一种厄他培南、厄他培南侧链及其制备方法
【专利摘要】本发明公开了一种厄他培南、厄他培南侧链及其制备方法，L-羟基脯氨酸经过对硝基苄酯保护得(2S，4R)-4-羟基-1-(((4-硝基苯甲酰基)氧基)羰基)吡咯烷-2-羧酸；然后制得4-硝基(1S，4S)-3-氧代-2-硫杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-羧酸酐，与间氨基苯甲酸对硝基苄酯反应得到厄他培南侧链Ⅲ；厄他培南侧链Ⅲ和原料MAP经过缩合和脱保护两步化学反应合成厄他培南。本发明可以经过较为简洁的步骤合成市场上主流的厄他培南侧链Ⅰ(10)、厄他培南侧链Ⅱ(13)和厄他培南侧链Ⅲ(2)，无需超低温，容易工业化，而且产品纯度高，操作简便。
【专利说明】一种厄他培南、厄他培南侧链及其制备方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及抗生素制备【技术领域】，特别是一种厄他培南、厄他培南侧链及其制备方法。
【背景技术】
[0002]现有技术中，厄他培南制备方法如下:
[0003]US2011/288289、US2009/312539、W02013/121279、US2011/288289、Journal ofOrganic Chemistry ；vol.70 ；nb.19 ； (2005) ；p.7479 报道合成路线一:
[0004]
【权利要求】
1.一种厄他培南的制备方法， 将L-羟基脯氨酸经过对硝基苄酯保护得(2S，4R)-4-羟基-1-(((4-硝基苯甲酰基)氧基)羰基)吡咯烷-2-羧酸(5)； 所述(23，41?)-4-羟基-1-(((4-硝基苯甲酰基)氧基)羰基)吡咯烷-2-羧酸(5)与氯甲酸异丙酯缩合成活性酯(25，4幻-4-羟基-1-(((4-硝基苯甲酰基)氧基)羰基)吡咯烷-2-羧酸(异丙基碳酸)酐(4a)，继续甲磺酸酯化得到(异丙基碳酸)(2S，4R)-4-((甲磺酰基)氧基)-1_ (((4-硝基苯甲酰基)氧基)羰基)吡咯烷-2-羧酸酐(4b)，然后与硫化钠反应得到(2S，4R)-4-((甲磺酰基)氧基)-1_ (((4-硝基苯甲酰基)氧基)羰基)吡咯烧-2-硫代S-酸(4c),环合得到4_硝基(IS, 4S) -3-氧代_2_硫杂-5-氣杂双环[2.2.1]庚烷-5-羧酸酐(3); 所述4-硝基(1S，4S) -3-氧代-2-硫杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-羧酸酐(3)与间氨基苯甲酸对硝基苄酯开环反应得到厄他培南侧链III (2)； 所述厄他培南侧链III (2)和原料MAP经过缩合和脱保护两步化学反应合成厄他培南。
2.根据权利要求1所述的厄他培南的制备方法，其特征是， L-羟基脯氨酸，在氢氧化钠水溶液中溶解，降温到-5~5°C，与氯甲酸对硝基苄酯二氯甲烷溶液反应，二氯甲烷洗涤，水相硫酸调节PH值为2，过滤，干燥得(2S，4R) -4-羟基-1-(((4-硝基苯甲酰基)氧基)羰基)吡咯烷-2-羧酸(5)； (25，4幻-4-羟基-1-( ((4-硝基苯甲酰基)氧基)羰基)吡咯烷-2-羧酸(5)经过氯甲酸异丙酯，在三乙胺，二氯甲烷中反应生成(2S，4R)-4-羟基-1-(((4-硝基苯甲酰基)氧基)羰基)吡咯烷-2-羧酸(异丙基碳酸)酐(4a)，然后与甲基磺酰氯反应在三乙胺、二氯甲烷中反应生产(异丙基碳酸)(2S，4R)-4-((甲磺酰基)氧基)-1_(((4-硝基苯甲酰基)氧基)羰基)吡咯烷-2-羧酸酐(4b)，再加入硫化钠反应生产(2S，4R)-4-((甲磺酰基)氧基)-1- (((4-硝基苯甲酰基)氧基)羰基)吡咯烷-2-硫代S-酸(4c)，再环合生成4-硝基(1S，4S) -3-氧代-2-硫杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-羧酸酐(3)； 4-硝基(lS，4S)-3-氧代-2-硫杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷_5_羧酸酐(3)与间氨基苯甲酸对硝基苄酯开环反应得到厄他培南侧链III (2)； 4-硝基(lS，4S)-3-氧代-2-硫杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷_5_羧酸酐(3)与间氨基苯甲酸开环反应得到厄他培南侧链I (10); 厄他培南侧链III (2)和厄他培南侧链I (10)经过催化氢化脱去保护基，得到厄他培南侧链 II (13)； 所述厄他培南侧链III (2)和原料MAP经过缩合和脱保护两步化学反应合成厄他培南，其具体包括如下步骤: 氮气保护下原料MAP和所述厄他培南侧链III (2)在乙腈中缩合，加入少量三正丁基膦，在-5~5°C反应3-8小时，HPLC检测原料MAP小于I %，然后浓缩溶液，结晶出来得到保护厄他培南； 保护厄他培南溶解在水、四氢呋喃或者水、四氢呋喃、乙酸乙酯中，用5%钯碳做催化剂，在1.0~2.5兆帕氢气压力下反应，温度25-40°C，反应毕，分出乙酸乙酯，然后用氢氧化钠调节PH值，乙酸乙酯洗涤产品反应液，水相在低温下加入乙醇、丙酮或者异丙醇，析出厄他培南。
3.根据权利要求1所述的厄他培南的制备方法，包括如下步骤: 步骤一:(2S，4R)-4-羟基-1-(((4-硝基苯甲酰基)氧基)羰基)吡咯烷-2-羧酸(5)的合成: L-羟基脯氨酸为起始原料，在氢氧化钠水溶液中，0-5°C滴加氯甲酸对硝基苄酯，滴加时间约2小时；于此温度反应3小时，检测反应完毕，分离出二氯甲烷，用二氯甲烷洗涤一次，水相滴加浓硫酸调节PH值为2，降温到0-5°C，过滤，得到(2S，4R) -4-羟基-1- (((4-硝基苯甲酰基)氧基)羰基)吡咯烷-2-羧酸(5)； 步骤二:4_硝基(lS，4S)-3-氧代-2-硫杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷_5_羧酸酐(3)合成: (25，4幻-4-羟基-1-(((4-硝基苯 甲酰基)氧基)羰基)吡咯烷-2-羧酸在氮气保护下在二氯甲烷溶液中，加入三乙胺，滴加氯甲酸异丙酯，温度在-15°C，形成混合酸酐(2S，4R)-4-羟基-1-(((4-硝基苯甲酰基)氧基)羰基)吡咯烷-2-羧酸(异丙基碳酸)酐(4a)，然后加入三乙胺，在-15°C，滴加甲基磺酰氯，合成化合物(异丙基碳酸)(2S，4R)-4-((甲磺酰基)氧基)-1- (((4-硝基苯甲酰基)氧基)羰基)吡咯烷-2-羧酸酐(4b)，然后加入三乙胺和硫化钠水溶液，合成化合物(2S，4R)-4-((甲磺酰基)氧基)-1_ (((4-硝基苯甲酰基)氧基)擬基)批咯烧_2_硫代S-酸(4c),化合物(4c)再环合成4-硝基(1S,4S)_3_氧代-2-硫杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-羧酸酐(3)，合成4-硝基(1S，4S)_3_氧代-2-硫杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-羧酸酐(3)的中间过程无需分离； 步骤三:厄他培南侧链III (2)的合成: . 4-硝基(1S，4S) -3-氧代-2-硫杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-羧酸酐(3)在氮气保护下在二氯甲烷溶液中，加入3-氨基苯甲酸对硝基苄酯室温搅拌反应7小时左右，蒸馏溶剂得到厄他培南侧链III (2)； 厄他培南侧链I (10)的合成: . 4-硝基(1S，4S) -3-氧代-2-硫杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-羧酸酐(3)在氮气保护下，加入冰乙酸、间氨基苯甲酸(常温)，溶液颜色由混浊变为稍清最后变为浑浊，搅拌过夜。次日抽滤，干燥，得到白色固体厄他培南侧链I (10); 厄他培南侧链II (13)的合成: 厄他培南侧链I (10)或者厄他培南侧链III (2)在四氢呋喃作溶剂，5%钯碳做催化剂，.1-2兆帕氢气压力下氢化催化脱去保护基得到厄他培南侧链II (13)； 步骤四:保护厄他培南的合成: 氮气保护下原料MAP和厄他培南侧链III (2)在乙腈中，加入少量DMF， 二异丙基乙基胺存在下，在-18~5°C反应3-8小时，HPLC检测原料MAP小于1%，然后浓缩溶液，结晶出来，得到保护厄他培南(I); 步骤五:厄他培南的合成: 将上述保护厄他培南溶解在水、四氢呋喃或者水、四氢呋喃、乙酸乙酯中，加入在5%钯碳做催化剂，弱碱性条件下，加入的碱有:2，6- 二甲基吡啶，醋酸钠及其混合物；在1.0-2.5兆帕氢气压力反应，温度25-40°C，反应毕，分出乙酸乙酯，然后用氢氧化钠调节PH值7.2~.7.5，乙酸乙酯洗涤产品反应液，分去酯层，水相在低温-15~0°C下加入乙醇、丙酮或者异丙醇析出产品即是厄他培南。
4.根据权利要求3所述的厄他培南的制备方法，其特征是，合成厄他培南三种侧链:厄他培南侧链1、厄他培南侧链I1、厄他培南侧链III，并用厄他培南侧链III和原料MAP，经过两步反应合成厄他培南，然后将厄他培南进一步纯化得到药用厄他培南钠。
5.根据权利要求1所述的厄他培南的制备方法，其特征是， 所述(2S，4R)-4-羟基-1-(((4-硝基苯甲酰基)氧基)羰基)吡咯烷-2-羧酸(5)的合成方法是:20L反应器加入水12kg，氢氧化钠1kg，搅拌溶解，降温到25~30°C，加入L-羟脯氨酸1.5kg，搅拌溶清，降温到O~5°C，控制温度O~5°C开始滴加氯甲酸对硝基苄酯2.7kg和二氯甲烷3kg溶液；滴加时间约2小时，滴加完毕，保持O~5°C左右搅拌反应3小时；检测反应完全；分去二氯甲烷相，水相3kg二氯甲烷洗涤，分出水相，控制温度不过15度，浓硫酸调PH值为2，降温到0°C过滤，水洗，干燥得(2S，4R) -4-羟基-1- (((4-硝基苯甲酰基)氧基)羰基)吡咯烷-2-羧酸(5) 31.95kg ； 所述4-硝基(lS，4S)-3-氧代-2-硫杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷_5_羧酸酐(3)的合成方法是:氮气保护下，(23,41?)-4-羟基-1-(((4-硝基苄基)氧基)擬基)批咯烧-2-羧酸(5)31.3g溶解于300mL 二氯甲烷，加入三乙胺12.lg，搅拌溶解降温至_15°C，滴加氯甲酸异丙酯13.5g，在此温度下搅拌反应30分钟；加入三乙胺16.2g，在此温度下滴加甲基磺酰氯16g，在此温度下搅拌30分钟；加入三乙胺25.3g，加入10.2g硫化钠水10mL溶液；在5-10°C反应I小时；反应完毕，IN盐酸300mL洗涤一次，饱和盐水300mL洗涤一次，水相合并200mL 二氯甲烷萃取一次；合并无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩结晶得到4-硝基(1S，4S) -3-氧代-2-硫杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-羧酸酐(3) 20.2g。
6.一种厄他培南 ，其特征是，所述厄他培南由L-羟基脯氨酸经过系列反应得到厄他培南侧链III;再将厄他培南侧链III和原料MAP经过缩合和脱保护两步化学反应合成；其分子结构式为: ?HCl- JH H Ph-'COOH"於 Y/。。
fcOOH
7.一种厄他培南侧链的制备方法，所述厄他培南侧链是厄他培南侧链1、厄他培南侧链II或者厄他培南侧链III; 所述厄他培南侧链III的制备方法、厄他培南侧链I的制备方法、厄他培南侧链II的制备方法分别是: 厄他培南侧链III的制备方法如下: 将L-羟基脯氨酸经过对硝基苄酯保护得(2S，4R)-4-羟基-1-(((4-硝基苯甲酰基)氧基)羰基)吡咯烷-2-羧酸(5)； 所述(23，41?)-4-羟基-1-(((4-硝基苯甲酰基)氧基)羰基)吡咯烷-2-羧酸(5)与氯甲酸异丙酯缩合成活性酯(25，4幻-4-羟基-1-(((4-硝基苯甲酰基)氧基)羰基)吡咯烷-2-羧酸(异丙基碳酸)酐(4a)，继续甲磺酸酯化得到(异丙基碳酸)(2S，4R)-4-((甲磺酰基)氧基)-1_ (((4-硝基苯甲酰基)氧基)羰基)吡咯烷-2-羧酸酐(4b)，然后与硫化钠反应得到(2S，4R)-4-((甲磺酰基)氧基)-1_ (((4-硝基苯甲酰基)氧基)羰基)吡咯烧-2-硫代S-酸(4c),环合得到4_硝基(IS, 4S) -3-氧代_2_硫杂-5-氣杂双环[2.2.1]庚烷-5-羧酸酐(3); 所述4-硝基(1S，4S) -3-氧代-2-硫杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-羧酸酐(3)与间氨基苯甲酸对硝基苄酯开环反应得到厄他培南侧链III (2)； 厄他培南侧链I的制备方法如下: 将上述4-硝基(1S，4S) -3-氧代-2-硫杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-羧酸酐(3)与对氨基苯甲酸反应得到厄他培南侧链I; 厄他培南侧链II的制备方法如下: 将上述厄他培南侧链I或者厄他培南侧链III去掉保护基团，得到厄他培南侧链II。
8.根据权利要求7所述的厄他培南侧链的制备方法，其特征是， 4-硝基(1S，4S) -3-氧代-2-硫杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-羧酸酐在氮气保护下，加入冰乙酸、间氨基苯甲酸，溶液颜色由混浊变为稍清最后变为浑浊，搅拌过夜；次日抽滤，干燥，得到白色固体厄他培南侧链I ; 将厄他培南侧链I或者厄他培南侧链III，用四氢呋喃作溶剂，5%钯碳做催化剂，氢化催化脱去保护基得到厄他培南侧链II。
9.根据权利要求7所述的厄他培南侧链的制备方法，其特征是， 所述厄他培南侧链I的合成方法是:氮气保护下，4-硝基(lS，4S)-3-氧代-2-硫杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-羧酸酐加入700mL冰乙酸、50g间氨基苯甲酸，溶液颜色由混浊变为稍清最后变为浑浊，搅拌过夜；次日抽滤，干燥，得到白色固体(1)SOg ； 所述厄他培南侧链III的合成方法是:氮气保护下，4-硝基(lS，4S)-3-氧代-2-硫杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-羧酸酐20g，溶于二氯甲烷140mL，加入3-氨基苯甲酸对硝基苄酯19.5g，室温搅拌反应7小时，蒸馏干溶剂得到厄他培南侧链III。 所述厄他培南侧链II的合成方法为以下二种中任一种: 第一种:厄他培南侧链I 1g加入四氢呋喃200mL溶解，5%钯碳2g，在30~40°C，1.0MPa氢化至无吸氢，过滤除催化剂，加入氯化氢乙醇溶液，浓缩得到厄他培南侧链II (13)6.0g ； 第二种:厄他培南侧链III 1g加入四氢呋喃200mL溶解，5%钯碳2g，在30~40。。，1.0MPa氢化至无吸氢，过滤除催化剂，氯化氢乙醇溶液搅拌，浓缩得到厄他培南侧链II5.4g。
10.一种厄他培南侧链，所述厄他培南侧链是厄他培南侧链1、厄他培南侧链II或者厄他培南侧链III ； 所述厄他培南侧链I的分子结构式为:
所述厄他培南侧链II的分子结构式为:
所述厄他培南侧链III的分子结构式为:
【文档编号】C07D207/16GK104130262SQ201410394494
【公开日】2014年11月5日 申请日期:2014年8月12日 优先权日:2014年8月12日
【发明者】范荣, 李加前 申请人:湖南凯米尔生物科技有限公司