硝酸芬替康唑阴道膨胀栓及其制备方法和检测方法
【专利摘要】本发明涉及一种硝酸芬替康唑阴道膨胀栓及其制备方法和检测方法，该膨胀栓包括硝酸芬替康唑及基质形成的含药基质和膨胀载体；在含药基质内辛基十二烷醇，提高了膨胀栓的疗效；同时在膨胀栓的外壳包括由聚乙烯醇、普鲁兰及氢化松香酯制成的胶囊壳，提高了膨胀栓的稳定性，同时减少了膨胀栓对阴道的刺激性；且所提供的硝酸芬替康唑阴道膨胀栓采用了独创的七项领先技术，具有防止药液外流，药效持久，防止二次感染等有益效果。
【专利说明】硝酸芬替康唑阴道膨胀栓及其制备方法和检测方法
【技术领域】
[0001]本发明属于阴道栓剂领域，特别涉及一种硝酸芬替康唑阴道膨胀栓及其制备方法和检测方法。
【背景技术】
[0002]硝酸芬替康唑，化学名为1-[2- (2，4-二氯苯基)-2_[[4-(苯硫代)苯基]甲氧基]乙基]-1H-咪唑硝酸盐，其为白色结晶性粉末，无臭；溶于水；硝酸芬替康唑是意大利Rocordati公司研制开发的局部抗真菌药，用于手足癣、体股藓、花斑糠疹及念球菌感染等症的治疗。
[0003]硝酸芬替康唑的制剂包括软膏剂、凝胶剂及栓剂等制剂；其中在治疗外阴阴道炎方面，硝酸芬替康唑栓由于其剂量易于控制，使其应用更加广泛；临床上该栓剂主要用于外阴阴道念球菌病；例如，CN102028652公开了一种硝酸芬替康唑栓的制备方法，该栓剂包括硝酸芬替康唑130份、羊毛脂90份及混合脂肪酸甘油酯780份；该栓剂内硝酸芬替康唑及混合脂肪酸甘油酯不能很好地互溶；制备过程中，药物成分常常会从辅料中沉淀，导致硝酸芬替康唑分散不均匀；CN1023 42930公开了一种硝酸芬替康唑栓，该栓剂包括硝酸芬替康唑、混合脂肪酸甘油酯和二氧化硅；该栓剂克服了硝酸芬替康唑分散不均匀的技术问题，但是该栓剂的稳定性仍不理想；CN101313904公开了一种硝酸芬替康唑、明胶、甘油、聚乙烯吡咯烷酮、二氧化钛、尼泊金乙酯钠、尼泊金丙酯钠及水；该栓剂长期放置也不稳定，进一步影响栓剂的疗效；且普通硝酸芬替康唑栓还存在不易清洁，容易污染衣物；活性成分与人体接触面小，导致吸收不充分，没有发挥组方的最佳疗效，有效给药时间段等技术问题。
【发明内容】
[0004]为了解决上述技术问题，进一步提高硝酸芬替康唑栓的稳定性，本发明提供一种硝酸芬替康唑阴道膨胀栓及其制备方法；同时还提供了一种能够控制上述硝酸芬替康唑阴道膨胀栓产品质量的科学检测方法。
[0005]本发明具体技术方案如下:
[0006]本发明提供一种硝酸芬替康唑阴道膨胀栓，该膨胀栓包括重量份为10-35份的硝酸芬替康唑，重量份为78-210份的基质和重量份为60-400份的可膨胀的膨胀载体，硝酸芬替康唑与基质形成的含药基质涂敷在膨胀载体表面，膨胀载体在饱和吸水后的膨胀值大于L I ;；
[0007]其中，基质包括合成脂肪酸酯、天然脂肪酸酯、类脂类基质、水溶性基质、甘油酯中的一种或多种；
[0008]合成脂肪酸酯包括混合脂肪酸甘油酯、硬脂酸丙二醇酯、硬化油、半合成脂肪酸甘油酯、半合成椰油酯、witepsol、半合成棕榈油酯或半合成山苍子酯中的一种或多种；
[0009]天然脂肪酸酯包括乌桕脂、香果脂、茴香脂、柯克姆脂或可可豆脂中的一种或多种；[0010]类脂类基质包括羊毛脂或羊毛醇；
[0011]水溶性基质包括聚乙二醇400、聚乙二醇1500、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、甘
油明胶、吐温60、吐温65、聚氧乙烯缩合物Idropostal、聚氧乙烯单硬脂酸酯或泊洛沙姆中的一种或多种；
[0012]甘油酯包括Adeps Solidus、Massa Estarinum A、Massa Estarinum AS、MassaEstarinum B、Massa Estarinum C、Massa Estarinum D、Massa Estarinum E、MassaEstarinum 1、Massa Estarinum T、Massa Mfl3、Suppository Base W、Suppository BaseAB、Suppository Base A、Suppository Base B、Suppository Base BC、Suppository BaseBDλ Suppository Base BBC、Suppository Base E、Suppository Base BCF、SuppositoryBase C、Suppository Base D、Suppository Base299、Wecobee W、Wecobee K、WecobeeS、Wecobee M、Wecobee ES、MassuppoK Massuppoll5、Suppocire 0S1、Suppocire OSIxSuppocire A、 Suppocire B、 Suppocire C、 Suppocire D、 Suppocire DM、 Suppocire H、Suppocire L、 Tegester Triglyceride Bases—9、 Tegester Triglyceride Bases-MAΛTegester Triglyceride Bases-57 中的一种或多种；
[0013]优选地，基质包括合成脂肪酸酯、天然脂肪酸酯或水溶性基质中的一种或多种。
[0014]本发明英文名称的基质收录于《工业药剂学理论与实践》书中(L.拉赫曼，H.A.利伯曼，J.L.卡尼希.工业药剂学理论与实践，化学工业出版社，第二版:215_217)。
[0015]本发明采用了独创的“阴道内贴附式给药技术”，该技术通过在栓剂中加入膨胀载体来实现。普通栓剂由于重力的关系，无论使用者是在站立、坐式或躺式体位下，总有阴道不能或较少接触到含药基质，膨胀载体膨胀后，含药基质可呈360°与阴道内壁接触，充分给药，给药面积扩大6倍，药物直接贴附到病灶部位，使原来无法接触药物的部位也能得到有效贴附治疗；并且由于药栓在阴道当中起到的隔离作用，使创面之间不再互相接触，从而避免二次感染，使其不再反复发作。此外，膨胀载体的引入应用了“防侧漏栓体”设计理念，因为膨胀载体尾端(非含药基质)的膨胀，可以与阴道壁紧贴，进而防止药物和基质的外流，减少衣物的污染和保持药物的有效浓度；并且通过“内芯膨胀系数控制技术”，可使膨胀载体在饱和吸水后的膨胀值大于1.1。
[0016]进一步的改进，本发明的基质为合成脂肪酸酯和天然脂肪酸酯的混合物；其中，合成脂肪酸酯和天然脂肪酸酯的重量份数比为1:6.5-9.5 ;优选地，合成脂肪酸酯为半合成椰油酯；天然脂肪酸酯为香果脂；其中，半合成椰油酯和香果脂的重量份数比为1:7.5。合成脂肪酸酯和天然脂肪酸酯的混合物可提高基质的熔点，不易融化。
[0017]进一步的改进，本发明的含药基质还包括重量份为10-25份的辛基十二烷醇。
[0018]为了提高硝酸芬替康唑阴道膨胀栓的稳定性，改善普通膨胀栓易融化，易外流的技术问题，同时克服普通栓剂对阴道的刺激性，本发明在膨胀栓的外壳包裹了胶囊壳，该胶囊壳包括重量份为5-15份的聚乙烯醇、2-6份的普鲁兰及0.5-2份的氢化松香酯。
[0019]为了使硝酸芬替康唑在膨胀栓内分散更加均匀，本发明的含药基质还包括重量份为7.5-20份的聚乙二醇单醋醚乳化钠。
[0020]进一步的改进，本发明的含药基质还包括重量份为2-5份的聚醋酸乙烯酯和0.2-1.5份的氢化蓖麻油。其中聚醋酸乙烯酯和氢化蓖麻油的混合物可使膨胀栓内的硝酸芬替康唑缓慢释放，延长膨胀栓对阴道的作用时间，延长疗效，并起到“药物长效分层释放”的效果
[0021]更进一步的改进，本发明的膨胀栓各成分的重量份数优选为:
[0022]含药基质:
[0023]
硝酸芬替康唑20
[0024]
半合成椰油酯U
香果脂90
辛基十二烷醇17.5
聚乙二醇单醋醚乳化钠 10
聚醋酸乙烯酯3.5
氢化蓖麻油I
[0025]胶囊壳:
[0026]
聚乙烯醇10
普鲁兰4.5
氢化松香酯I` 膨胀载体200。
[0027]优选地，本发明的膨胀载体在饱和吸水后的膨胀值大于1.5，膨胀值为径向的膨胀值；膨胀载体包括但不限于棉条，还可包括其他能够膨胀的无菌材料，如无纺布、弹性纤维
坐寸ο
[0028]本发明的含药基质呈半包围式涂敷在膨胀载体的前端1/5-4/5处，根据“人体工程学栓剂”形状，设计成鸭嘴形、卵圆形、球形、卵形、子弹形、鱼雷形、圆柱形、圆锥形或棒形等形状。
[0029]本发明的硝酸芬替康唑阴道膨胀栓的膨胀载体后端连有拉线，膨胀后的栓剂，通过牵拉膨胀载体后端拉线，吸附在膨胀载体上的被杀灭的病毒、毒素、脱落的死皮也一并拉出体外，每次换药就等于给阴道做一次彻底清洁，从根本上预防炎症再次复发，该膨胀栓即属于“治疗清洗一体化剂型”。
[0030]为了达到本发明的硝酸芬替康唑阴道膨胀栓遇水可迅速膨胀的效果，膨胀载体吸水后，每粒的最大吸水量不小于1.5毫升；适宜的吸水量，可以保证适宜的膨胀值，过低或过高的吸水量，都会造成不良的影响。吸水量过低时，将不能保证本发明硝酸芬替康唑阴道膨胀栓遇见水即膨胀的特点而使膨胀不充分；吸水量过高时，膨胀载体会过多的吸附药物成分而限制其扩散；因此，吸水量过低或过高，都不是本发明所期望的膨胀载体。
[0031]本发明另一方面提供了硝酸芬替康唑阴道膨胀栓的制备方法，该方法包括如下步骤:
[0032]1)含药基质的制备:
[0033]a.将基质置于水浴中加热熔融，制得熔融物；
[0034]b.将辛基十二烷醇置于研钵中，研磨下缓慢加入硝酸芬替康唑，继续研磨0.5h，转速为200rmp，取出，过120目筛，制得固体分散体；
[0035]c.将聚乙二醇单醋醚乳化钠加入重量份数比为1:1的无水乙醇中，搅拌均匀，加入步骤b制得的固体分散体，继续搅拌30min，喷雾干燥，制得第二混合物；
[0036]d.将第二混合物与聚醋酸乙烯酯和氢化蓖麻油混合均匀，制得第三混合物；
[0037]e.将第三混合物加入步骤a制得的熔融物中，混合均匀，制得含药基质；
[0038]2)膨胀栓的制备:将含药基质倒入栓模中,插入膨胀载体,冷却定型,制成栓剂；
[0039]3)胶囊壳的制备:
[0040]f.将聚乙烯醇置于水浴中加入熔融，搅拌下加入普鲁兰和氢化松香酯，继续搅拌，均匀，真空脱气，制得胶囊壳；
[0041]4)将步骤2)制得的栓剂和步骤3)制得的胶囊壳混在一起，采用压制法，制得外层包裹胶囊壳的膨胀栓。
[0042]本发明的硝酸芬替康唑阴道膨胀栓的制备方法采用了 “药栓一次性灌装一体成形技术”。
[0043]本发明另一方面还提供了硝酸芬替康唑阴道膨胀栓的检测方法，该检测方法包括膨胀值测定方法、重量差异检测方法、含量测定等。
[0044]其中膨胀值测定方法包括:
[0045]a.沿所述硝酸芬替康唑阴道膨胀栓端面的径向选取一点或若干点，测定所述膨胀载体的初始长度H ；
[0046]b.所述硝酸芬替康唑阴道膨胀栓饱和吸水后，测定在a步中所选位置处膨胀载体膨胀后长度h ；
[0047]c.计算所述膨胀值时，按照I式计算；
[0048]P= —
H
[0049](I)
[0050]其中，P表示轴向的膨胀值、h表示膨胀后长度、H表示初始长度；或，所述膨胀值测定方法如下:
[0051]d.沿所述硝酸芬替康唑阴道膨胀栓的轴向选取一处或若干位置，测定所述膨胀载体的初始直径R ；
[0052]e.所述硝酸芬替康唑阴道膨胀栓饱和吸水后，测定在d步中所选位置处膨胀载体膨胀后直径r;
[0053]f.计算所述膨胀值时，按II式计算；[0054]
【权利要求】
1.一种硝酸芬替康唑阴道膨胀栓，其特征在于，所述膨胀栓包括重量份为10-35份的硝酸芬替康唑，重量份为78-210份的基质和重量份为60-400份的可膨胀的膨胀载体，所述硝酸芬替康唑与基质形成的含药基质涂敷在膨胀载体表面，所述膨胀载体在饱和吸水后的膨胀值大于1.1 ; 所述基质包括合成脂肪酸酯、天然脂肪酸酯、水溶性基质中的一种或多种； 所述合成脂肪酸酯包括混合脂肪酸甘油酯、硬脂酸丙二醇酯、硬化油、半合成脂肪酸甘油酯、半合成椰油酯、半合成棕榈油酯或半合成山苍子酯中的一种或多种； 所述天然脂肪酸酯包括乌桕脂、香果脂、茴香脂、柯克姆脂或可可豆脂中的一种或多种； 所述水溶性基质包括聚乙二醇400、聚乙二醇1500、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、甘油明胶、聚氧乙烯单硬脂酸酯或泊洛沙姆中的一种或多种。
2.如权利要求1所述的硝酸芬替康唑阴道膨胀栓，其特征在于，所述基质为合成脂肪酸酯和天然脂肪酸酯的混合物；所述合成脂肪酸酯和天然脂肪酸酯的重量份数比为1:6.5-9.5 ;优选地，所述合成脂肪酸酯为半合成椰油酯；所述天然脂肪酸酯为香果脂；所述半合成椰油酯和香果脂的重量份数比为1:7.5。
3.如权利要求1所 述的硝酸芬替康唑阴道膨胀栓，其特征在于，所述含药基质还包括重量份为10-25份的辛基十二烧醇。
4.如权利要求3所述的硝酸芬替康唑阴道膨胀栓，其特征在于，所述膨胀栓的外壳包裹胶囊壳，所述胶囊壳包括重量份为5-15份的聚乙烯醇、2-6份的普鲁兰及0.5-2份的氢化松香酯。
5.如权利要求4所述的硝酸芬替康唑阴道膨胀栓，其特征在于，所述含药基质还包括重量份为7.5-20份的聚乙二醇单醋醚乳化钠。
6.如权利要求5所述的硝酸芬替康唑阴道膨胀栓，其特征在于，所述含药基质还包括重量份为2-5份的聚醋酸乙烯酯和0.2-1.5份的氢化蓖麻油。
7.如权利要求6所述的硝酸芬替康唑阴道膨胀栓，其特征在于，所述膨胀栓各成分的重量份数为: 含药基质:硝酸芬替康唑20半合成椰油酯12香果脂90辛基十二烷醇17.5聚乙二醇单醋醚乳化钠10聚醋酸乙烯酯3,5
氢化蓖麻油I 胶囊壳:聚乙烯醇10普鲁兰4.5氢化松香酯I膨胀载体200。
8.如权利要求1-7任一所述的硝酸芬替康唑阴道膨胀栓，其特征在于，所述膨胀载体在饱和吸水后的膨胀值大于1.5，所述膨胀值为径向的膨胀值；所述膨胀载体为棉条；所述含药基质呈半包围式涂敷在所述膨胀载体的前端1/5-4/5处，所述膨胀载体的后端连有拉线；所述膨胀载体吸水后，每粒的最大吸水量不小于1.5毫升。
9.如权利要求6所述的硝酸`芬替康唑阴道膨胀栓的制备方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤: 1)含药基质的制备: a.将基质置于水浴中加热熔融，制得熔融物； b.将辛基十二烷醇置于研钵中，研磨下缓慢加入硝酸芬替康唑，继续研磨0.5h，转速为200rmp，取出，过120目筛，制得固体分散体； c.将聚乙二醇单醋醚乳化钠加入重量份数比为1:1的无水乙醇中，搅拌均匀，加入步骤b制得的固体分散体，继续搅拌30min，喷雾干燥，制得第二混合物；d.将第二混合物与聚醋酸乙烯酯和氢化蓖麻油混合均匀，制得第三混合物； e.将第三混合物加入步骤a制得的熔融物中，混合均匀，制得含药基质； 2)膨胀栓的制备:将含药基质倒入栓模中，插入膨胀载体，冷却定型，制成栓剂； 3)胶囊壳的制备: f.将聚乙烯醇置于水浴中加入熔融，搅拌下加入普鲁兰和氢化松香酯，继续搅拌，均匀，真空脱气，制得胶囊壳；4)将步骤2)制得的栓剂和步骤3)制得的胶囊壳混在一起，采用压制法，制得外层包裹胶囊壳的膨胀栓。
10.如权利要求1-7或9任一所述的硝酸芬替康唑阴道膨胀栓的检测方法，其特征在于，所述检测方法包括如下至少一种方法: 1)膨胀值测定方法如下: a.沿所述硝酸芬替康唑阴道膨胀栓端面的径向选取一点或若干点，测定所述膨胀载体的初始长度H ； b.所述硝酸芬替康唑阴道膨胀栓饱和吸水后，测定在a步中所选位置处膨胀载体膨胀后长度h ； c.计算所述膨胀值时，按照I式计算；p=h/p
(I) 其中，P表示轴向的膨胀值、h表示膨胀后长度、H表示初始长度；或，膨胀值测定方法如下: d.沿所述硝酸芬替康唑阴道膨胀栓的轴向选取一处或若干位置，测定所述膨胀载体的初始直径R ; e.所述硝酸芬替康唑阴道膨胀栓饱和吸水后，测定在d步中所选位置处膨胀载体膨胀后直径r ; f.计算所述膨胀值时，按II式计算；p=r/R(II) 其中，P表示径向的膨胀值、r表示膨胀后直径、R表示初始直径； 2)重量差异测定方法: g.取所述硝酸芬替康唑阴道膨胀栓，称取重量M; h.取刮下含药基质的所述硝酸芬替康唑阴道膨胀栓中的膨胀载体，干燥，称取重量m，按照如III式计算所述含药基质的重量X:X=M-m(III)。
11.如权利要求10所述的硝酸芬替康唑阴道膨胀栓的检测方法，其特征在于，进行融变时限检测后，再进行如下至少一种检测方法: 1)膨胀值测定方法如下: a.先沿所述硝酸芬替康唑阴道膨胀栓端面的径向选取一点或若干点，测定所述膨胀载体的初始长度H后，再滚动不同角度测量若干次，求平均值Hi ； b.所述硝酸芬替康唑阴道膨胀栓进行融变时限检测后，测定在a步中所选位置处膨胀载体膨胀后长度h ;再滚动不同角度测量若干次，求膨胀后平均长度hi ； c.计算所述膨胀值时，按照I式计算；
12.如权利要求11所述的硝酸芬替康唑阴道膨胀栓的检测方法，其特征在于，所述膨胀载体为棉条，所述检测方法包括如下至少一种方法: 1)膨胀值测定方法: 取所述硝酸芬替康唑阴道膨胀栓3粒，用游标卡尺测其尾部棉条直径，滚动约90°再测一次，每粒测两次，求出每粒测定的2次平均值Ri ;将上述3粒栓用于融变时限测定结束后，立即取出剩余棉条，待水断滴，均轻置于玻璃板上，用游标卡尺测定每个棉条的两端以及中间三个部位，滚动约90°后再测定三个部位，每个棉条共获得六个数据，求出测定的6次平均值ri，计算每粒的膨胀值Pi，三粒栓的膨胀值均应大于1.5 ； 2)重量差异测定方法: 取所述硝酸芬替康唑阴道膨胀栓10粒，分别精密称定重量，轻刮下含药基质(不得损失棉条)，将棉条置于50-80°C的200-400ml乙醇中，优选地，将棉条置于60_70°C的300ml乙醇中，并在80khz频率超声清洗5分钟，使棉条表面残余的基质溶解脱除，取出棉条用力挤干，再用滤纸吸3遍，于105°C干燥2小时，取出，室温放置I小时后，分别精密称定棉条重量，求出每粒含药基质重量与平均含药基质重量，每粒含药基质重量与平均含药基质重量比较，超出平均含药基质重量±10%的不得多于2粒，并不得有I粒超出限度I倍。
【文档编号】A61K31/7056GK103720638SQ201310750224
【公开日】2014年4月16日 申请日期:2013年12月31日 优先权日:2013年12月31日
【发明者】邱学良, 邱明世 申请人:哈尔滨欧替药业有限公司, 邱明世