一种泊沙康唑脂肪乳注射液及其制备方法
【专利摘要】本发明提供了一种泊沙康唑脂肪乳注射液及其制备方法，它是以泊沙康唑为药用活性成分，以油性溶剂、水、渗透压调节剂及pH调节剂等制成脂肪乳剂，解决了泊沙康唑在水中溶解度低的问题，载药量高，无药物泄露，并提高了制剂中泊沙康唑的稳定性。本发明还提供了该制剂的制备工艺，其工艺简单，重现性良好，可以实现工业化生产。制备开发成供静脉注射的制剂，以期用于预防侵袭性曲霉属真菌感染，适用于因免疫系统严重受损的患者。
【专利说明】
【技术领域】
[0001] 本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种泊沙康唑脂肪乳注射液及其制备方法。
【背景技术】
[0002] 泊沙康唑是伊曲康唑的衍生物，泊沙康唑（posaconazole，商品名为Noxafil，CAS 登记号 171228-49-2,化学名称：4- [4- [4- [4- [[ (3R，5R) -5- (2, 4-二氟苯基）-5- (1，2, 4-三 唑-1-基甲基）氧杂戊环-3-基]甲氧基]苯基]哌嗪-1-基]苯基]-2-[(2S，3S)-2-羟 基戊-3-基]-1，2, 4-三唑-3-酮）是Schering-Plough制药有限公司研发的第三代抗真 菌药，2005年12月在德国首次上市，2006年3月在英国上市，2006年9月18日，获得FDA 已经批准。2014年FDA已批准泊沙康唑注射液（18mg/mL)，这是泊沙康唑的一种静脉注射 (IV)的新剂型，适用于18岁及以上患者。默沙东的这款抗真菌药物也以泊沙康唑（IOOmg) 缓释片和泊沙康唑（40mg/mL) 口服混悬液上市销售，适用于13岁及以上患者。主要用于预 防侵袭性曲霉属真菌感染，适用于因免疫系统严重受损的患者，免疫系统严重受损包括造 血干细胞移植（HSCT)接受者患有的移植物抗宿主病（GVHD)或恶性血液病患者因化疗而导 致长期的中性粒细胞减少。
[0003] 泊沙康唑是一种弱碱性、水溶性差的药物，在中性和碱性水溶液中泊沙康唑具 有小于Iyg/ml的溶解度，上市制剂泊沙康唑注射液采用改性0-环糊精作为增溶剂、 依地酸二钠为螯合剂制备成静脉输注液剂，实现了对不能给予口服剂型的患者(如吞咽 困难或昏迷的患者）的给药。泊沙康唑注射剂给药方法为：在治疗第一天的负荷剂量为 300mg(300mg/瓶），一天2次；从治疗的第二天开始，维持剂量为300mg(300mg/瓶），一天1 次。制剂混合后要立刻使用，通过中央静脉缓慢滴注90分钟左右，否则应置于在2°C~8°C 冷藏保存。泊沙康唑注射液每一小瓶（16. 7ml)含有300mg的泊沙康唑及磺丁基醚-0 -环 糊精6. 68g，依地酸二钠0. 003g，盐酸和氢氧化钠调节pH至2. 6,和注射用水。
[0004] 由于注射剂直接注射进入血液循环系统，辅料选择不当可能会产生安全性隐患， 因而应选择惰性的、安全性较好的、满足药用或注射用要求的辅料。但上市制剂泊沙康唑注 射液采用大量的改性e-环糊精(磺丁基醚-e-环糊精)对泊沙康唑进行包合增溶，基本上 解决了泊沙康唑的水溶性问题，但研宄结果表明，e-环糊精系列衍生物在药理毒理研宄方 面显示对人体有较大风险，e-环糊精类辅料存在肾毒性和溶血作用；该类辅料由于存在 上述缺点，欧洲药事会、美国FDA及中国SFDA也要求对该类型的辅料的安全性重新评价， 严重影响泊沙康唑注射液的临床安全应用。
【发明内容】
[0005] 针对现有技术，本发明提供了一种不含e-环糊精系列衍生物的泊沙康唑脂肪乳 注射液，将泊沙康唑包载于脂肪乳乳粒之中，解决了其在水中溶解度低的问题，提高了其在 给药体系中的溶解度，解决了临床应用中e-环糊精系列衍生物带来的严重不良反应等一 系列应用限制，增强了患者的顺应性。本发明还提供了该制剂的制备方法，其工艺简单，重 现性良好，可以实现工业化生产。
[0006] 本发明是采用以下技术方案实现的： 一种泊沙康唑脂肪乳注射液，其特征在于，各组分按以下重量百分比组成： 泊沙康唑1. 6-2. 0% 油性溶剂5-15% 乳化剂1-2% 渗透压调节剂4. 5-5. 5%pH调节剂调节pH至2?3 其余为注射用水。
[0007] 优选的，所述油性溶剂包括大豆油、玉米油、芝麻油、中链甘油三酸酯中的一种或 几种。
[0008] 优选的，所述乳化剂包括卵磷脂、泊洛沙姆、大豆卵磷脂、蛋黄卵磷脂中的一种或 几种。
[0009] 优选的，所述渗透压调节剂为甘露醇或葡萄糖，更优选为甘露醇。
[0010] 优选的，所述pH调节剂为盐酸、氢氧化钠、柠檬酸或醋酸中的一种或几种。
[0011] 进一步优选的，泊沙康唑脂肪乳注射液的制备方法，其特征在于包括以下步骤： (1) 在氮气保护下将油性溶剂与乳化剂混合均匀，加热至70-80°C，边搅拌边加入主药 泊沙康唑，混匀，得到油相； (2) 在65-75%注射用水中加入渗透压调节剂，溶解均勾，同时加热到70-80°C，得到水 相； (3) 在氮气保护下，将所得油相在高速搅拌1800-2500rpm下逐滴加入到水相中，维持 搅拌5-15min，以pH调节剂调节pH至2?3,补加注射用水至全量，混匀，得到初乳化液； (4) 在氮气保护下，室温条件下，将所得初乳化液在高压匀质机中以350-1000bar的压 力下中高压循环4次，得乳剂； (5) 将所得乳剂，过5ym的为微孔滤膜后，充氮气，灌封，121°C灭菌15min，即得。
[0012] 相对于现有技术，本发明具有以下优点： 1) 本发明的脂肪乳为0/W型乳剂，以磷脂或泊洛沙姆为乳化剂、大豆油等为油性溶剂， 分散于水相中，泊沙康唑为脂溶性药物，故能以分子形式溶解分散在油相，包裹于乳滴之 中。因此，本发明将泊沙康唑包载于乳粒之中，解决了泊沙康唑在水中溶解度低的问题；同 时，由于泊沙康唑的口服生物利用度较低（8-47%)，因此将其制备成注射液后解决了泊沙康 唑口服制剂生物利用度低的问题； 2) 本发明制剂的制备工艺简单，重现性良好，制备工艺过程中药物的损耗较少，并提高 了制剂中泊沙康唑的稳定性，可以实现工业化生产。经检验，该制剂的包封率可达97%以 上，载药量高，质量外观均一，稳定性高；本发明所制的样品经加速6个月及长期12月稳定 性考察的各项质量指标未发生明显变化，均符合质量标准要求，说明本发明制备的样品具 有良好的质量稳定性。
[0013] 3)本发明还解决了上市泊沙康唑注射液临床应用中0-环糊精系列衍生物带来 的严重不良反应等一系列应用限制，并降低了药物刺激性和毒性，增强了患者的顺应性和 临床用药的安全性。制备开发成供静脉注射的制剂，以期用于预防侵袭性曲霉属真菌感染， 适用于因免疫系统严重受损的患者。
【专利附图】
【附图说明】
[0014] 下面结合附图对本发明作进一步的说明。
[0015] 附图1是实施例1制备的脂肪乳在粒度仪下检测的粒度数据图。
【具体实施方式】
[0016] 下面结合附图和实施例对本发明进行详细的描述。以下各实施例均是对本发明的 一种详细说明而非是对本发明的限制。
[0017] 实施例1:1000ml泊沙康唑脂肪乳注射液制备方法 ① 在氮气保护下将大豆油IOOg与大豆卵磷脂IOg混合均匀，加热至80°c，边搅拌边加 入主药泊沙康唑18g，混匀，得到油相； ② 在750ml注射用水中加入甘露醇50g，溶解均匀，同时加热到80°C，得到水相； ③ 在氮气保护下，将所得油相在高速搅拌下（2500rpm)逐滴加入到水相之中，维持搅拌 5min，以pH调节剂调节pH至2. 0,补加注射用水至全量，混匀，得到初乳化液； ?在氮气保护下，室温条件下，将所得初乳化液在高压匀质机中高压循环4次(设定的 均质压力为600bar)，得乳剂； ⑤将所得乳剂，过5ym的为微孔滤膜后，充氮气，灌封，灭菌（121°C、15min)即得。
[0018] 实施例2:1000ml泊沙康唑脂肪乳注射液制备方法 ① 在氮气保护下将大豆油IOOg与大豆卵磷脂20g混合均匀，加热至75°C，边搅拌边加 入主药泊沙康唑20g，混匀，得到油相； ② 在700ml注射用水中加入甘露醇50g，溶解均匀，同时加热到75°C，得到水相； ③ 在氮气保护下，将所得油相在高速搅拌下（1800rpm)逐滴加入到水相之中，维持搅拌 5min，以pH调节剂调节pH至2. 6,补加注射用水至全量，混匀，得到初乳化液； ④ 在氮气保护下，室温条件下，将所得初乳化液在高压匀质机中高压循环4次(设定的 均质压力为400bar)，得乳剂； ⑤ 将所得乳剂，过5ym的为微孔滤膜后，充氮气，灌封，灭菌（121 °C、15min)即得。
[0019] 实施例3:1000ml泊沙康唑脂肪乳注射液制备方法 ① 在氮气保护下将大豆油75g、大豆卵磷脂5g与泊洛沙姆5g混合均匀，加热至75°C， 边搅拌边加入主药泊沙康唑18g，混匀，得到油相； ② 在650ml注射用水中加入葡萄糖55g，溶解均匀，同时加热到75°C，得到水相； ③ 在氮气保护下，将所得油相在高速搅拌下（2500rpm)逐滴加入到水相之中，维持搅拌 5min，以pH调节剂调节pH至3. 0,补加注射用水至全量，混匀，得到初乳化液； ④ 在氮气保护下，室温条件下，将所得初乳化液在高压匀质机中高压循环4次(设定的 均质压力为500bar)，得乳剂； ⑤ 将所得乳剂，过5ym的为微孔滤膜后，充氮气，灌封，灭菌（121 °C、15min)即得。
[0020] 实施例4: 为了考察本制剂的一些基本的理化性质，本发明进行了如下实验： 1)脂肪乳粒径测定 将实施例1所得的脂肪乳剂，加入一定量的生理盐水稀释适当倍数，置于粒度仪下检 测粒度，结果如附图1所示。由图中结果可以看出，该制剂的平均粒径在220-300nm左右。
[0021] )包封率与载药量测定 将实施例1-3所得的脂肪乳制剂，以高相液相色谱法测定泊沙康唑的含量，计算包封 率（EE)与载药量（DL)，具体计算公式如下，实验结果见下表：
【权利要求】
1. 一种泊沙康唑脂肪乳注射液，其特征在于，各组分按以下重量百分比组成： 泊沙康唑1. 6-2. 0% 油性溶剂5-15% 乳化剂1-2% 渗透压调节剂4. 5-5. 5% pH调节剂调节pH至2?3 其余为注射用水。
2. 根据权利要求1所述的一种泊沙康唑脂肪乳注射液，其特征在于：所述油性溶剂包 括大豆油、玉米油、芝麻油、中链甘油三酸酯中的一种或几种。
3. 根据权利要求1所述的一种泊沙康唑脂肪乳注射液，其特征在于：所述乳化剂包括 卵磷脂、泊洛沙姆、大豆卵磷脂、蛋黄卵磷脂中的一种或几种。
4. 根据权利要求1所述的一种泊沙康唑脂肪乳注射液，其特征在于：所述渗透压调节 剂为甘露醇或葡萄糖。
5. 根据权利要求1所述的一种泊沙康唑脂肪乳注射液，其特征在于：所述pH调节剂为 盐酸、氢氧化钠、柠檬酸或醋酸的一种或几种。
6. 权利要求1-5任一所述的泊沙康唑脂肪乳注射液的制备方法，其特征在于包括以下 步骤： (1) 在氮气保护下将油性溶剂与乳化剂混合均匀，加热至70-80°C，边搅拌边加入主药 泊沙康唑，混匀，得到油相； (2) 在65-75%注射用水中加入渗透压调节剂，溶解均勾，同时加热到70-80°C，得到水 相； (3) 在氮气保护下，将所得油相在高速搅拌1800-2500rpm下逐滴加入到水相中，维持 搅拌5-15min，以pH调节剂调节pH至2?3,补加注射用水至全量，混匀，得到初乳化液； (4) 在氮气保护下，室温条件下，将所得初乳化液在高压匀质机中以350-1000bar的压 力下中高压循环4次，得乳剂； (5) 将所得乳剂，过5 y m的为微孔滤膜后，充氮气，灌封，121°C灭菌15min，即得。
【文档编号】A61K47/34GK104473871SQ201410700574
【公开日】2015年4月1日 申请日期:2014年11月28日 优先权日:2014年11月28日
【发明者】张颖, 刘鹏, 杨春芬, 赫红, 曲延伟, 杨江勇, 王学斌, 何花 申请人:济南康和医药科技有限公司