专利名称：一种口服混悬制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种口服混悬制剂，特别涉及一种治疗排尿障碍的口服混悬制剂。
背景技术：
良性前列腺增生(BPH)是老年男性常见病之一，以前列腺的非恶性增大为特征。在60 岁或以上的老年人中有50%以上患有此症，而在85岁及以上的老年人中有90%以上者发病。 前列腺的增大会压迫尿道，导致膀胱尿流不畅，甚至堵塞膀胱出口。在人类前列腺中存在a-肾上腺素受体，该受体的激活会加重尿道梗阻和排尿困难症状。因此，通过阻断a-肾上腺素 受体的结合，可使梗阻的前列腺平滑肌松弛，从而改善症状。众所周知，在本发明混悬制剂 中的活性成分silodosin是一种a -肾上腺素受体拮抗剂。对尿道平滑肌的收縮具有选择性抑 制活性，可以用于治疗排尿障碍，但不会引起强烈的低血压作用或直立性低血压。临床已证 明用于治疗排尿障碍安全有效。
到目前为止，包含KMD3213、其药物前体、药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂化 合物作为活性成分的药物组合物，巳经知道下列文献。
申请号为200380106248.6的专利文献中，公开了二氢吲哚化合物包含silodosin作为活 性成分，用于治疗排尿困难的固体口服制剂。其中所述的固体口服制剂为片剂和胶囊剂。同 时还公开了一种性质稳定性、生物利用度髙的片剂和胶囊的制备方法，根据R本药典方法， 在用水作为试验介质，溶出试验中溶解80%的时间不超过60分钟。
申请号为03824796.8的专利文献中，公开了一种用于治疗排尿困难的口服固体药物晶 体，介绍了作为活性成分的二氢吲哚化合物silodosin各种晶体和无定形粉末的尤缺点。同 时公开了包含晶型a活性成分的口服固体药物，介绍了一种活性成分稳定性良好且保藏过程 中含量降低小的片剂和胶囊剂的制备方法。
以上专利文献中仅公开了包含二氢吲哚化合物silodosin或a晶型的固体口服制剂，主 要是片剂和胶囊，并通过对silodosin理化等性质的研究公开了片剂和胶囊的一些制备方法， 文献主要考虑到活性成分的稳定性和辅料的相容性并没有考虑到药品的顺应性。没有对其他 剂型做介绍。口服混悬制剂为难溶性固体药物，分散在液体介质中制成供口服的混悬液体制 剂。混悬剂作为一种新剂型，具有药物吸收良好，受食物影响不大，制成混悬剂后在肠道释
放比片剂快，具有吸收快、生物利用度髙等优点.同时可以避免片剂和胶囊难吞服的缺点，
尤其利于老人和儿童服用。
发明内容
由于前列腺的非恶性增大的患者多数为老年人，因此将a -肾上腺素受体拮抗剂二氨吗l哚 化合物silodosin,做成口服型混悬剂更有顺应性，具有适宜老年人口服，遮盖药物异味，剂 量准确等特点。
本发明提供了顺应性良好的口服混悬制剂，用于治疗良性前列腺增生但不会影响血压。 本发明是以silodosin为活性成分的混悬液体口服制剂。Silodosin分子式为C2eH32F3NA 结构式为
分子量495.53
是一种a ,-肾上腺素受体拮抗剂，对良性前列腺增生有关的排尿障碍有着较好的疗效。
本发明中的活性成分还可以包括silodsin药物前提以及药学上可接受的盐。其药学上可 接受的盐包括与无机酸形成的酸加成的盐，如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、磷酸等; 与有机酸形成的酸加成盐，如乙酸、丙酸、丁酸、草酸、柠檬酸、琥珀酸、酒石酸、富马酸、 马来酸、乳酸、已二酸、苯甲酸、水杨酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、谷氨酸、天冬氨 酸等。
本发明所述的一种口服混悬剂，其特征在于该混悬剂可以是易于分散和水合的干混悬剂 也可以是液态混悬剂。
口服混悬剂可以根据需要加入适宜的附加剂，如防腐剂、分散剂、助悬剂、增稠剂、助 溶剂、润湿剂、缓冲剂、乳化剂、稳定剂、矫味剂以及色素等。
干混悬剂是指难溶性药物与适宜辅料制成粉状物或粒状物，临用时加水振摇即可分散成 混悬液体口服的液体制剂。干混悬剂的制备过程可以制粒也可以不制粒。由于本发明中的活 性成分silodosin具有强的粘性和静电性质。当制剂用干法直接混匀时，易混合不均匀造成 活性成分含量均匀性的精密度降低。本发明者研究了几种制备干混悬剂的方法，例如直接混 匀、干法制粒、湿法制粒，发现各方法制备的干混悬剂的含量均匀度均符合规定，但是优选 湿法制粒制备成粒状物的千混悬剂。
口服混悬制剂还包括混悬口服液体。混悬口服液的介质特别优选水。本发明中的混悬口
服液体可以制备成口服浓混悬液即每次临用前取1瓶加水稀释服用，也可以制备成大规格每 次用适宜的量具以小体积或以滴计量服用。
混悬剂应具有较好的分散均匀性，因此应加入一定量的助悬剂，常用的助悬剂有山梨醇、 阿拉伯胶、西黄芪胶、海藻酸钠、淀粉、琼脂、白芨胶、果胶、甲基纤维素钠、羧甲基纤维 素钠、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、硅皂土等。通过 实验发现羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素和羟丙基纤维素与活性成分明显不相容性，因 此本发明中不采用羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素作为助悬剂。本发明的助悬剂采用山 梨醇、阿拉伯胶、西黄芪胶、海藻酸钠、淀粉、琼脂、白芨胶、果胶、甲基纤维素钠、羟乙 基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、硅皂土其中的一种或几种混合物。助悬剂的用量
为1% 5%。
由于本发明中的活性成分具有苦味，因此应加入一定量的矫味剂。矫味剂包括多元醇及 香精，如庶糖、葡萄糖、或糖精钠、甜菊苷，可采用一种或多种同时使用；多元醇的用量为 5% 50%，香精包括甜橙香精、香蕉香精、苹果香精、桔子香精、草莓香精等，香精的含量为 0.01% 10.0%。
本发明中的口服混悬制剂，其中干混悬制剂湿法制粒还需加入粘合剂，本发明的粘合剂 采用淀粉浆、水、乙醇，其中的一种或几种混合。
由于本发明中的活性成分每次的用量较小，因此可以加入一定量的填充剂，本发明的填
充剂优选D"甘露醇。
本发明中的干混悬制剂可采用以下步骤制备将主辅料分别干燥过200目筛后混匀，制 软材并用18目筛制粒，置6(TC烘箱中干燥，喷洒香精，整粒后分装。
混悬口服液的制备可以采用以下歩骤将助悬剂加入适量水中，使其分散，将活性成分 加入，边加边搅拌，然后加入矫味剂等辅料，最后加入香精，并加水至全量。制品通过胶体 磨数遍可更美观细膩。由于口服液含有液体长期放置，因此需加入一定量的防腐剂。
口服混悬剂的混悬物应分散均匀，放置后有沉降物经振摇应易再分散，并应检査沉降体 积比，口服混悬剂的沉降体积比应不低于0.90。
本发明的药物除silodosin还可以包括其它a,-AR阻断活性剂、抗胆碱能剂、消炎剂、 抗菌剂等。其它a,-AR阻断活性剂例如盐酸哌唑嗪和盐酸他索罗辛业用语排尿困难，如膀胱 颈部硬化、慢性前列腺炎和神经源性膀胱等。
本发明中还可以加入一些色素使制剂具有较好的外观。
本发明的实用，活性成分的剂量要根据个体患者的年齡、体重、疾病的情况等确定，通 常在l-50mg/天/成人范围内，优选4-20mg/天/成人。
由于本发明口服混悬剂中的活性成分对光照不稳定，活性成分的量随时间下降，因此之 际应在遮光包装下贮存，其中混悬口服液优选棕色瓶包装。
具体实施 实施例1:
处方s silodosin 20g
西黄疾胶 50g
D-甘露醇 20g
淀粉浆 适量
甜菊苷 200g
苹果香精_适量
1000袋
工艺(1)原辅料的加工与处理所有原辅料经检验合格后，按要求分别过200目筛。
(2) 按处方量称取silodosin原料药、西黄芪胶、D-甘露醇、甜菊苷
(3) 将以上原辅料混合均匀，用淀粉浆制软材并用18目筛制粒，置60iC烘箱中干燥。
(4) 喷洒香精，整粒后分装。
实施例2:
处方s silodosin 20g 西黄芪胶 50g D-甘露醇 40g 甜菊苷 150g 苹果香精_适量
1000袋
工艺(1)原辅料的加工与处理所有原辅料经检验合格后，按要求分别过200目筛。
(2) 按处方量称取silodosin原料药、西黄芪胶、D-甘露醇、甜菊苷并混合均匀。
(3) 喷洒香精，分装
实施例3:
处方s silodosin 20g
海藻酸钠 50g
D-甘露醇 40g
乙醇 适量
蔗糖 160g
草莓香精_适量
1000袋
工艺(1)原辅料的加工与处理所有原辅料经检验合格后，按要求分别过200目筛。
(2) 按处方量称取silodosin原料药、海藻酸钠、D-甘露醇、蔗糖
(3) 取分散剂海藻酸钠和主药silodosin溶于乙醇，加入蔗糖、D-甘露醇过18目筛 制粒，置6(TC烘箱中干燥。
(4) 喷洒香精，整粒后分装。 实施例4:
's silodosin20g
西黄芪胶50g
D-甘露醇60g
葡萄糖180g
桔子香精适量
山梨酸l.Og
水2000ml
1000瓶
工艺(1)原辅料的加工与处理所有原辅料经检验合格后，按要求分别过200目筛。
(2) 按处方量称取silodosin原料药、西黄芪胶、D-甘露醇、葡萄糖
(3) 将助悬剂加入适量水中，使其分散，将活性成分加入，边加边搅拌，然后加入 矫味剂等其他辅料，最后加入香精，并加水至全量。
(4) 将(3)的溶液经过胶体磨。分装。
实施例5
处方s 处方s silodosin 20g 阿拉伯胶 50g D-甘露醇 50g 葡萄糖 160g 甜橙香精 适量 7K_5000ml
1000瓶
工艺(1)原辅料的加工与处理所有原辅料经检验合格后，按要求分别过200目筛。
(2) 按处方量称取silodosin原料药、西黄芪胶、D-甘露醇、葡萄糖
(3) 将助悬剂加入适量水中，使其分散，将活性成分加入，边加边搅拌，然后加入 矫味剂等其他辅料，最后加入香精，并加水至全量。
(4) 将(3)的溶液经过胶体磨。分装。 稳定性试验结果
将以上5组处方及对照组在温度为251C、湿度6(W6RH,遮光条件下放置24个月，分别在 0月、3月、6月、9月、12月、18月、24月检查性状、沉降体积比和有关物质。具体检查 方法如下
沉降体积比用具塞量筒量取供试品50ml，密塞，用力振摇l分钟，记下混悬物的开始 髙度Ho，静止3小时，记下混悬物的最终高度H,按下式计算
沉降体积比W/ H。
有关物质HPLC条件波长270nm 柱Intertsil ODS
流动相将3.9g 二水合磷酸二氢钠和2. 5ml磷酸水溶液(l: 20)溶解在水中，制备1000ml 溶液，然后将此溶液与乙腈以5: 2的比例混合，制备流动相。 流速1.0ml/min
结果以上5个处方经过24个月各个指标均符合规定，说明将silodosin制成口服混悬制 剂性质稳定。
权利要求
1、一种口服混悬制剂，其特征在于该混悬剂是以silodosin为活性成分，分子式为C25H32F3N3O4结构式为分子量495.53
2、 根据权利要求l所述的一种口服混悬制剂，其特征在于所述的活性成分为silodsin或其 药物前体以及药学上可接受的盐。
3、 根据权利要求l所述的一种口服混悬制剂，其特征在于该混悬剂可以是易于分散和水合的 干混悬剂也可以是液态混悬剂。
全文摘要
本发明提供了一种用于治疗排尿困难的口服混悬制剂。它包含silodosin为活性成分，或者是silodosin药物前体、药学上可接受的盐。该混悬剂可以是易于分散和水合的干混悬剂也可以是液态混悬剂。本发明中的口服混悬制剂性质稳定，具有较好的顺应性，适于老年人服用。
文档编号A61K31/403GK101103961SQ20061004718
公开日2008年1月16日 申请日期2006年7月13日 优先权日2006年7月13日
发明者李献阳 申请人:李献阳