泊沙康唑、组合物、中间体及其制备方法和用图_2

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多种溶剂中进行:有机极性非质子性溶剂,如四氢呋喃、甲苯、二氯甲烷,优选 四氢呋喃、甲苯。
[0117] 技术方案38 :-种制备式IX的化合物的方法,
[0118]
[0119] 所述方法包括以下步骤:
[0120] g)使式VII的化合物与1,2, 3-三氮唑碱金属盐或1,2, 3-三氮唑反应,
[0121]
[0122] 生成式VIII的化合物,
[0124] f)将式VIII的化合物磺酰化;
[0125] 其中,
[0126] Q选自取代的或未被取代的苯磺酰基,优选对甲苯磺酰基、对氯苯磺酰基;
[0127] A 为 Br;
[0128] 所述方法还任选包括以下步骤:
[0129] 根据技术方案32至37中的任一项所述的方法制备式VII的化合物。
[0130] 技术方案39 :技术方案38所述的方法,其中步骤g)在选自以下各项中的一种或 多种碱的存在下进行:金属氢化物、金属醇化物、金属碳酸化合物,如NaH、KH、醇钠、Na 2C03、 K2C03〇
[0131] 技术方案40 :技术方案38所述的方法,其中所述步骤g)在选自以下各项中的 一种或多种催化剂的存在下进行:冠醚,如15-冠-5、18-冠-6,四丁基碘化铵,催化量KI、 NaI〇
[0132] 技术方案41 :技术方案38所述的方法,其中所述步骤g)在选自由以下各项组成 的组中的一种或多种溶剂中进行:偶极非质子性溶剂,如二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、 N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮。
[0133] 技术方案42 :技术方案38所述的方法,其中所述磺酰化使用QX作为磺酰化试剂,
[0134] 其中,
[0135] Q选自取代的或未被取代的苯磺酰基,优选对甲苯磺酰基、对氯苯磺酰基;
[0136] X 为 Br、Cl 或 I。
[0137] 技术方案43 :技术方案38所述的方法,其中所述磺酰化在选自以下各项中的一种 或多种碱的存在下进行:有机碱,如三乙胺、三丁基胺、4-二甲氨基吡啶、N-甲基吗啡啉、二 异丙基乙胺,优选二异丙基乙胺。
[0138] 技术方案44 :技术方案38所述的方法,其中所述磺酰化在选自由以下各项组成的 组中的一种或多种溶剂中进行:氯代溶剂及烃类溶剂,优选二氯甲烷、甲苯、四氢呋喃。
[0139] 技术方案45 :-种制备包含式IX的化合物的组合物的方法,
[0141] 所述方法包括以下步骤:
[0142] g)使式VII的化合物与1,2, 3-三氮唑碱金属盐或1,2, 3-三氮唑反应,
[0144] 其中,
[0145] A 为 Br、Cl 或 I,
[0146] 生成式VIII的化合物,
[0148] f)将式VIII的化合物磺酰化;
[0149] g)重结晶;
[0150] 得到
[0151] 包含式IX的化合物,并且还包含式X的化合物,
[0152]
[0153] 其中,相对于组合物的总质量,所述式IX的化合物的质量百分数为95%至100%, 所述式X的质量百分数为〇%至5. 0%,
[0154] 所述组合物优选为固体形式。
[0155] 技术方案46 :技术方案45所述的方法,其中步骤g)在选自以下各项中的一种或 多种碱的存在下进行:金属氢化物、金属醇化物、金属碳酸化合物,如NaH、KH、醇钠、Na 2C03、 K2C03〇
[0156] 技术方案47 :技术方案45所述的方法,其中A为Cl或Br,所述步骤g)在选自以 下各项中的一种或多种催化剂的存在下进行:冠醚,如15-冠-5、18-冠-6,四丁基碘化铵, 催化量KI、NaI。
[0157] 技术方案48 :技术方案45所述的方法,其中所述步骤g)在由选自以下各项中的 一种或多种组成的溶剂中进行:偶极非质子性溶剂,如二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、N, N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮。
[0158] 技术方案49 :技术方案45所述的方法,其中所述磺酰化使用QX作为磺酰化试剂,
[0159] 其中,
[0160] Q选自取代的或未被取代的苯磺酰基,优选对甲苯磺酰基、对氯苯磺酰基;
[0161] X 为 Br、Cl 或 I。
[0162] 技术方案50 :技术方案45所述的方法,其中所述磺酰化在选自以下各项中的一种 或多种碱的存在下进行:有机碱,如三乙胺、三丁基胺、4-二甲氨基吡啶、N-甲基吗啡啉、二 异丙基乙胺,优选二异丙基乙胺。
[0163] 技术方案51 :技术方案45所述的方法,其中所述磺酰化在由选自以下各项中的一 种或多种组成的溶剂中进行:氯代溶剂及烃类溶剂,优选二氯甲烷、甲苯、四氢呋喃。
[0164] 技术方案52 :技术方案14至18中的任一项所述的方法,其中所述式II的化合物 通过技术方案8至13中的任一项所述的方法制备。
[0165] 技术方案53 :技术方案19至22中的任一项所述的方法,其中所述式III的化合 物通过技术方案14至18和52中的任一项所述的方法制备。
[0166] 技术方案54 :技术方案23至27中的任一项所述的方法,其中所述式IV的化合物 通过技术方案19至22和53中的任一项所述的方法制备。
[0167] 技术方案55 :技术方案28至31中的任一项所述的方法,其中所述式V的化合物 通过技术方案23至27和54中的任一项所述的方法制备。
[0168] 技术方案56 :技术方案32至34中的任一项所述的方法,其中所述式V的化合物 通过技术方案23至27和54中的任一项所述的方法制备。
[0169] 技术方案57 :技术方案35至37中的任一项所述的方法,其中所述式VI的化合物 通过技术方案28至31和55中的任一项所述的方法制备。
[0170] 技术方案58 :技术方案38至44中的任一项所述的方法,其中所述式VII的化合 物通过技术方案56或57所述的方法制备。
[0171] 技术方案59 :技术方案45至51中的任一项所述的方法,其中所述式VII的化合 物通过技术方案32至37和56至57中的任一项所述的方法制备。
[0172] 技术方案60 :技术方案1所述的化合物,所述化合物通过技术方案8至13中的任 一项所述的方法制备。
[0173] 技术方案61 :技术方案2所述的化合物,所述化合物通过技术方案14至18和52 中的任一项所述的方法制备。
[0174] 技术方案62 :技术方案3所述的化合物,所述化合物通过技术方案19至22和53 中的任一项所述的方法制备。
[0175] 技术方案63 :技术方案4所述的化合物,所述化合物通过技术方案23至27和54 中的任一项所述的方法制备。
[0176] 技术方案64 :技术方案5所述的化合物,所述化合物通过技术方案28至31和55 中的任一项所述的方法制备。
[0177] 技术方案65 :技术方案6所述的化合物,所述化合物通过技术方案32至37和56 至57中的任一项所述的方法制备。
[0178] 技术方案66 :式IX的化合物
[0179]
[0180] 其中,
[0181] Q选自取代的或未被取代的苯磺酰基,优选对甲苯磺酰基、对氯苯磺酰基;
[0182] 所述式IX的化合物通过技术方案38至44和58中的任一项所述的方法制备。
[0183] 技术方案67 :技术方案7所述的固态组合物,所述固态组合物通过技术方案45至 51和59中的任一项所述的方法制备。
[0184] 技术方案68 :技术方案1至6和60至66中的任一项所述的化合物或技术方案7 或67所述的组合物在泊沙康唑的合成中的用途。
[0185] 技术方案69 :技术方案1至6和60至66中的任一项所述的化合物或技术方案7 或67所述的组合物,所述化合物或组合物用于泊沙康唑的合成。
[0186] 技术方案70 :-种合成泊沙康唑的方法,所述方法包括通过技术方案8至13中的 任一项所述的方法制备技术方案1所述的化合物的步骤。
[0187] 技术方案71 :-种合成泊沙康唑的方法,所述方法包括通过技术方案14至18和 52中的任一项所述的方法制备技术方案2所述的化合物的步骤。
[0188] 技术方案72 :-种合成泊沙康唑的方法,所述方法包括通过技术方案19至22和 53中的任一项所述的方法制备技术方案3所述的化合物的步骤。
[0189] 技术方案73 :-种合成泊沙康唑的方法,所述方法包括通过技术方案23至27和 54中的任一项所述的方法制备技术方案4所述的化合物的步骤。
[0190] 技术方案74 :-种合成泊沙康唑的方法,所述方法包括通过技术方案28至31和 55中的任一项所述的方法制备技术方案5所述的化合物的步骤。
[0191] 技术方案75 :-种合成泊沙康唑的方法,所述方法包括通过技术方案32至37和 56至57中的任一项所述的方法制备技术方案6所述的化合物的步骤。
[0192] 技术方案76 :-种合成泊沙康唑的方法,所述方法包括通过技术方案38至44和 58中的任一项所述的方法制备式IX的化合物的步骤,
[0193]
[0194] 其中,
[0195] Q选自取代的或未被取代的苯磺酰基,优选对甲苯磺酰基、对氯苯磺酰基。
[0196] 技术方案77 :-种合成泊沙康唑的方法,所述方法包括通过技术方案45至51和 59中的任一项所述的方法制备技术方案7所述的固态组合物的步骤。
[0197] 技术方案78 :-种包含泊沙康唑的组合物,所述组合物由技术方案7所述的固态 组合物制备得来。
[0198] 技术方案79 :技术方案70至77中的任一项所述的合成泊沙康唑的方法,所述方 法包括以下步骤:
[0199] 使式IX的化合物与式A的化合物反应,
[0200]
[0201] 其中,
[0202] Q选自取代的或未被取代的苯磺酰基,优选对甲苯磺酰基、对氯苯磺酰基;
[0203] 生成式B的化合物,
[0204]
[0205] 并将式B的化合物水解为泊沙康唑。
[0206] 技术方案80 :-种式S的化合物的N晶型,
[0207]
[0208] 所述N晶型具有如图1所示的XRD谱图。
[0209] 技术方案81 :技术方案80所述的式S的化合物的N晶型,所述式S的化合物的N 晶型通过技术方案70至77或79中的任一项所述的方法制备。
[0210] 技术方案82 :技术方案1-6和60-66中的任一项所述的化合物和/或技术方案 7、67、69和78中的任一项所述的组合物和/或技术方案8-59、70-77和79中的任一项所述 的方法在制备技术方案80所述的式S的化合物的N晶型中的用途。
[0211] 技术方案83.制备技术方案80所述的式S的化合物的N晶型的方法,包括以下步 骤:
[0212] 技术方案84.技术方案83所述的方法,其中所述溶剂选自:。
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