专利名称：泊沙康唑及泊沙康唑中间体的纯化的制作方法
泊沙康唑及泊沙康唑中间体的纯化本发明涉及手性化合物的纯化，尤其是作为中间体可用于制备抗真菌剂，优选泊沙康唑的手性化合物的纯化。
背景技术：
泊沙康唑(CAS登记号171228-49-2 ；CAS名称2，5-脱水-1，3，4-三去氧-2-C-(2, 4- 二氟苯基)-4-[[4-[4-[l-[(lS, 2S)_1_ 乙基-2-羟基丙基]_1，5- 二氢-5-氧代-4H-1，2，4-三唑-4-基]苯基]-I-哌嗪基]苯氧基]甲基]-I-(1H-1，2，4-三唑-I-基)-D-苏-戊糖醇)为由以下结构表示的三唑抗真菌药
权利要求
1.一种制备式(I)化合物的盐酸(HCl)盐的方法
2.根据权利要求I的方法，其中在(I)中提供的式(I)化合物包含80-95%，优选85-95%的式(II)顺式异构体，以及20-5%，优选15-5%的式(III)反式异构体。
3.根据权利要求I或2的方法，其中在⑴中，式⑴化合物通过包括如下步骤的方法提供 (i. D使式㈧化合物
4.根据权利要求3的方法，其中式(I)化合物在(I)中提供的方法进一步包括如下步骤 (vii)在(vi.2)之后，至少部分结晶式(I)化合物。
5.根据权利要求1-4中任一项的方法，其中式(I)化合物包含于其中的第一合适溶剂为有机溶剂，优选醇和/或醇前体、醚、酮、酯或其两种或更多种的混合物。
6.根据权利要求1-5中任一项的方法，其中式(I)化合物包含于其中的第一合适溶剂选自乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙醚、四氢呋喃(THF)、甲基四氢呋喃、二喷、烧、甲醇、正丙醇、I- 丁醇、2- 丁醇、2-甲基-I- 丁醇、3-甲基-I- 丁醇、丙酮、2- 丁酮以及甲基异丁基酮(MIBK)，并且其中第二溶剂选自二5恶焼、四氢呋喃(THF)、乙醚、二异丙基醚、甲基叔丁基醚(MTBE)、乙酸乙酯、甲醇、正丙醇、I-丁醇、2-丁醇、2-甲基-I-丁醇、3-甲基_1_ 丁醇以及甲苯。
7.根据权利要求5或6的方法，其中第一和/或第二溶剂包含醇和/或醇前体。
8.根据权利要求7的方法，其中第一溶剂为MIBK并且第二溶剂为THF，或其中第一和第二溶剂均为正丁醇。
9.根据权利要求7或8的方法，其中(2)中处理在20-100°C，优选40-80° C，更优选55-65° C的温度下进行。
10.根据权利要求7-9中任一项的方法，其中在(2)中使用的包含于第二溶剂中的HCl相对于式(I)化合物的摩尔比HCl: (I)为1.0:1至2. 0:1，优选I. 1:1至I. 8:1，更优选I. 2:1 至 I. 7:1，更优选 I. 3:1 至 I. 5:1。
11.根据权利要求7-10中任一项的方法，其进一步包括在(2)之后使式(I)化合物的HCl盐至少部分结晶。
12.根据权利要求11的方法，其中至少部分结晶的式(I)化合物的HCl盐包含至少97%，优选至少98%，更优选至少99%的式(II)顺式异构体的HCl盐以及至多3%，优选至多2%，更优选至多1%的式(III)反式异构体的HCl盐。
13.根据权利要求7-12中任一项的方法，其进一步包括如下步骤(2a)分离至少部分结晶的式(I)化合物的HCl盐，优选通过过滤而分离，任 选随后用合适溶剂，优选MIBK洗涤。
14.根据权利要求1-6中任一项的方法，其中(2)中处理在0-100°C的温度下进行并且其中(2)中使用的包含于第二溶剂中的HCl相对于式(I)化合物的摩尔比HCl: (I)为1.0:1 M 3. 0:1，优选 I. 5:1 至 2. 5:1，更优选 2. 0:1 至 2. 2:1。
15.根据权利要求14的方法，其进一步包括在(2)之后使式(I)化合物的HCl盐至少部分结晶。
16.根据权利要求15的方法，其中至少部分结晶的HCl盐包含80-95%，优选85-95%的式(II)顺式异构体的HCl盐以及20-5%，优选15-5%的式(III)反式异构体的HCl盐。
17.根据权利要求15或16的方法，其进一步包括如下步骤(2b)分离至少部分结晶的式(I)化合物的HCl盐，优选通过过滤而分离，任选随后用合适溶剂，优选甲基叔丁基醚(MTBE)、丙酮或甲基异丁基酮(MIBK)，更优选MTBE洗涤。
18.根据权利要求17或13的方法，其进一步包括如下步骤(3)使至少部分结晶的式(I)化合物的HCl盐在合适溶剂，优选包含MIBK的合适溶剂中进行固体萃取以获得式(I)化合物的HCl盐，因而提高就式(II)顺式异构体的HCl盐而言的含量。
19.根据权利要求18的方法，其中合适溶剂为MIBK或MIBK和醇，优选正丁醇的混合物，MIBK相对于醇的摩尔比优选为0.5:1 M 10:1，更优选O. 75:1至5:1，更优选O. 95:1至I. 05:1。
20.根据权利要求18或19的方法，其中固体萃取在20-100°C，优选40-80° C，更优选55-65° C的温度下进行。
21.根据权利要求18-20中任一项的方法，其中在(3)中，式(I)化合物的HCl盐的浓度为 O. 25-0. 75，优选 O. 55-0. 65mol/ 升溶剂。
22.根据权利要求18-21中任一项的方法，其进一步包括在(3)之后分离至少部分结晶的式⑴化合物的HCl盐。
23.根据权利要求18-22中任一项的方法，其中由(3)获得的至少部分结晶的式(I)化合物的HCl盐包含至少97%，优选至少98%，更优选至少99%的式(II)顺式异构体的HCl盐以及至多3%，优选至多2%，更优选至多1%的式(III)反式异构体的HCl盐。
24.根据权利要求18-23中任一项的方法，其进一步包括如下步骤(3a)将至少部分结晶的式(I)化合物的HCl盐与由(3)获得的混合物分离，优选通过过滤而分离，任选随后用合适溶剂，优选乙醚或甲基叔丁基醚(MTBE)洗涤。
25.根据权利要求24的方法，其进一步包括使由(3a)获得的HCl盐依照根据权利要求18-23中任一项的方法进行固体萃取，优选随后依照根据权利要求24的方法分离由此获得的HCl盐。
26.一种优选结晶的式(I)化合物的盐酸(HCl)盐
27.根据权利要求26的结晶HCl盐，其包含至少97%，优选至少98%，更优选至少99%的式(II)顺式异构体的HCl盐以及至多3%，优选至多2%，更优选至多1%的式(III)反式异构体的HCl盐。
28.—种可通过或通过根据权利要求1-25中任一项的方法获得的优选至少部分结晶的式⑴化合物的盐酸(HCl)盐
29.—种含有至少99%根据式(II)顺式异构体的HCl盐的根据权利要求26-28中任一项的优选至少部分结晶的，优选结晶的HCl盐在制备抗真菌剂，优选其中Y1和Y2均为F的式(VIII)化合物中的用途
30.根据权利要求29的用途，其包括转化HCl盐为根据式(IV)的相应甲苯磺酸盐
31.根据权利要求1-25中任一项，尤其是权利要求7-13或18-25中任一项的方法在就顺式异构体而言纯化式(II)顺式异构体和式(III)反式异构体的非对映混合物中，优选在纯化含80-95%，优选85-95%的式(II)顺式异构体以及20_5%，优选15-5%的式(III)反式异构体的所述非对映混合物以获得含至少97%，优选至少98%，更优选至少99%的式(II)顺式异构体的HCl盐以及至多3%，优选至多2%，更优选至多1%的式(III)反式异构体的HCl盐的纯化混合物中的用途
全文摘要
本发明涉及一种制备式(I)化合物的盐酸(HCl)盐的方法，其中Y1和Y2独立地为F或Cl，优选F，所述式(I)化合物包含顺式异构体和反式异构体，其中所述方法包括(1)提供包含于第一合适溶剂中的式(I)化合物；和(2)用包含于第二合适溶剂中的HCl处理包含于第一合适溶剂中的式(I)化合物以获得式(I)化合物的HCl盐。
文档编号C07D405/06GK102892763SQ201180024633
公开日2013年1月23日 申请日期2011年5月18日 优先权日2010年5月19日
发明者M·朗奈尔, D·德苏扎, A·C·派斯, S·布塔 申请人:桑多斯股份公司