一种利用芳香胺、二酮合成喹啉衍生物的方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于哇嘟衍生物的合成技术领域，具体设及一种利用芳香胺、二酬合成哇 嘟衍生物的方法。
【背景技术】
[0002] 随着人类社会的进步，科技的日新月异，人们对生活和生命质量的期望越来越高， 人们对医疗保健意识越来越强，运也推动了医药工业的飞速发展，从而开发出更多更有效 的新药物，其中通过化学方法合成新的药物是研究开发新药物的重要途径。
[0003] 哇嘟衍生物是一类十分重要的氮杂环结构的化合物。该类化合物具有良好的抗 菌、抗肿瘤和抗结核病等生物活性，是新药物开发研究的热点之一。哇嘟的合成方法很多， 例如，钉催化邻氨基节醇和酬反应制备哇嘟的合成法；邻氨基苯甲醒和酬反应制备哇嘟的 方法。但是运些方法也存在很多缺点：反应条件苛刻，反应溫度高，有的需要高溫高压，分 离困难，反应的底物限制性较强。另外，利用金属催化过程中，催化剂的活性有限，运些缺点 造成制备过程的操作难度增加，危害操作人员健康，环境污染严重。然而，现有合成哇嘟衍 生物的方法普遍存在：需要活泼的反应底物、反应效率低、反应时间较长、副产物多难处理 及反应的形式过于单一（导致所合成的产物有很大的局限性）等缺点。鉴于此，研发新的 哇嘟衍生物的制备方法显得尤为重要。中国专利CN104151235A公开了一种哇嘟衍生物制 备方法，是利用=氣甲横酸银催化取代基的苯胺和締酬或締醒衍生物合成哇嘟衍生物，该 专利操作简单，能够适用于大量的官能团，而且产率高，产物单一，便于分离和提纯、安全廉 价、污染小。但是该专利仍然存在一些缺点：如反应底物締酬或締醒需要合成及提纯，反应 步骤相对复杂，而且反应底物胺的立体效应比较明显，芳香胺邻位上取代有位阻的官能团 时，反应效果不好。
【发明内容】
[0004] 本发明所要解决的技术问题是，针对现有技术的不足，提供一种底物来源广泛，产 物纯度高，便于分离和提纯的利用芳香胺、二酬合成哇嘟衍生物的方法。
[0005] 为解决上述技术问题，本发明所采用的技术方案是： 一种利用芳香胺、二酬合成哇嘟衍生物的方法，在S氣甲横酸银(AgOTf)和S氣甲横酸 (册Tf)的存在下，由式I所示的芳香胺化合物和式II所示的二酬化合物反应合成式III所示 的哇嘟衍生物， 式I:
其中， Ri选自氨、面素、硝基、C1-C4的烷基、C1-C4的面代烷基、C1-C4的烷氧基、C1-C4的面代烧 氧基中的一种，取代基位于邻位、间位或对位，或，式I所示的芳香胺化合物为糞胺； 尺2选自氨、C的烷基、C 的烷氧基、芳基中的一种； 尺3选自芳基； 当R2和R3同为芳基时，R3的电子云密度比R2大； 面素为氣、氯、漠或舰的取代基。
[0006] 合成方法的反应通式如下：
[0007] 优选的，Ri选自氨、面素、甲基、面代甲基、甲氧基中的一种，取代基位于邻位、间位 或对位；R2选自甲基或苯基；R3选自苯基。
[0008] 优选的，所述式I所示的芳香胺化合物为苯胺、邻甲基苯胺、间甲基苯胺、邻氣苯 胺、间氣苯胺、间氯甲基苯胺、间=氣甲基苯胺、对氣苯胺或对甲氧基苯胺。
[0009] 优选的，所述式II所示的二酬化合物为1-苯基-1,3-下二酬或二苯甲酯甲烧。
[0010] 优选的，所述式III所示的哇嘟衍生物为2-甲基-4-苯基哇嘟、2,8-二甲基-4-苯 基哇嘟、2, 7-二甲基-4-苯基哇嘟、2-甲基-6-甲氧基-4-苯基哇嘟、2-甲基-8-氣-4-苯基 哇嘟、2-甲基-8-氯-4-苯基哇嘟、2-甲基-7-氣-4-苯基哇嘟、2-甲基-7-氯-4-苯基哇 口林、2-甲基-7-二氣甲基-4-苯基哇P林、2-甲基-4-苯基苯并比]哇嘟、2-甲基-6-氣-4-苯 基哇嘟或6-甲氧基-2, 4-二苯基哇嘟。
[0011] 优选的，利用芳香胺、二酬合成哇嘟衍生物的方法，具体步骤如下：在反应容器中 按摩尔比1 :1依次加入式I所示的芳香胺化合物和式II所示的二酬化合物，接着加入溶剂 2~6mL/mmol芳香胺，加入催化剂S氣甲横酸银和S氣甲横酸，催化剂的加入量分别为芳香 胺摩尔量的0.8~2%和1.8~3%，115~125°C油浴中反应18~24小时，冷却至室溫，萃取，减压 浓缩，产品经柱层析纯化，得到哇嘟衍生物产品。
[0012] 优选的，所述溶剂为甲苯、二氧六环或四氨巧喃。
[0013] 优选的，所述溶剂为甲苯。
[0014] 优选的，所述柱层析纯化的条件为，洗脱剂为石油酸和乙酸乙醋的混合物，石油酸 和乙酸乙醋的体积比为10:1。
[0015] 与现有技术相比，本发明的有益效果如下：本发明利用芳香胺、二酬合成哇嘟衍生 物，反应底物来源广泛，获取途径多样，不受实验条件限制；反应条件较溫和，无需高溫高压 处理，实验所用设备均为常规实验设备，成本较低；反应产物易于分离纯化，操作步骤简单， 纯度高。本发明的合成方法可W省略官能团的保护和去保护合成步骤，成本低，目标产物哇 嘟衍生物广泛适用于有机化学反应的配体、药物中间体和光电材料方面。
【具体实施方式】
[0016] 为了更好地理解本发明，下面结合实施例进一步清楚阐述本发明的内容，但本发 明的保护内容不仅仅局限于下面的实施例。在下文的描述中，给出了大量具体的细节W便 提供对本发明更为彻底的理解。然而，对于本领域技术人员来说显而易见的是，本发明可W 无需一个或多个运些细节而得W实施。在其他的例子中，为了避免与本发明发生混淆，对于 本领域公知的一些技术特征未进行描述。
[0017] 下述实施例中，AgOTf表示S氣甲横酸银，为其英文缩写；册Tf表示S氣甲横酸， 为其英文缩写。
[001引 实施例1 2-甲基-4-苯基哇嘟的合成方法如下：在反应容器中加入苯胺0. 5mmol(46. 5mg)， 1-苯基-1，3-下二酬0. 5mmol(81mg)，催化剂AgOTfO. 005mmol(1.29mg)和册Tf0. 01 mmol(1.5mg)，甲苯2血。在120°C油浴中反应24小时，冷却至室溫，加水泽灭反应，用乙 酸乙醋洗涂=次，分液，合并有机层，活性炭脱色，过滤，无水硫酸钢干燥，减压浓缩，产品经 过柱层析纯化，洗脱剂为石油酸：乙酸乙醋=10:1(v/v)，得到白色固体产品，产率82%，纯度 为 99. 80/0。1HNMR(400MHz，CDCy《卵m:8. 75(d，方7.細Z，1H) ,7.88-8. 23(m，細），7. 61 (m， 抓），3. 04 (s，3H);"CNMR(400MHz，CDCI3)《卵m:157. 9,154. 2,135. 1,133. 5,130. 1,130. 0， 129. 9，129. 8，129. 1，127. 1，124. 7，122. 3，121.6,20. 4;HRMS(EI)Calcd.forCieHnNiDT]， 219. 1048.化11]1(1 :m/z219. 1042. 实施例2 2,8-二甲基-4-苯基哇嘟的合成方法如下：在反应容器中加入邻甲基苯胺 0. 5mm〇U53. 5mg)，1-苯基-1,3-下二酬 0. 5mmol(81mg)，催化剂AgOTfO. 005mmol(1. 29mg) 和册Tf0.01mmol(1.5mg)，甲苯2血。在120°C油浴中反应24小时，冷却至室溫，加水 泽灭反应，用乙酸乙醋洗涂=次，分液，合并有机层，活性炭脱色，过滤，无水硫酸钢干燥，减 压浓缩，产品经过柱层析纯化，洗脱剂为石油酸：乙酸乙醋=10:1(v/v)，得到白色固体产 品，产率 78%，纯度为 99. 7%。1HNMR(400MHz，CDCI3)《卵m:8. 23(d，方8. 0Hz，2H) ,7. 79(d， /=8. 4Hz，IH)，7. 69(s，IH)，7. 36-7. 54(m，5H)，2. 89(s，3H)，2. 69(s，3H) ;"C醒R(400MHz， CDCI3)《邮m:155. 1，147. 1，144.8, 140. 0, 138. 2, 129. 5, 129. 2, 128.8, 127. 5, 127. 2， 125. 7，121. 5，119. 1，19. 4,18. 4;HRMS巧I)Calcd.forC口H^N: [iT]，233. 1204.化und:m/ z233. 1206. 实施例3 2,7-二甲基-4-苯基哇嘟的合成方法如下：在反应容器中加入间甲基苯胺 0. 5mmol巧3. 5mg)，1-苯基-1，3-下二酬 0. 5mmol(81mg)，催化剂AgOTfO.OOSmmol(1. 29mg) 和册Tf0.01mmol(1.5mg)，甲苯2血。在120°C油浴中反应24小时，冷却至室溫，加水 泽灭反应，用乙酸乙醋洗涂=次，分液，合并有机层，活性炭脱色，过滤，无水硫酸钢干燥，减 压浓缩，产品经过柱层析纯化，洗脱剂为石油酸：乙酸乙醋=10:1(v/v)，得到白色固体产 品，产率 84%，纯度为 99. 9%。1HNMR(400MHz，CDCI3)《卵m:8. 53(d，方7.6Hz，1H) ,8. 06(m， 3H)，7. 69 (s，IH)，7. 59-7.68(m，4H)，2. 99 (s，3H)，2. 65 (s，3H);化NMR(400MHz，CDCI3)《卵m: 157. 5,153. 5,147. 3,138. 4,133. 3, 132. 0,130. 03,129. 96, 128. 9,125. 3,124. 4,121. 1， 120.6, 22. 2, 20. 2;HRMS巧I)Calcd.forC口HisN:DT]，233. 1204.Found:m/