苯乙撑二氮烯六钼酸四丁基铵及其衍生物的制备方法与应用的制作方法
【专利摘要】本发明提供了一种式I所示苯乙撑二氮烯六钼酸四丁基铵衍生物及其制备方法与应用。式I中，RjP1?2各自独立的代表H、Cl、Br、I、N02、Me、0Me或OEt;其中，Me代表甲基，OMe代表甲氧基，OEt代表乙氧基，n-Bu代表正丁基。所述式I所示苯乙撑二氮烯六钼酸四丁基铵衍生物通过下述方法制备：在脱水剂存在下，将八钼酸四丁基铵与对应的芳香酰肼进行反应即得。通过动物细胞一分子生物学实验室标准的MTT法测定，所述苯乙撑二氮烯四丁基铵衍生物具有抑制白血病K562细胞系增殖活性，与相应的配体和六钼酸前体相比，该系列衍生物均表现出增强的抑制活性。
【专利说明】苯乙撑二氮烯六钼酸四丁基铵及其衍生物的制备方法与应 用
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药领域，具体涉及一种苯乙撑二氮烯六钥酸四丁基铵及其衍生物的 制备方法与应用。
【背景技术】
[0002] 多酸纳米簇是一种纯净物纳米粒子，可以方便地对其进行组装与化学修饰，从而 有效地调控其结构与性质。
[0003] 目前国际临床上常用的抗肿瘤药物约80多种，主要有长春碱类，喜树碱类，三尖 杉酯类，鬼白毒素衍生物和紫杉醇等。这些抗肿瘤药物除了有明显杀死肿瘤细胞的效果外， 还对人的身体器官也造成了一定的毒性。据文献报道，一些钥多酸具有良好的抗肿瘤活性。 虽然纯无机多酸药物化学取得了很大进展，但是有机配体修饰的多酸的药物化学研究仍然 处于初级阶段。为了寻找具有抗肿瘤活性和更好生物组织相容性，更强活性的多酸基的新 型药物，本发明选择六钥酸作为修饰对象，设计合成出一系列取代苯乙撑二氮烯六钥酸四 丁基铵衍生物。希望寻找一种新型的具有抗肿瘤活性的有机/无机杂化的药物先导化合 物。
【发明内容】
[0004] 本发明的目的之一是提供一种苯乙撑二氮烯六钥酸四丁基铵衍生物。
[0005] 本发明所提供的苯乙撑二氮烯六钥酸四丁基铵衍生物，其结构式如式I所示：
[0006]
【权利要求】
1. 式I所示化合物：
式I中，RdPR2各自独立地代表H、Cl、Br、I、N02、Me、OMe或OEt ;其中，Me代表甲基， OMe代表甲氧基，OEt代表乙氧基，n-Bu代表正丁基。
2. 根据权利要求1所述的式I所示苯乙撑二氮烯六钥酸四丁基铵衍生物，其特征在于： 所述式I所示苯乙撑二氮烯六钥酸四丁基铵衍生物优选为下述任意一种化合物： 苯乙撑二氮烯代六钥酸四丁基铵； 2- 氯苯乙撑二氮烯代六钥酸四丁基铵； 3- 氯苯乙撑二氮烯代六钥酸四丁基铵； 4- 氯苯乙撑二氮烯代六钥酸四丁基铵； 2,4-二氯苯乙撑二氮烯代六钥酸四丁基铵； 4_溴苯乙撑二氮烯代钥酸四丁基铵； 4-碘苯乙撑二氮烯代六钥酸四丁基铵； 3- 硝基苯乙撑二氮烯代六钥酸四丁基铵； 4- 硝基苯乙撑二氮烯代六钥酸四丁基铵； 4-甲氧基苯乙撑二氮烯代六钥酸四丁基铵； 4-甲基苯乙撑二氮烯代六钥酸四丁基铵； 2-乙氧基苯乙撑二氮烯代六钥酸四丁基铵。
3. -种制备权利要求1或2所述的式I所示苯乙撑二氮烯六钥酸四丁基铵衍生物的方 法，包括下述步骤： 在脱水剂存在下，将八钥酸四丁基铵与式II所示芳香酰肼进行反应，得到含式I所示 苯乙撑二氮烯六钥酸四丁基铵衍生物的体系；
式11中，1?1和1?2各自独立地代表!1、(：1、81'、1、勵2、]^、0厘6或(^七 ；其中，]^代表甲基， OMe代表甲氧基，OEt代表乙氧基。
4. 根据权利要求3所述的方法，其特征在于：所述八钥酸四丁基铵与脱水剂和式II 所示芳香酰肼的摩尔比依次为2. 0-2. 5:1:1. 1-1. 66 ;所述脱水剂为二亚胺类脱水剂，优选 为二环己基碳化二亚胺；所述反应在无水有机溶剂中进行，所述无水有机溶剂为无水乙腈； 所述反应在回流条件下进行，所述反应的时间为6-10小时。
5. 根据权利要求3或4所述的方法，其特征在于：所述方法还包括从所述含式I所示 苯乙撑二氮烯六钥酸四丁基铵衍生物的体系中分离得到式I所示苯乙撑二氮烯六钥酸四 丁基铵衍生物的步骤，具体方法如下：将所述含式I所示苯乙撑二氮烯六钥酸四丁基铵衍 生物的体系冷却至室温，过滤除去沉淀，收集滤液，将得到的滤液用乙醚扩散，收集晶体，即 得式I所示苯乙撑二氮烯六钥酸四丁基铵衍生物。
6. 权利要求1或2所述的式I所示苯乙撑二氮烯六钥酸四丁基铵衍生物在制备下述产 品中的应用：1)真核生物肿瘤细胞增殖抑制剂；2)预防和/或治疗肿瘤的药物。
7. 根据权利要求6所述的应用，其特征在于：所述真核生物为哺乳动物；所述肿瘤细胞 为癌细胞；所述肿瘤为癌；所述癌细胞为白血病细胞；所述白血病细胞为白血病K562细胞 系；所述癌为白血病。
8. -种产品，其活性成分为权利要求1或2中式I所示苯乙撑二氮烯六钥酸四丁基铵 衍生物，其中，所述产品为：1)真核生物肿瘤细胞增殖抑制剂；2)预防和/或治疗肿瘤的药 物。
9. 根据权利要求9所述的产品，其特征在于：所述真核生物为哺乳动物；所述肿瘤细胞 为癌细胞；所述肿瘤为癌；所述癌细胞为白血病细胞；所述白血病细胞为白血病K562细胞 系；所述癌为白血病。
【文档编号】C07F11/00GK104211733SQ201410394659
【公开日】2014年12月17日 申请日期:2014年8月12日 优先权日:2014年8月12日
【发明者】魏永革, 王龙胜, 殷盼超, 魏哲宇, 张进 申请人:清华大学