专利名称：酮亚胺的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种制备酮亚胺的方法，酮亚胺适合用作制备药物活性物质例如具有抗抑郁性质的舍曲林的原料。
迄今为止制备酮亚胺最好的方法例如已由US-A-4536518或US-A-4855500所公开。
US-A-4536518(第9/10栏，实施例1(F))中所公开的制备酮亚胺的方法的特征在于，使酮与甲胺在非质子溶剂例如四氢呋喃中在四氯化钛存在和冷却条件下反应。该方法的缺点是，必须使用易燃四氢呋喃并可能对环境有害的四氯化钛操作。由于在冷却条件下反应，该方法的成本较昂贵。该方法的另一个缺点是后处理。产物必须另外用己烷沉淀。
US-A-4855500(第5/6栏，权利要求1)中所公开的制备酮亚胺的方法的特征在于，使酮与无水的甲胺在非质子溶剂例如二氯甲烷、甲苯或四氢呋喃中在一种分子筛存在和冷却条件下反应。该方法的缺点也在于，必须使用无水并可能对环境有害的溶剂例如二氯甲烷或易燃的溶剂例如四氢呋喃操作。所用的分子筛比较昂贵，必须在一个附加的步骤中再循环。该方法的另一个缺点是必须分离分子筛和另外用己烷沉淀产物。
因此，需要一种有效的制备酮亚胺的方法，该方法不具备上述缺点，并且特别能够在质子溶剂例如醇中运行。
所以，本发明涉及一种制备式(1)化合物的方法， 式中，R1、R2和R3相互独立地表示氢、卤素、三氟甲基或C1-C4-烷氧基，其特征在于，(a)使式(2)的化合物与甲胺在一种质子溶剂中反应， 式中R1、R2和R3与式(1)含义相同，(b)通过重结晶提纯得到的式(1)化合物和/或在一种催化剂存在下进行反应步骤(a)。
卤素例如表示氯、溴或碘。优选氯。
最多4个碳原子的烷氧基表示一个有或没有支链的烃基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基或叔丁氧基。优选甲氧基。
本发明优选的方法是，其中(a)使式(2)的化合物与甲胺在一种质子溶剂中反应，和(b)通过重结晶提纯得到的式(1)化合物；或者是这样的方法，其中(a)使式(2)的化合物与甲胺在一种质子溶剂中在一种催化剂存在下反应成为式(1)化合物。
特别优选的方法是，其中(a)使式(2)的化合物与甲胺在一种质子溶剂中在一种催化剂存在下反应成为式(1)化合物，和(b)通过重结晶提纯得到的式(1)化合物。
有利的是制备式(1)中R1表示氢或氯的化合物的方法。
同样有利的是制备式(1)中R2和R3相互独立地表示氢、氯或溴的化合物的方法。
特别有利的是制备式(1)中R1表示氢和R2和R3表示氯的化合物的方法。
特别特别有利的是制备式(1)的化合物的方法，其中质子溶剂是一种a价醇，其中a表示数值1、2、3或4。
在优选的制备式(1)的化合物的方法中，质子溶剂为式(3)X(OH)a的化合物，式中a为1、2、3或4，并且，当a是1时，X表示C1-C8-烷基、C5-C8-环烷基或者-CH2CH2(OCH2CH2)bR4，b表示0、1或2，和R4表示C1-C4-烷氧基，或者当a是2时，X表示C2-C8-亚烷基或者-CH2CH2(OCH2CH2)b-，式中b含义同上，或者当a是3时，X表示C3-C8-链烷三基或者N(CH2CH2-)3，或者当a是4时，X表示C4-C8-链烷四基。
最多8个碳原子的烷基表示一个有或没有支链的烃基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、2-乙基丁基、正戊基、异戊基、1-甲基戊基、1,3-二甲基丁基、正己基、1-甲基己基、正庚基、异庚基、1,1,3,3-四甲基丁基、1-甲基庚基、3-甲基庚基、正辛基、2-乙基己基或异辛基。
C5-C8-环烷基表示例如环戊基、环庚基或者优选环己基。
最多4个碳原子的烷氧基表示一个有或没有支链的烃基，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基或叔丁氧基。优选甲氧基。
C2-C8-亚烷基表示分支或不分支的残基，例如亚乙基、亚丙基、三亚甲基、四亚甲基、五亚甲基、六亚甲基、七亚甲基或八亚甲基。
3至8个碳原子的链烷三基由3至8个碳原子的烷基衍生，其中失去3个氢原子，例如表示 或 ，优选甘油基。
4至8个碳原子的链烷四基由4至8个碳原子的烷基衍生，其中失去3个氢原子，例如表示 或 ，优选季戊四醇基。
(a=1时)X优选的含义是例如C1-C6-烷基，特别是C1-C4-烷基，例如乙基或异丙基。
(a=2时)X优选的含义是例如C2-C6-亚烷基，特别是C2-C4-亚烷基，例如亚乙基。
在特别优选的制备式(1)的化合物的方法中，质子溶剂为式(3)X(OH)a的化合物，式中a为1或2，并且，当a是1时，X表示C1-C4-烷基、C5-C6-环烷基，或者当a是2时，X表示C2-C4-亚烷基。
特别优选的是一种制备式(1)化合物的方法，其中质子溶剂是甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、乙二醇、甲基溶纤剂、环己醇、二甘醇或三乙醇胺。
尤其优选的是一种制备式(1)化合物的方法，其中质子溶剂是乙醇或异丙醇。
式(2)的原料化合物是已知的，或者可以类似于US-4536518所述的方法制备。
本发明方法(反应步骤(a))优选的反应条件如下反应可以在室温或高温下，尤其是20-100℃，例如25-65℃，必要时在稍微加压的条件下进行。
特别优选用大摩尔过量的甲胺进行反应。因此，特别优选的是制备式(1)化合物的方法，其中式(2)化合物与甲胺的摩尔比为1∶1-1∶100，特别是1∶1.05-1∶50，例如1∶1.5-1∶15。
甲胺可以以甲胺气体或者作为在醇如乙醇中的溶液使用。
式(1)化合物制备方法优选的催化剂是质子酸、路易斯酸、硅酸铝、离子交换树脂、沸石、天然存在的层状硅酸盐或者改性的层状硅酸盐。
合适的质子酸例如是无机或有机酸，例如盐酸；硫酸；磷酸或磺酸，例如甲磺酸、对甲苯磺酸或樟脑-10-磺酸。
一种合适的路易斯酸例如是三(三氟甲磺酸)钪[Sc(OTf)3]。
合适的硅酸铝例如是那些在石油化工中广泛使用而且也被称为非晶形硅酸铝的化合物。这些化合物含有约10-30％氧化硅和70-90％氧化铝。
合适的离子交换树脂例如是苯乙烯-联乙烯苯-树脂，其还含有磺酸基团，例如Rhom and Haas公司生产的Amberlie 200和Amberlyst或者Dow Chemicals公司生产的Dowex 50；全氟化离子交换树脂例如DuPont公司的NafionH；或者其它过酸的离子交换树脂如T.Yamaguchi在Applied Catalysis,61,1-25(1990)或者M.Hino等在J.Chem.Soc.Chem.Commun.1980,851-852中所述的那些。
合适的沸石例如是那些在石油化工中作为裂解催化剂广泛使用并已知作为具有不同晶体结构的晶体硅-铝氧化物的物质。特别优选的是Union Carbide公司的八面沸石例如Zeolith X、Zeolith Y和Mobil Oil Co。超级稳定的Zeolith Y；Zeolith Beta和ZeolithZSM-12；和Norton公司的Zeolith Mordenit。
合适的天然存在的层状硅酸盐也被称为“酸土”，例如是大工业开采、研磨、用矿物酸处理并焙烧的澎润土或蒙脱土。特别合适的天然存在的层状硅酸盐是Laporte Adsorbents Co。公司的Fulcat类产品，例如Fulcat 22A、Fulcat 22B、Fulcat 20、Fulcat 30或Fulcat 40；或者Laporte Adsorbents Co.公司的Fulmont类产品，例如Fulmont XMP-3或Fulmont XMP-4。本发明方法特别优选的一种催化剂是Fulcat 22B。其它Fulcat类和Fulmont类产品也属于优选的品种，原因是它们之间的差别很小，例如其酸性中心的数目。
改性的层状硅酸盐也被称为“柱状粘土”，由上述天然存在的层状硅酸盐得到，其硅酸盐层间还含有例如锆、铁、锌、镍、铬、钴或镁的氧化物。这类催化剂已由文献如由J.Clark等在J.Chem.Soc.Chem.Commun.1989,1353-1354所描述并被广泛使用，但仅有少数公司制造。特别优选的改性层状硅酸盐例如是ContractChemicals公司的产品Envirocat EPZ-10、Envirocat EPZG、或Envirocat EPIC。
特别优选的制备上式化合物的方法中，催化剂是一种磺酸，特别是对甲苯磺酸、甲磺酸或樟脑-10-磺酸。
所使用的催化剂与使用的甲胺的摩尔比在0.001∶1-1∶1是有意义的，特别是0.01∶1-0.5∶1，例如0.05∶1-0.1∶1。
催化剂与甲胺的摩尔比为1∶1也意味着，甲胺也可以以盐的形式，例如作为甲胺氢氯化物用于本发明的方法中。
特别有利的是制备式(1)化合物的方法，其中式(1)化合物在制备过程中连续地由反应介质中结晶出来并接着过滤出去。
特别有利的还有制备式(1)化合物的方法，其中加入滤液以用于制备式(1)化合物的进一步的反应中。这时，要补充所消耗的式(2)化合物和甲胺。滤液优选循环使用2-10次。
因此，本发明的方法适合作为连续的方法来制备式(1)的化合物。
在工艺过程中形成的水必要时可以用一种附加的吸水剂例如分子筛或者原酸酯例如原-甲酸三甲酯吸收。
提纯步骤(b)在一种质子特别是醇类溶剂中进行。特别优选相当于式(3)的醇，尤其是乙醇或异丙醇。
在一种特别优选的实施方式中，提纯步骤(b)在与反应步骤(a)相同的溶剂中进行。
在一种优选的工艺方案中，在回流条件下通过舍曲林-亚胺(式(1)化合物)的重结晶来提纯。为此，将溶解在一种合适的醇中的(通常含有2-10％Sertralon和0.01-0.3％磺酸)纯异构体的舍曲林-亚胺预先放入一个合适的带搅拌器和回流冷却器的反应容器中。将反应物料在惰性气氛和搅拌条件下加热到回流温度，直到得到清澈的溶液为止。将溶液冷却到相应的分离温度，其中产物慢慢沉淀出来。过滤该悬浮液，用溶剂洗涤滤饼并干燥。亚胺收率为80-90％,Sertralon含量为0.1-0.3％(HPLC)，催化剂含量≤0.001，水含量为0.1-0.3％。
在另一种工艺方案中，在压力条件下进行舍曲林-亚胺的重结晶。为此，在一个合适的带搅拌器的压力反应器中将未加工的舍曲林-亚胺和一种溶剂预先放入。反应器用氮气惰性化并密封。开始搅拌，并将反应混合物加热到所需的反应温度，直到得到清澈的溶液为止。将溶液冷却到相应的分离温度，其中产物慢慢沉淀出来。过滤该悬浮液，用溶剂洗涤滤饼并干燥。
在所选择醇中的溶液温度范围为50-150℃，优选70-140℃。
相应于给定溶剂的沸点，溶解试验可以在常压或高压但通常在回流条件下进行。
当溶解温度高于沸点时，溶解试验可以在压力下进行，通常为0-10巴的过压，优选0-3巴的过压。
冷却梯度范围为0.05-10，优选0.1-1℃/分钟。
分离温度为-20-40，优选0-25℃。
未加工舍曲林-亚胺在清澈溶液中的浓度范围为5-40，优选15-20重量％。
在工艺过程中可以添加吸附剂如活性炭或吸附树脂来除去染色的杂质。其添加量为清澈溶液的1-10％，并在结晶过程之前通过热过滤将其除去。
本发明还涉及一种制备光学纯(顺)-和/或(反)-舍曲林或富含对映体的(顺)-和(反)-舍曲林混合物的方法。该方法的特征在于以下反应步骤(Ⅰ)-(Ⅲ)(Ⅰ)按照权利要求1所述的方法使式(2)的舍曲林-酮反应成为式(1)的舍曲林-亚胺，(Ⅱ)接着用贵金属催化剂或其它铜或镍基催化剂进行顺式选择性加氢，得到富含顺式-舍曲林的外消旋顺式和反式-舍曲林混合物，(Ⅲ)接着进行基于扁桃酸的外消旋体分解来选择性制备所需的对映体纯的顺式异构体。
按照权利要求1所述的方法由纯的舍曲林-酮制备舍曲林-亚胺。亚胺在下面的用贵金属催化剂或其它不同载体例如碳、氧化铝、二氧化硅、碳酸钙、碳酸钡、硫酸钡等的铜或镍基催化剂进行的顺式选择性加氢中转化成富含顺式舍曲林的外消旋顺式和反式合曲林混合物。
在接着进行的基于扁桃酸的外消旋体分解可以选择性结晶出所需的对映体纯的顺式异构体。
光学纯的胺由氢氧化钠溶液释放，并作为氢氯化物在合适的溶剂中被转化成所需的多晶形式。
下面用实施例进一步说明本发明。所有份数和百分数均以重量为基准。
实施例1在没有催化剂和没有吸水剂的情况下制备式(101)的化合物 在50ml的圆底烧瓶中预先放入20ml乙醇。在搅拌条件下先后加入3.16g(34.4mMol)33％的乙醇甲胺溶液和5.0g(17.2mMol)4-(3,4-二氯苯基)-3,4-二氢-1(2H)-萘酮(按照US-4536518实施例1(E)制备)。接着用一个塞子将圆底烧瓶密封，并在一个预热过的油浴中加热到60℃。约30分钟后，在1-4分钟期间观察到一种清澈的溶液。接着式(101)的产物开始结晶。约40小时后，产率达到95％以上(HPLC)。冷却并过滤反应混合物。残留物用各25ml乙醇洗涤3次，接着在约70℃/0.1-0.2毫巴的真空干燥箱中干燥。
得到4.41g(84％)式(101)的化合物。熔点为145-147℃。
实施例2用对甲苯磺酸作为催化剂制备式(101)的化合物在50ml的圆底烧瓶中预先放入20ml乙醇。在搅拌条件下先后加入0.60g(3.44mMol)干燥的对甲苯磺酸(在100-110℃和100-200毫巴干燥)、3.16g(34.4mMol)33％的乙醇甲胺溶液和5.0g(17.2mMol)4-(3,4-二氯苯基)-3,4-二氢-1(2H)-萘酮(按照US-A-4536518实施例1(E)制备)。接着用一个塞子将圆底烧瓶密封，并在一个预热过的油浴中加热到60℃。约30分钟后，在1-4分钟期间观察到一种清澈的溶液。接着式(101)的产物开始结晶。约3小时后，产率达到95％以上(HPLC)。冷却并过滤反应混合物。残留物用各25ml乙醇洗涤3次，接着在约70℃/0.1-0.2毫巴的真空干燥箱中干燥。得到14.57g(87％)式(101)的化合物。熔点为145-147℃。
实施例3:在滤液再循环的情况下(再循环工艺)用对甲苯磺酸作为催化剂制备式(101)的化合物在50ml的圆底烧瓶中预先放入20ml乙醇。在搅拌条件下先后加入0.6g(3.44mMol)干燥的对甲苯磺酸(在100-110℃和100-200毫巴干燥)、12.9g(140.2mMol)33％的乙醇甲胺溶液和5.0g(17.2mMol)4-(3,4-二氯苯基)-3,4-二氢-1(2H)-萘酮(按照US-A-4536518实施例1(E)制备)。接着用一个塞子将圆底烧瓶密封，并在一个预热过的油浴中加热到30℃。在该温度下没有观察到一种清澈的溶液。约5小时40分钟后，产率达到95％以上(HPLC)。冷却并过滤反应混合物。残留物用33％的乙醇甲胺溶液洗涤一次。滤液(反应介质)重新掺入5.0g(17.2mMol)4-(3,4-二氯苯基)-3,4-二氢-1(2H)-萘酮(按照US-4536518实施例1(E)制备)，如上所述进行下一个反应循环。再循环反应3次后提纯残留物，用乙醇洗涤3次，接着在约70℃/0.1-0.2毫巴的真空干燥箱中干燥。
得到22.5g(86％)式(101)的化合物。熔点为145-147℃。
实施例4用三(三氟甲磺酸)钪作为催化剂和蒙脱土作为吸水剂制备式(101)的化合物在50ml的圆底烧瓶中预先放入60ml乙醇。在搅拌条件下先后加入14.2g(155mMol)33％的乙醇甲胺溶液、3.0g干燥的G62蒙脱土(吸水剂)、50mg(0.3％,0.13mMol)Sc(OTf)3(Scandiumtristriflat)和15.0g(55mMol)4-(3,4-二氯苯基)-3,4-二氢-1(2H)-萘酮(按照US-A-4536518实施例1(E)制备)。接着用一个塞子将圆底烧瓶密封，并在一个预热过的油浴中加热到60℃。约20小时后，产率达到95％以上(HPLC)。冷却并过滤反应混合物。将残留物放入四氢呋喃中。过滤出不溶解的蒙脱土，并用四氢呋喃洗涤。滤液在真空旋转蒸发器中浓缩。
残留物提供了13.5g(86％)式(101)的化合物。熔点为145-147℃。
实施例5用三(三氟甲磺酸)钪作为催化剂和用原甲酸三甲酯作为吸水剂制备式(101)的化合物在50m1的圆底烧瓶中预先放入20ml乙醇。在搅拌条件下先后加入4.73g(50mMol)33％的乙醇甲胺溶液、2.55g原甲酸三甲酯(吸水剂)、100mg(2.0％,0.26mMol)Sc(OTf)3(三(三氟甲磺酸)钪)和5.0g(17.2mMol)4-(3,4-二氯苯基)-3,4-二氢-1(2H)-萘酮(按照US-A-4536518实施例1(E)制备)。接着用一个塞子将圆底烧瓶密封，并在一个预热过的油浴中加热到60℃。约6小时后，产率达到95％以上(HPLC)。冷却并过滤反应混合物。残留物用各4ml乙醇洗涤3次，接着在约70℃/0.1-0.2毫巴的真空干燥箱中干燥。得到4.5g(86％)式(101)的化合物。熔点为145-147℃。
实施例6在没有催化剂但用原甲酸三甲酯作为吸水剂的条件下制备式(101)的化合物在50ml的圆底烧瓶中预先放入20ml乙醇。在搅拌条件下先后加入4.73g(50mMol)33％的乙醇甲胺溶液、2.55g原甲酸三甲酯(吸水剂)和5.0g(17.2mMol)4-(3,4-二氯苯基)-3,4-二氢-1(2H)-萘酮(按照US-A-4536518实施例1(E)制备)。接着用一个塞子将圆底烧瓶密封，并在一个预热过的油浴中加热到60℃。约7小时后，产率达到95％以上(HPLC)。冷却并过滤反应混合物。残留物用各4ml乙醇洗涤3次，接着在约70℃/0.1-0.2毫巴的真空干燥箱中干燥。得到4.5g(86％)式(101)的化合物。熔点为145-147℃。
实施例7-14用不同的溶剂/催化剂组合制备舍曲林-亚胺在50ml的圆底烧瓶中预先放入20g溶剂(a)。向2.9g33％的乙醇甲胺溶液中加入0.33当量的(相对于所使用的酮)催化剂(b)。在给定的温度下加热4小时。取HPLC样品，继续加热16小时，过滤出式(101)的固体产物。最后从产物和母液中取HPLC样品。
试验参数和结果如表1所示
表1
实施例15用甲磺酸作催化剂制备舍曲林-亚胺将Sertralon(240.0g；0.825mol)和绝对乙醇(800ml)预先放入一个合适的带有搅拌器和气体导管的反应容器中。
将悬浮液冷却到0℃，在溶剂表面以下导入甲胺(55.0g；1.762mol)。然后，在5分钟内用一个注射器计量加入甲磺酸(10ml)。
加热反应混合物，在50℃搅拌3小时，在70℃搅拌1小时，以便使其转化成亚胺(＞94％)。
然后将反应混合物冷却到10℃，过滤并用冷的乙醇洗涤(2×250ml)。粗的滤饼在真空下干燥一夜，得到213g干燥的N-甲基-舍曲林-亚胺。
所得到的亚胺的质量和产率(借助于HPLC测定)88％产率的舍曲林。
该亚胺含有1.8％Sertralon0.1％水0.05％甲磺酸(用CE测定)。
实施例16通过在乙醇中重结晶提纯舍曲林-亚胺将12g溶于200ml乙醇中的实施例15的舍曲林-亚胺预先放入一个合适的带有搅拌器、氮气导管和回流冷却器的反应容器中。开始搅拌，并将反应混合物加热到回流温度，直到出现清澈的溶液。将溶液缓慢地冷却到20℃，同时产物沉淀。过滤该悬浮液，用溶剂洗涤滤饼，并干燥。
得到10.6g舍曲林-亚胺，其组成如下(HPLC)88％产率的舍曲林-亚胺。
该亚胺含有0.2％Sertralon＜0.05％水＜0.001％甲磺酸(用CE测定)。
通过重结晶，不但可以改进产物的纯度，而且能够分离出有害的杂质如水或催化剂残留物。
实施例17在不用催化剂的条件下制备舍曲林-亚胺(参见实施例1)亚胺的质量和产率(借助于HPLC测定)84％产率的舍曲林-亚胺。
该亚胺含有5％Sertralon0.1％水实施例18无催化剂制备的舍曲林-亚胺的重结晶在添加480mg活性炭的条件下使实施例16的亚胺重结晶。回流1小时后进行热(T＞70℃)澄清过滤，然后冷却。得到以下结果88％产率的舍曲林-亚胺该亚胺含有0.2％Sertralon＜0.05％水实施例19在高于沸点的温度下(加压)使舍曲林-亚胺在乙醇中重结晶将10g溶于20ml乙醇中的实施例18的舍曲林-亚胺预先放入一个合适的带有搅拌器的反应容器中。在搅拌条件下将反应混合物加热到110-115℃(压力范围2-5巴)，直到出现清澈的溶液。将溶液缓慢地冷却到20℃，同时产物沉淀。过滤该悬浮液，用溶剂洗涤滤饼，并干燥。
得到8.6g舍曲林-亚胺，其组成如下(HPLC)86％产率的舍曲林-亚胺。
该亚胺含有0.9％Sertralon＜0.05％水0.001％甲磺酸(用CE测定)。
权利要求
1．式(1)化合物的制备方法， 式中，R1、R2和R3相互独立地表示氢、卤素、三氟甲基或C1-C4-烷氧基，其特征在于，(a)使式(2)的化合物与甲胺在一种质子溶剂中反应， 式中R1、R2和R3与式(1)含义相同，(b)通过重结晶提纯得到的式(1)化合物和/或在一种催化剂存在下进行反应步骤(a)。
2．权利要求1所述的方法，其特征是，(a)使式(2)的化合物与甲胺在一种质子溶剂中反应，和(b)通过重结晶提纯得到的式(1)化合物。
3．权利要求1所述的方法，其特征是，(a)使式(2)的化合物与甲胺在一种质子溶剂中在一种催化剂存在下反应成为式(1)化合物。
4．权利要求1所述的方法，其特征是，(a)使式(2)的化合物与甲胺在一种质子溶剂中在一种催化剂存在下反应成为式(1)化合物，和(b)通过重结晶提纯得到的式(1)化合物。
5．权利要求1至4之一所述的方法，其特征是，R1表示氢或氯。
6．权利要求1至5之一所述的方法，其特征是，R2和R3相互独立地表示氢、氯或溴。
7．权利要求1至6之一所述的方法，其特征是，R1表示氢，R2和R3表示氯。
8．权利要求1至7之一所述的方法，其特征是，质子溶剂是一种a价醇，其中a表示数值1、2、3或4。
9．权利要求8所述的方法，其特征是，质子溶剂为式(3)X(OH)a的化合物，式中a为1、2、3或4，并且，当a是1时，X表示C1-C8-烷基、C5-C8-环烷基或者-CH2CH2(OCH2CH2)bR4，b表示0、1或2，和R4表示C1-C4-烷氧基，或者当a是2时，X表示C2-C8-亚烷基或者-CH2CH2(OCH2CH2)b-，式中b含义同上，或者当a是3时，X表示C3-C8-链烷三基或者N(CH2CH2-)3，或者当a是4时，X表示C4-C8-链烷四基。
10．权利要求9所述的方法，其特征是，质子溶剂是甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、乙二醇、甲基溶纤剂、环己醇、二甘醇或三乙醇胺。
11．权利要求10所述的方法，其特征是，质子溶剂是乙醇或异丙醇。
12．权利要求1或3至11之一所述的方法，其特征是，催化剂是质子酸、路易斯酸、硅酸铝、离子交换树脂、沸石、天然存在的层状硅酸盐或者改性的层状硅酸盐。
13．权利要求12所述的方法，其特征是，催化剂是一种磺酸。
14．权利要求13所述的方法，其特征是，催化剂是对甲苯磺酸、甲磺酸或樟脑-10-磺酸。
15．权利要求1至14之一所述的方法，其特征是，在制备过程中连续地从反应介质中结晶和接着过滤出式(1)的化合物。
16．权利要求15所述的方法，其特征是，加入滤液以用于制备式(1)化合物的下一次反应。
17．权利要求1至16之一所述的方法，其特征是，式(2)化合物与甲胺的摩尔比为1∶1至1∶100。
18．权利要求1、2或4至17之一所述的方法，其特征是，提纯步骤(b)在一种质子溶剂中进行。
19．权利要求18所述的方法，其特征是，质子溶剂是式(3)的化合物。
20．权利要求19所述的方法，其特征是，质子溶剂是乙醇或异丙醇。
21．权利要求1、2或4至20之一所述的方法，其特征是，提纯步骤(b)在与反应步骤(a)相同的溶剂中进行。
22．权利要求1、2或4至21之一所述的方法，其特征是，提纯步骤(b)在回流下进行。
23．权利要求1、2或4至21之一所述的方法，其特征是，提纯步骤(b)在高压下进行。
24．权利要求1、2或4至23之一所述的方法，其特征是，提纯步骤(b)在50-150℃的温度下进行。
25．权利要求1至24之一所述的方法，其特征是，式(1)化合物是一种纯的异构体，在提纯步骤(b)之前掺杂有2至10％的式(2)的化合物和0.01-0.3％的磺酸。
26．一种制备光学纯(顺)-和/或(反)-舍曲林或富含对映体的(顺)-和(反)-舍曲林混合物的方法，其特征在于以下反应步骤(Ⅰ)-(Ⅲ)(Ⅰ)按照权利要求1所述的方法使式(2)的舍曲林-酮反应成为式(1)的舍曲林-亚胺，(Ⅱ)接着用贵金属催化剂或其它铜或镍基催化剂进行顺式选择性加氢，得到富含顺式舍曲林的外消旋顺式和反式舍曲林混合物，(Ⅲ)接着进行基于扁桃酸的外消旋体分解来选择性制备所需的对映体纯的顺式异构体。
全文摘要
本发明涉及一种式(1)化合物的制备方法,式中,R
文档编号C07B61/00GK1325381SQ99812760
公开日2001年12月5日 申请日期1999年10月19日 优先权日1998年10月30日
发明者M·托门, P·赫洛尔德 申请人:西巴特殊化学品控股有限公司