特点，大大节省生产周期，生产成本低廉，总收率高，生产单元操作简单，适合工业化生产。
【专利说明】孟鲁司特钠的制备工艺及其中间产物
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种孟鲁司特钠的制备工艺及其中间产物，属药物合成【技术领域】。
【背景技术】
[0002] 孟鲁司特钠 （Montelukast Sodium)的化学名称是： I-(((I-(R) - (3-(2-(7-氯-2-喹啉基）-乙烯基）苯基）-3-(2-(1-羟基-1-甲基乙基）苯 基）丙基）硫基））甲基）环丙基乙酸纳，结构式如下：
[0003]
【权利要求】
1. 孟鲁司特钠的制备工艺，其特征在于包括如下步骤： 1)将7-氯-2-甲基奎宁和3-卤代苯甲醛溶解在溶剂中，在酸和酸酐作用下加热反应， 反应液经水洗、分相、重结晶，得到化合物A2 ; 2)将步骤1)合成得到的化合物A2与1-四氢萘酮、过渡金属催化剂、配体和碱在溶剂 中加热反应，反应结束后，抽滤除去不溶物，分离得到化合物A3 ; 3)将步骤2)合成得到的化合物A3溶解于溶剂中，再加入pH缓冲溶液、双氧水和生物 酶在20-45°C下反应，转化完全后，分离有机相，得到化合物A4 ; 4) 将步骤3)中合成得到的化合物A4溶解于甲苯或者四氢呋喃中，在氯化铈作用下， 于-10°C至25°C下经过甲基氯化镁格式反应得到A5 ; 5) 将步骤4)合成得到的化合物A5与1-巯甲基环丙基乙酸以及丁基锂在甲苯或者 四氢呋喃中反应，化合物A5、l-巯甲基环丙基乙酸和丁基锂的摩尔比例为1: (1.2~4): (1.2~4)，反应结束后分离、成盐得到孟鲁司特钠。
2. 根据权利要求1所述的孟鲁司特钠的制备工艺，其特征在于：步骤1)中所述溶剂为 甲苯或者二甲苯，所述3-卤代苯甲醛为3-溴苯甲醛或者3-碘苯甲醛，所述酸为醋酸，所述 酸酐为醋酸酐或者丙酸酐中的一种。
3. 根据权利要求1所述的孟鲁司特钠的制备工艺，其特征在于：步骤1)中所述 7-氯-2-甲基奎宁、3-卤代苯甲醛、酸、酸酐的摩尔比例为1:(1?3):(0. 1?0. 5):(广3)。
4. 根据权利要求1所述的孟鲁司特钠的制备工艺，其特征在于：步骤2)中所述过 渡金属催化剂为醋酸钯、Pd (DBA) 2或者氯化钯中的一种，配体为三苯基膦、2-二环己基 磷-2'-甲基联苯或者BINAP中的一种，碱为磷酸钾、叔丁醇钾或者叔丁醇钠中的一种，溶 剂为甲苯或者二甲苯。
5. 根据权利要求1所述的孟鲁司特钠的制备工艺，其特征在于：步骤2)中所述各物质 的用量关系为：化合物A2 :1_四氢萘酮：过渡金属催化剂：配体：碱的摩尔比为1: (1~5): (0· 001?0· 02) : (0· 002?0· 05) : (1?5)。
6. 根据权利要求1所述的孟鲁司特钠的制备工艺，其特征在于：步骤2)加热反应温度 为7(Tl30 °C，反应时间为:Γ24小时。
7. 根据权利要求1所述的孟鲁司特钠的制备工艺，其特征在于：步骤3)中所述生物酶 为M-0UM-02中的一种，pH缓冲溶液为磷酸钾的水溶液，溶剂为甲苯、二甲苯中的一种。
8. 根据权利要求1所述的孟鲁司特钠的制备工艺，其特征在于：步骤3)中所述化合物 A3、生物酶和双氧水的摩尔比例为1 :(0. 00广0.003):(广10)，pH缓冲溶液的pH为4-10 ; 化合物A3和pH缓冲溶液的质量比为1: ( ΚΓ20)。
9. 根据权利要求1所述的孟鲁司特钠的制备工艺，其特征在于：步骤4)中所述化合 物A4、氯化铈、甲基氯化镁的摩尔比例为1: (2?5) : (2?6)，反应温度为-10°C?25°C。
10. 权利要求广9中任意一项所述的孟鲁司特钠的制备工艺制备得到的中间产物，其 特征在于，结构式如下式所示：
【文档编号】C07D215/18GK104293850SQ201410395068
【公开日】2015年1月21日 申请日期:2014年8月12日 优先权日:2014年8月12日
【发明者】丁尊良, 王希林 申请人:江苏恒盛药业有限公司