)-3-(4-((3-((2-乙酷基-6,7-二氨嚷吩并[3,2-c]化晚-5(4H)-基）甲基)苄基） 氧基)苯基)己-4-烘酸
[0592]
[0593] NMR(CD3〇D,400MHz)5：7.56-7.55(m,2H),7.49-7.42(m,3H),7.28(ddJ = 6.8, 2Hz，2H)，6.93(dd，J=6.8,2Hz，2H)，5.12(s，2H)，4.09(s，2H)，4.01-3.97(m，lH)，3.88(s， 2H),3.18-3.14(m,2H),3.07-3.04(m,2H),2.66-2.56(m,2H),2.50(s,3H),1.79(d,J= 2.4Hz，3H)
[0巧4] 实施例73
[0595] (S)-3-(4-((3-((2-((甲基氨基）甲基)-6,7-二氨嚷吩并[3,2-c]化晚-5(4H)-基） 甲基)苄基)氧基)苯基)己-4-烘酸，氣乙酸盐
[0596]
[0597] NMR(CD3〇D，400MHz)S:7.67(s，lH)，7.62-7.60(m，lH)，7.55-7.53(m，2H)，7.30 (dd J = 6.8,2Hz,2H),7.03(s,lH),6.96(dd J = 6.8,2Hz,2H),5.17(s,2H),4.52(s,2H), 4.36(s,2H),4.27(s,2H),4.01-3.98(m,lH),3.62(s(br),2H),3.24-3.21(m,2H),2.71(s, 3H), 2.69-2.62(m, 2H), 1.81 (d J = 2.4Hz, 3H).
[0598] 本发明的新型化合物可通过熟知的技术和方法和浓度通过与适当赋形剂混合而 配制成适当的药用组合物。
[0599] 式（1)的化合物或包含它们的药物组合物可作为适用于人和其他溫血动物的 GPR40受体的配体，且可通过口服、局部或肠胃外给药进行给予。
[0600] 活性组分即根据本发明的式(I)化合物在药物组合物和其单位剂型中的量可取决 于数种因素例如具体应用方法、具体化合物的效力和预期的浓度而广泛地变化或调整。
[0601] 生物学活性：
[0602] 本发明化合物的生物学活性W本申请提及的下列体外和体内模型进行测试。
[0603] 体外筛选方案的概要
[0604] 使用巧光测定(化IPR)确定化合物对细胞内Ca2+流量的ECso。
[060日]将表达GPR40的稳定细胞W每孔25,000的数目接种。将50化/孔的测定缓冲液 (20mM HEPES+1X HBSS)添加至细胞中，再将细胞于37°C培养20分钟。用50微升/孔的 化Ici皿5染料装载细胞，再于37°C培养45分钟。
[0606] 将细胞用1000 nM的最高浓度（1:3逐步向下稀释-10个点）的化合物激发。细胞内的 巧流量通过使用Screen Works 3.1工具评估且统计分析使用Gra地Pad Prism 4进行。
[0607] 当使用巧光(FLIPR)测定测量时，多种本发明的化合物证实对细胞内化流量具有 纳摩尔效力和显著的刺激％。
[060引化合物显现纳摩尔范围的效力(表1)。
[0609] 表1:本发明的GPR 40激动剂在FLIPR测定中的体外ECso值 「06101
[0611 ]测量GPR40活化的启动子蛋光素酶测定
[0612] GPR40活化在WGPR40 cDNA(来自Millipore,US的ChemiBrite细胞系）稳定转染的 肥K293细胞中测量。将运些细胞用具有5XSRE序列的pGL2(Promega Inc.)质粒瞬时转染，克 隆蛋光素酶基因的5'连同0-半乳糖巧酶质粒作为标准化对照。简言之，将35000个细胞/孔 接种于96孔板中。在37°C解育过夜后，将细胞WPBS洗涂，再W5X-SRE-蛋光素酶质粒和0-半 乳糖巧酶质粒转染。转染后6小时，移去培养基，再用含不同浓度药物的新鲜培养基替换，并 再解育16小时。随后将细胞于50化Glo-Lysis缓冲液(Promega)中于室溫裂解30分钟。然后 将细胞离屯、，再收集裂解液。蛋光素酶的活性通过将10化L蛋光素酶底物(Promega)添加至 20化裂解液中，再于发光计中测量发光而测得。0-半乳糖巧酶活性也通过对20化裂解液添 加20化0-半乳糖巧酶缓冲液(Promega),再于415nm监测吸光度而测得。将蛋光素酶的值除 We-半乳糖巧酶的值W将转染效率标准化(表2)。
[061引表2:本发明的GPR 40激动剂在蛋光素酶巧憶中的体外ECso值
[0614]
[0615] 将大多数本发明化合物针对〔￥口142、〔￥口2〔8、〔￥口2〔9、〔￥口2(：19、〔￥口206和〔￥口344进 行评价，结果无显著的CYP抑制效应。化合物在IOiiM并未显示显著的hERG结合力。
[0616] 体外效力研究：
[0617] GRP40激动剂测试化合物在n-STZ大鼠模型中的初步筛选方案
[061引将1-2天大的Wi star大鼠通过腹膜内途径注射120mg/kg剂量的链挫霉素 (Streptozotocin，STZ)。允许所有大鼠正常生长，再于12-14周龄通过断尾法使用血糖仪进 行口服葡萄糖耐受性测试W筛选其葡萄糖不耐受性。选出显示葡萄糖不耐受性的动物W进 行测试化合物的评价。在=至屯天的休息期，保持动物禁食过夜。第二天早上使用血糖仪测 量血糖水平，并将动物分组使其处理前的葡萄糖水平在组间无显著差异。对动物给予测试 化合物，随后在化合物给予的15-60分钟后，测量"0"分的血葡萄糖水平，再立即口服给予 2g/kg的葡萄糖负荷。在葡萄糖负荷后的30、60和120分钟使用断尾法使用血糖仪测量血葡 萄糖水平。还采集了葡萄糖负荷后10分钟的血液W测量膜岛素水平。葡萄糖的曲线下面积 (AUC)使用Graph化d Prism软件计算，再计算相对于媒介物处理的对照组的AUC-葡萄糖降 低％ (表3)。
[0619] 表3:本发明的GPR 40激动剂在n-STZ大鼠模型中的效力
[0620]
[0621] 在n-STZ大鼠 OGTT模型中，化合物16、60和64的抓5〇已发现分别为0.05111邑/1(邑、 0.04mg/Kg和0.09mg/Kg。
[0622] 少数化合物在大鼠中已显示显著的药代动力学参数(表4)。
[0623] 表4:化合物16,60&64的药代动力学参数
[0624]
[0625]
[0626] 式（I)的化合物或包含它们的药物组合物适用于人类和其他溫血动物，且可通过 口服、局部或肠胃外给药进行给予W用于治疗与血脂障碍、肥胖症等有关的各种疾病病症。
[0627] 药物组合物通过使用常规技术提供。优选地，组合物为含有有效量的活性组分，即 本发明式(I)化合物的单位剂型。
[0628] 活性组分，即本发明的式（I)的化合物在药物组合物和其单位剂型中的量可取决 于具体应用方法、具体化合物的效力和预期的浓度而广泛地变化或调整。通常，活性组分的 量的范围为0.5 %至90 %，按组合物的重量计。
【主权项】
1. 通式0-)化合物其互变异构形式、其立体异构体、其药用盐和包含它们的药物组合物， 其中Ri、R2、R3和R4在每次出现时各自独立地表示Η、卤素、羟基、CN、Ν〇2、CHO、COOH、C0、任 选取代的选自以下的基团：烷基、烷氧基、疏基、亚讽基团、讽基团、醜基、ΝΗ2或任选取代的 NHCO-直链或支链(Q-C6)烷基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、 杂芳烷基或基团0R、C(0)0R、C(0)R和S0 2R，其中'R'在每次出现时独立地表示任选取代的选 自以下的基团:H、直链或支链(&-〇〇烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环 基烷基、杂芳基、杂芳烷基； ' A '选自3-7元部分饱和、不饱和或饱和环，其进一步具有一个或多于一个的选自0、S或 N的杂原子； 'E'和'D'各自独立地为氮或碳； 'F'选自C、N或0; ' η '、' r '和' s '各自独立地表示0至6的整数； RdPR6各自独立选自（C2-C4)炔、腈基团或环烷基;或R#PR 6与其所连接的碳原子组合形 成3-7元环，该环任选地进一步具有一个或多于一个的选自S、N或0的杂原子。2. 权利要求1的化合物，其中下式表示的杂环 选自以下二环：3. 权利要求1的化合物，其中所述COOH在任何可能的情况下由选自以下的生物电子等 排替代物所替代：4. 权利要求1的化合物，其中心至办的任何基团由一个或多个基团取代，所述取代基独 立地选自以下基团：羟基、氧代、卤素、巯基、硝基、氨基、氰基、甲酰基或经取代或未取代的 选自以下的基团：脉基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、 -?环烷基、-·环烯基、烷氧基、稀氧基、环烷氧基、芳基、芳基氧基、芳烷基、芳烷氧基、杂环 基、杂芳基、杂环基烷基、杂芳烷基、杂芳基氧基、杂芳烷氧基、杂环基氧基、杂环基烷氧基、 杂环基烷氧基酰基、酰基、酰基氧基、酰基氨基、单取代或二取代的氨基、芳基氨基、芳烷基 氨基、羧酸基团和其选自酯基和酰胺基团的衍生基团、羰基氨基、羟基烷基、氨基烷基、烷氧 基烷基、芳基氧基烷基、芳烷氧基烷基、烷基硫基、疏基烷基、芳基硫基、烷基横醜基氣基、焼 基横醜基氧基、烷氧基幾基氣基、芳基氧基幾基氣基、芳烷基氧基幾基氣基、氣基幾基氣基、 烷基氨基羰基氨基、烷氧基氨基、羟基氨基、亚磺酰基衍生基团、磺酰基衍生基团、磺酸基团 和其衍生基团。5. 权利要求1的化合物，其中所述杂芳基选自吡啶基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、 噻唑基、异噻唑基、咪唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、苯并吡喃基、苯 并P比喃酬基、苯并咲喃基、苯并嗤吩基、Π 引噪琳基、[I引噪基、氣杂[I引噪基、氣杂[I引噪琳基、苯并 二氢呋喃基、苯并二氢噻吩基、吡唑并嘧啶基、吡唑并嘧啶酮基、氮杂喹唑啉基、氮杂喹唑啉 基酮基、吡啶并呋喃基、吡啶并噻吩基、噻吩并嘧啶基、噻吩并嘧啶酮基、喹啉基、嘧啶基、吡 唑基、喹唑啉基、喹唑啉酮基、嘧啶酮基、哒嗪基、三嗪基、苯并噁嗪基、苯并噁嗪酮基、苯并 噻嗪基、苯并噻嗪酮基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、酞嗪基、二氮杂 萘基、嘌呤基、咔唑基、吩噻嗪基、吩噁嗪基。6. 权利要求1的化合物，其中所述杂环基选自氮杂环丙烷基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、 咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基、2-氧代哌啶基、4-氧代哌啶基、2-氧代哌嗪基、3-氧代哌嗪基、吗 啉基、硫吗啉基、2-氧代吗啉基、氮杂:章基、二氮杂草基、氧杂草、硫氮杂草基、噁唑烷基、噻 唑烷基等;所述部分饱和杂环基的实例包括二氢噻吩基、二氢吡喃基、二氢呋喃基、二氢噻 唑基。7. 权利要求1的化合物，其选自： (5)-3-(4-((3-((6,7-二氢噻吩并[3,2-〇]吡啶-5(纽)-基）甲基)苄基)氧基)苯基）己-4_炔酸； 3-(4-((3-((4H-呋喃并[3,4-c]吡咯-5(6H)_基）甲基)苄基)氧基)苯基)-3-氰基丙酸 锂； 3-氰基-3-(4-( (3-((4-氧代-6，7_二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)_基）甲基)苄基)氧 基)苯基)丙酸； 3-氰基-3-(4-( (3-((3-(三氟甲基）-5,6_二氢-[1，2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)_ 基）甲基)苄基)氧基)苯基)丙酸锂； 3-氰基-3-(4-((3-( (2，2-二氧化-1H-噻吩并[3，4-c]吡咯-5(3H，4H，6H)-基）甲基）苄 基)氧基)苯基)丙酸； 3-氰基-3-(4-((3-((6,7-二氢噻吩并[3,2-(：]吡啶-5(4!〇-基）甲基)苄基)氧基)苯基） 丙酸； (S)-3-(4-((3-((2-甲基-6,7-二氢噻吩并[3,2-(：]吡啶-5(4!〇-基）甲基）苄基)氧基） 苯基)己-4-炔酸； (S)-3-(4-((3-((l-(叔丁氧基羰基)-6,7_二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-5(4H)_基）甲 基)苄基)氧基)苯基)己-4-炔酸； (5)-3-(4-((3-((6,7-二氢-1!1-吡咯并[3,2-〇]吡啶-5(4!1)-基）甲基）苄基）氧基）苯 基)己-4-炔酸； (S)-3-(4-((3-((2-甲基-6,7-二氢噻唑并[5,4-(：]吡啶-5(4!〇-基）甲基）苄基)氧基） 苯基)己-4-炔酸； (S)-3-(4-((3-((3-(三氟甲基)-5,6_二氢-[1，2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)_基）甲 基)苄基)氧基)苯基)己-4-炔酸； (S)-3-(4-((3-(异吲哚啉-2-基甲基)苄基)氧基)苯基）己-4-炔酸； (5)-3-(4-((3-((3,4-二氢喹啉-1(2!〇-基）甲基)苄基)氧基)苯基）己-4-炔酸； (S)-3-(4-((3-((2-溴-6,7-二氢噻吩并[3,2-(：]吡啶-5(4!1)-基）甲基)苄基)氧基）苯 基)己-4-炔酸； (5)-3-(4-((3-((3,4-二氢异喹啉-2(1!〇-基）甲基)苄基)氧基)苯基）己-4-炔酸； 二（（S)-3-(4-((3-((2-甲基-6,7-二氢噻吩并[3,2-(：]吡啶-5(4!〇-基）甲基）苄基)氧 基)苯基)己-4-炔酸)钙； 二（（3)-3-(4-((3-((2-甲基-6,7-二氢噻唑并[4,5-〇]吡啶-5(纽)-基）甲基）苄基)氧 基)苯基)己-4-炔酸)钙； (S)-3-(4-((3-((2-(二氟甲基)-6,7_ 二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)_ 基）甲基)苄基） 氧基)苯基)己-4-炔酸； (S)-3-(4-((3-((2-溴-6,7-二氢噻吩并[3,2-(：]吡啶-5(4!1)-基）甲基)苄基)氧基）苯 基)己-4-炔酸钙； (5)-3-(4-((3-((3,4-二氢异喹啉-2(1!〇-基）甲基)苄基)氧基)苯基）己-4-炔酸钙； (5)-3-(4-((3-((7,8-二氢吡啶并[4,3-(1]嘧啶-6(5!〇-基）甲基)苄基)氧基)苯基）己-4_炔酸； (S)-3-(4-((3-((l-甲基吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H，4H，6H)_基）甲基）苄基）氧基）苯 基)己-4-炔酸； (3S)-3-(4-( (3-(6-氧杂-3-氮杂二环[3.1.1]庚-3-基甲基)苄基)氧基)苯基）己-4-炔 酸； (S)-3-(4-((3_(B引噪啉-1-基甲基)苄基)氧基)苯基）己-4-炔酸； (S)-3-(4-( (3-((5,6-二氢-[1，2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)_基）甲基)苄基)氧基） 苯基)己-4-炔酸； (S)-3-(4-((3-((2-环丙基-6,7-二氢噁唑并[4,5-(：]吡啶-5(4!1)-基）甲基）苄基）氧 基)苯基)己-4-炔酸； (3S)-3-(4-((3-((5-苄基六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)_基）甲基)苄基)氧基)苯基） 己-4-炔酸，甲酸盐； (S)-3-(4-((3-((4H-噻吩并[2,3-c]吡咯-5(6H)_基）甲基）苄基)氧基)苯基）己-4-炔 酸； 6-(3-((4-((S)-1-羧基戊-3-炔-2-基）苯氧基）甲基)苄基)-6,7_二氢-5H-吡咯并[3， 4-d]嘧啶-6-鑰甲酸盐； l-(3_((4-((S)-1-羧基戊-3-炔-2-基）苯氧基）甲基)苄基)-7-甲氧基-1，2,3,4-四氢 喹啉-1-鑰甲酸盐； (S)-3-(4-((3-((2-氯-6,7-二氢噻唑并[5,4-(：]吡啶-5(4!1)-基）甲基)苄基)氧基）苯 基)己-4-炔酸； (S)-3-(4-((3-((2-溴-6,7-二氢噻唑并[5,4-(：]吡啶-5(4!1)-基）甲基)苄基)氧基）苯 基)己-4-炔酸； (S)-3-(4-((3-(吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1Η，4Η，6Η)_基甲基)苄基)氧基)苯基）己-4-炔 酸； (S)-3-(4-((3-((2-(羟基甲基)-6,7_二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)_基）甲基)苄基） 氧基)苯基)己-4-炔酸； (S)-5-(3-((4-(l-羧基戊-3-炔-2-基）苯氧基）甲基)苄基)-4,5,6,7_四氢噻吩并[3， 2-c]吡啶-2-羧酸； 3-环丙基-3-(3-( (3-( (2-甲基-6，7_二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)_基）甲基）苄基） 氧基)苯基)丙酸； (S)-3-(4-((3-((l-甲基-6,7-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-5(4H)_基）甲基)苄基)氧 基)苯基)己-4-炔酸； (S)-3-(4-((3-((2-氨基-6,7-二氢噻唑并[5,4-(：]吡啶-5(4!〇-基）甲基）苄基)氧基） 苯基)己-4-炔酸； (S)-3-(4-((3-((2-氯-6,7-二氢噻吩并[3,2-(：]吡啶-5(4!1)-基）甲基)苄基)氧基）苯 基)己-4-炔酸钙； (S)-3-(4-((3-((2-氨基甲酰基-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)_基）甲基)苄基） 氧基)苯基)己-4-炔酸； (S)-3-(4-((3-((2-异丙基吡咯并[3,4-c]吡唑-5(2H，4H，6H)_基）甲基)苄基)氧基)苯 基)己-4-炔酸； (S)-3-(4-((3-((2-(甲氧基羰基)-6,7_二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)_基）甲基）苄 基)氧基)苯基)己-4-炔酸； (S)-3-(4-((3-((2-氰基-6,7-二氢噻吩并[3,2-(：]吡啶-5(4!〇-基）甲基）苄基)氧基） 苯基)己-4-炔酸； (S)-3-(4-((3-((2-甲酰基-6,7-二氢噻吩并[3,2-(：]吡啶-5(4!1)-基）甲基）苄基）氧 基)苯基)己-4-炔酸； (S)-3-(4-((3-((2-甲基-6,7-二氢吡唑并[1，5-&]吡嗪-5(纽)-基）甲基）苄基)氧基） 苯基)己-4-炔酸； (S)-3-(4-((3-((2-(甲基氨基甲酰基）-6,7_二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)_基）甲 基)苄基)氧基)苯基)己-4-炔酸； (S)-3-(4-((3-((2-(二甲基氨基甲酰基)-6,7_二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)_基）甲 基)苄基)氧基)苯基)己-4-炔酸； (3S)-3-(4-( (3-((2-甲基-5-(4-(甲基磺酰基)苯基）吡咯烷-1-基）甲基）苄基)氧基） 苯基)己-4-炔酸； (S)-3-(4-((3-((2-(甲基磺酰基)-7,8_二氢吡啶并[4,3-(1]嘧啶-6(5!〇-基）甲基）苄 基)氧基)苯基)己-4-炔酸； (S)-3-(4-((3-((2-甲氧基-7,8-二氢吡啶并[4,3-(1]嘧啶-6(5!1)-基）甲基）苄基）氧 基)苯基)己-4-炔酸； (3S)-3-(4-((3-((2-苯基吡咯烷-1-基）甲基)苄基)氧基)苯基）己-4-炔酸； (S)-3-(4-((3-(啦咯烷-1-基甲基)苄基)氧基)苯基）己-4-炔酸，甲酸盐； (S)-3-(4-((3-(哌啶-1-基甲基)苄基)氧基)苯基）己-4-炔酸，甲酸盐； (S)-3-(4-( (3-((1-异丙基吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1!1，4!1，6!〇-基）甲基)苄基)氧基)苯 基)己-4-炔酸，甲酸盐； (R)-3-(4-((3-((2-甲基-6,7-二氢噻吩并[3,2-(：]吡啶-5(4!〇-基）甲基）苄基)氧基） 苯基)己-4-炔酸； (R)-3-(4-((3-((2-甲基-6,7-二氢噻唑并[5,4-(：]吡啶-5(4!〇-基）甲基）苄基)氧基） 苯基)己-4-炔酸； (S)-3-(4-( (3-((6,7-二氢-[1，2,3]三唑并[l，5-a]吡嗪-5(4H)_基）甲基)苄基)氧基） 苯基)己-4-炔酸； 3-(4-( (3-((2-甲基-6,7-二氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5(4H)_基）甲基)苄基)氧基)苯基） 己-4-炔酸； 3-(4-( (3-((2-甲基-6,7-二氢噻唑并[5，4-c]吡啶-5(4H)_基）甲基)苄基)氧基)苯基） 己-4-炔酸； (S)-3-(4-((3-((2-氯-6,7-二氢噻唑并[5,4-(：]吡啶-5(4!1)-基）甲基)苄基)氧基）苯 基)己-4-炔酸钙； (S)-3-(4-((3-((2-(环丙基氨基甲酰基)-6,7_二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)_基）甲 基)苄基)氧基)苯基)己-4-炔酸； (S)-3-(4-((3-((2-(吡咯烷-1-羰基)-6,7_二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)_基）甲基） 苄基)氧基)苯基)己-4-炔酸； (S)-3-(4-((3-((2-乙酰氨基-6,7-二氢噻吩并[3,2-(：]吡啶-5(4!〇-基）甲基)苄基)氧 基)苯基)己-4-炔酸； (S)-3-(4-((3-((2-环丙基-6,7-二氢噁唑并[4,5-(：]吡啶-5(4!1)-基）甲基）苄基）氧 基)苯基)己-4-炔酸钙； (S)-3-(4-((3-((2-硝基-6,7-二氢噻吩并[3,2-(：]吡啶-5(4!〇-基）甲基）苄基)氧基） 苯基)己-4-炔酸； (S)-3-(4-((3-((2-(二甲基氨基)-7,8_ 二氢吡啶并[4,3-(1]嘧啶-6(5!〇-基）甲基）苄 基)氧基)苯基)己-4-炔酸，2,2,2_三氟乙酸盐； (S)-3-(4-((3-((2-氨基-7,8-二氢吡啶并[4,3-(1]嘧啶-6(5!〇-基）甲基）苄基)氧基） 苯基)己-4-炔酸，2，2，2-三氟乙酸盐； (5)-3-(4-((3-((7,8-二氢-1，6-二氮杂萘-6(5!〇-基）甲基)苄基)氧基)苯基）己-4-炔 酸； (S)-3-(4-((3-((2-环丙基-6,7-二氢噻吩并[3,2-(：]吡啶-5(4!1)-基）甲基）苄基）氧 基)苯基)己-4-炔酸，2，2，2-三氟乙酸盐； (S)-3-(4-((3-((2-乙酰氨基-6,7-二氢噻唑并[5,4-(：]吡啶-5(4!〇-基）甲基)苄基)氧 基)苯基)己-4-炔酸，2，2，2-三氟乙酸盐； (S)-3-(4-((3-((2-乙基-6,7-二氢噻吩并[3,2-(：]吡啶-5(4!〇-基）甲基）苄基)氧基） 苯基)己-4-炔酸； (S)-3-(4-((3-((2-乙酰基-6,7-二氢噻吩并[3,2-(：]吡啶-5(4!1)-基）甲基）苄基）氧 基)苯基)己-4-炔酸； (S)-3-(4-((3-((2-((甲基氨基）甲基）-6,7_二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)_基）甲 基)苄基)氧基)苯基)己-4-炔酸，2,2,2_三氟乙酸盐。8. 药物组合物，其包含治疗有效量的前述权利要求任一项的式（Γ)化合物和任选的一 种或多种药用载体、稀释剂或赋形剂。9. 治疗经GPR40受体介导的疾病的方法，其包括对有需要的患者给予有效量的前述权 利要求任一项的式0-)化合物或其适当的药物组合物。10. 药物组合物，其包含式0- )的化合物以及适当的赋形剂，所述药物组合物适于治疗 多种与血脂障碍、肥胖症等有关的疾病病症。11.前述权利要求任一项的化合物在制备用于预防或治疗哺乳动物中与GPR40受体功 能有关的病症的药物中的用途。
【专利摘要】本发明涉及通式(I)的新型GPR 40激动剂、其互变异构形式、其立体异构体、其药用盐、包含它们的药物组合物、用于制备它们的方法、这些化合物在医药中的用途和在它们的制备中所涉及的中间体。
【IPC分类】C07D215/20, A61K31/47, A61K31/404, A61K31/472, A61K31/4365, A61K31/439, A61K31/519, A61K31/4985, C07C229/14, C07D217/04, C07D491/08, A61K31/437, C07D215/06, A61K31/407, A61K31/4162
【公开号】CN105722841
【申请号】CN201480061963
【发明人】R·C·德赛, B·斯里瓦斯塔瓦
【申请人】卡迪拉保健有限公司
【公开日】2016年6月29日
【申请日】2014年11月3日
【公告号】CA2928097A1, WO2015097713A1