具有tnf调节活性的苯基-烷基哌嗪的制作方法
【专利说明】具有TNF调节活性的苯基-烷基脈睫
[0001] 本申请是中国申请号为200980131551. 9、发明名称为"具有TNF调节活性 的苯基-烷基赃嗦"且申请日为2009年6月16日的专利申请（PCT申请号为PCT/ FR2009/051138)的分案申请。
技术领域
[0002] 本发明设及具有TNF调节活性的新型苯基-烷基赃嗦，设及含有所述新型苯 基-烷基赃嗦的药物组合物和设及用于制备它们的方法。
【背景技术】
[0003]TNF-a是已经被鉴别为免疫、炎症、细胞增殖、纤维化等的介质（mediator)的细 胞因子。运种介质大量存在于发炎的滑液组织中并且在自身免疫的发病机理中发挥重要的 作用（Annu.Rep.Med.Qiem. , 1997, 32:241-250)。
[0004] 现在已经发现苯基-烷基赃嗦对TNF-a的调节具有强的活性，更具体地，具有抑 制活性。
【发明内容】
[0005] 因此，根据本发明的一个方面，本发明设及式（I)的苯基-烷基-赃嗦：
[0006]
[0007] 在该式中：
[0008] -R1和R2各自独立地表示氨原子、面原子、（C1-C5)烷基、（C1-巧）面代烷基、 (C1-C2)全氣烷基、（C1-C5)烷氧基或（C1-C2)全氣烷氧基；
[0009] -R3 表示（C1-C5)烷基；
[0010] -A表示=CH-或=N-。
[0011] 式（I)的化合物可包括一个或多个不对称碳原子。因此，它们可W对映异构体或 非对映异构体的形式存在。运些对映异构体和非对映异构体及其混合物（包括外消旋混合 物）构成本发明的一部分。
[0012] 式（I)的化合物可W碱或酸加成盐的形式存在。运样的加成盐构成本发明的一部 分。
[0013] 运些盐可使用可药用的酸进行制备；然而，可使用其他酸的盐，例如，用于式（I) 的化合物的纯化或分离，运也构成本发明的一部分。
[0014] 式（I)的化合物可作为N-氧化物衍生物存在。实际上，式（I)的化合物可特别地 在赃嗦上携带一个或两个N-氧化物基团。虽然在原理上上述两种氮均可被氧化，但是优选 仅携带一个N-氧化物基团的化合物。
[0015] 根据本发明的另一主题，可提及碱或酸加成盐的形式的式（I)的化合物，在该式 中：
[001引 -R1表示（C1-蝴面代烷基，更具体地，（C1-蝴氣烷基、（C1-蝴全氣烷基讯/ 或
[0017] -R2表示氨原子或（C1-C5)烷基。
[0018] 根据本发明的另一主题，所述赃嗦通过苯基上位置3的乙基连接：
[0019]
[0020] -R1表不（Cl-C。全氣烷基讯/或
[0021] -R2表示氨原子或（C1-C3)烷基。
[0022] 根据本发明的另一主题，可提及W下碱或酸加成盐的形式的式（I)的化合物：
[0023] 1-(3-二氣甲基苯基）-4-[2-(4-甲基-3-戊基苯基）乙基]赃嗦。
[0024] 根据本发明的另一主题，可提及选自W下的式（I)的化合物：
[0025]-化合物1 :l-(3-S氣甲基苯基）-4-巧-(4-甲基-3-戊基苯基）乙基]赃嗦半 双美圣糞酸盐化emipamoate);
[0026]-化合物1-2 :l-(3-S氣甲基苯基）-4-巧-(4-甲基-3-戊基苯基）乙基]赃嗦 半双径糞酸盐与0. 5摩尔当量的游离双径糞酸的混合物；
[0027]-化合物2 :l-(3-S氣甲基苯基）-4-巧-(4-甲氧基-3-戊基苯基）乙基]赃嗦 盐酸盐；
[002引-化合物3:l-(3-S氣甲基苯基）-4-巧-(4-甲基-3-丙基苯基）乙基]赃嗦盐 酸盐；
[0029]-化合物4:1-(3-氣苯基）-4-巧-(4-甲基-3-戊基苯基）乙基]赃嗦盐酸盐；
[0030]-化合物5 :1-(3-S氣甲基苯基）-4-巧-(4-甲基-3-庚基苯基）乙基]赃嗦盐 酸盐；
[0031]-化合物6 :l-(6-S氣甲基化晚-2-基）-4-巧-(4-甲基-3-戊基苯基）乙基]赃 嗦盐酸盐；
[0032]-化合物7:1-(3-氣苯基）-4-巧-(4-甲氧基-3-戊基苯基）乙基]赃嗦盐酸盐；
[0033]-化合物8:1-(3-二氣甲基苯基）-4-巧-(4-甲基-3-戊基苯基）乙基]赃嗦盐 酸盐；
[0034]-化合物9 :1-(苯基）-4-巧-(4-甲基-3-戊基苯基）乙基]赃嗦盐酸盐；
[0035]-化合物10:1-(3-甲氧基苯基）-4-巧-(4-甲基-3-戊基苯基）乙基]赃嗦盐酸 盐；
[0036]-化合物11:1- (3-S氣甲基苯基）-4-巧-(4-甲基-3- (2-甲基下基）苯基）乙 基]赃嗦盐酸盐；
[0037]-化合物12 :l-(3-二氣甲基苯基）-4-巧-(4-甲氧基-3-戊基苯基）乙基]赃嗦 盐酸盐；
[003引-化合物13 :l-(3-S氣甲基苯基）-4-巧-(4-甲氧基-3-庚基苯基）乙基]赃嗦 盐酸盐；
[00測-化合物14 :1- (3-二氣甲基苯基）-4- [2- (4-甲基-3-己基苯基）乙基]赃嗦盐 酸盐；
[0040] -化合物15:l-(3-S氣甲基苯基）-4-巧-(4-甲氧基-3-丙基苯基）乙基]赃嗦 盐酸盐；
[0041] -化合物16 :1-(苯基）-4-巧-(4-甲氧基-3-戊基苯基）乙基]赃嗦盐酸盐；
[0042] -化合物17:1-(4-氯苯基）-4-巧-(4-甲基-3-戊基苯基）乙基]赃嗦盐酸盐；
[0043] -化合物18 :l-(3-S氣甲基苯基）-4-巧-(4-甲基-3-戊基苯基）乙基]赃嗦盐 酸盐；
[0044] -化合物19 :l-(3-S氣甲基苯基）-4-巧-(4-甲基-3-戊基苯基）乙基]赃嗦苯 横酸盐；
[0045] -化合物20:l-(3-S氣甲基苯基）-4-巧-(4-甲基-3-戊基苯基）乙基]赃嗦 糞-2-横酸盐；
[0046] -化合物21 :1-(3-S氣甲基苯基）-4-巧-(4-甲基-3-戊基苯基）乙基]赃嗦对 甲苯横酸盐；
[0047] -化合物22 :l-(3-S氣甲基苯基）-4-巧-(4-甲基-3-戊基苯基）乙基]赃嗦半 糞-2, 5-二横酸盐；
[0048] -化合物23:1-(4-氣苯基）-4-巧-(4-甲基-3-戊基苯基）乙基]赃嗦二盐酸盐；
[0049] -化合物24:1-(4-甲氧基苯基）-4-巧-(4-甲基-3-戊基苯基）乙基]赃嗦（碱）；
[0050] -化合物25 :1-(5-漠化晚-2-基）-4-[2-(4-甲基-3-戊基苯基）乙基]赃嗦二 盐酸盐；
[0051] -化合物26 :1-[2-(4-甲基-3-戊基苯基）乙基]-4-(5-二氣甲基[I比晚-2-基） 赃嗦二盐酸盐；
[0052] -化合物27 :1-(4-叔下基苯基）-4-巧-(4-甲基-3-戊基苯基）乙基]赃嗦盐酸 盐；
[0053] -化合物28 :1-(4-乙氧基苯基）-4-巧-(4-甲基-3-戊基苯基）乙基]赃嗦二盐 酸盐；
[0054] -化合物29 :1-[2-(4-甲基-3-戊基苯基）乙基]-4-间甲苯基赃嗦二盐酸盐；
[0055] -化合物30 :1-[2-(4-甲基-3-戊基苯基）乙基]-4-(化晚-2-基）赃嗦二盐酸 盐；
[0056] -化合物31 :1-(6-漠化晚-2-基）-4-巧-(4-甲基-3-戊基苯基）乙基]赃嗦盐 酸盐；
[0057] -化合物32 :1- (2-氯苯基）-4-巧-(4-甲基-3-戊基苯基）乙基]赃嗦盐酸盐；
[0058] -化合物33:1-(2-甲基苯基）-4-巧-(4-甲基-3-戊基苯基）乙基]赃嗦盐酸盐；
[0059] -化合物34:l-(3-S氣甲氧基苯基）-4-巧-(4-甲基-3-戊基苯基）乙基]赃嗦 盐酸盐；
[0060] -化合物35 :1-(5-氯[I比晚-2-基）-4-[2-(4-甲基-3-戊基苯基）乙基]赃嗦盐 酸盐；
[0061] -化合物36 :l-(3-S氣甲基苯基）-4-巧-(4-甲基-3-戊基苯基）乙基]赃嗦草 酸盐；
[0062] -化合物37 :l-(3-S氣甲基苯基）-4-巧-(4-甲基-3-戊基苯基）乙基]赃嗦延 胡索酸盐；
[0063] -化合物38 :l-(3-S氣甲基苯基）-4-巧-(4-甲基-3-戊基苯基）乙基]赃嗦班 巧酸盐；
[0064] -化合物39 :l-(3-S氣甲基苯基）-4-巧-(4-甲基-3-戊基苯基）乙基]赃嗦二 马尿酸盐。
[0065] 在本发明的内容中，适用W下定义：
[006引-"面原子"是指氣、氯、漠或舰；
[0067]-"烷基"是指直线或支化的饱和脂肪族基团。例如，（C1-蝴烷基包括1~5个 碳原子。可提及的实例更具体地包括甲基、乙基、丙基、异丙基、下基、异下基、叔下基、戊基、 异戊基等基团。
[006引面代烷基"是指W上定义的烷基，其中一个或多个氨原子已经被面原子所替代： 例如，氣烷基可包含一个或多个氣原子；
[0069]-"全氣烷基"是指W上定义的烷基，其中所有的氨原子已经被氣原子所替代；
[0070]-"烷氧基"是指-0-烷基，其中所述烷基是如W上所定义的；
[0071]-"全氣烷氧基"是指其中所有的氨原子已经被氣原子所替代的烷氧基。
[0072] 术语"离去基团"在下文中表示可通过破坏异裂键化eterol^icbond)失去一 对电子对而容易地与分子分开的基团。因此，运种基团例如在取代反