一种高效生产贝达喹啉的方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及抗结核药物的生产方法，具体的为高效生产贝达哇晰的方法。
【背景技术】
[0002]贝达哇晰是由强生公司研发的一种用于治疗耐药性结核病的药物，该药成为近40 多年来首个具有全新作用机制的抗结核药物，同时也是有史W来首个明确用于治疗耐药性 结核病的药物，其50%治愈率的时间为13周（原联合用药2年)，其80%治愈率的时间为6个 月，与联合用药（2-4种药物)相比，该药的治愈率大幅度提高，治疗周期大幅缩短，贝达哇晰 的化学名为（1R，2S)-1- (6-漠-2-甲氧基-3-哇晰基)-4-二甲氨基-2- (1-蔡基)-1-苯 基-2-了醇，具体结构式为：
CN1325475C中公开了贝达哇晰的合成方法，首先W对漠苯胺和苯丙醜氯为原料，经过 醜化、环合、取代反应得到3-予基-6-漠-2-甲氧基哇晰(化合物A);再W蔡、氯丙醜氯、二 甲胺盐酸盐为原料，经化ideShafts醜基化、亲核取代反应制得3-二甲氨基-1- (1-蔡 基）-1-丙丽(化合物B)。在二异丙基氨基裡作用下化合物A与化合物B反应，生成 1- (6-漠-2-甲氧基-3-哇晰基）-4-二甲氨基-2- (1-蔡基）-1-苯基-2-了醇，该产物 有两个手性碳原子，因此产物中包括四个光学异构体的混旋体，经采用手性硅胶柱色谱纯 化得到贝达哇晰，剩余H个异构体作为反应废料丢弃，导致大量的物料浪费，该专利中并没 有对H种异构体的回收处理的做出过报道，该工艺不适合规模化生产。
[0003]
【发明内容】
[0004] 本发明在对贝达哇晰合成路线进行研究时，意外的发现，光学拆分1-(6-漠-2-甲 氧基-3-哇晰基）-4-二甲氨基-2- (1-蔡基）-1-苯基-2- 了醇得到贝达哇晰后的反应废 料(其他异构体）在碱的作用下能够发生分解反应，生成3-予基-6-漠-2-甲氧基哇晰(化 合物A)和3-二甲氨基-1- (1-蔡基）-1-丙丽(化合物B)，经简单后处理，能够得到高产 率、高纯度的化合物A和化合物B，而化合物A和化合物B又是合成贝达哇晰的关键中间 体，二者反应后生成1- (6-漠-2-甲氧基-3-哇晰基）-4-二甲氨基-2- (1-蔡基）-1-苯 基-2-了醇，再经光学拆分即得贝达哇晰，反应废料又在碱的作用下发生分解，如此循环往 复，可最大程度的对反应废物进行再利用，且步骤简单易操作，适合规模化生产。
[0005] 本发明涉及1- (6-漠-2-甲氧基-3-哇晰基)-4-二甲氨基-2- (1-蔡基)-1-苯 基-2- 了醇的分解方法，该方法是将上述化合物分散到有机溶剂中，再加入碱，反应生成化 合物A和化合物B
[0006] 上述分解反应中，碱选自氨氧化钢、氨氧化钟、氨氧化裡、甲醇钢、己醇钢、己醇钟、 叔了醇钢、叔了醇钟、氨氧化锥、叔了醇裡。
[0007] 上述分解反应中，有机溶剂选自四氨巧喃、二氯甲焼、H氯甲焼、二氧六环、己腊、 二甲基甲醜胺、二甲基亚讽。限定有机溶剂的用量为，1-(6-漠-2-甲氧基-3-哇晰基)-4-二 甲氨基-2- (1-蔡基）-1-苯基-2-了醇质量与有机溶剂的体积比为1:10-40 (g/ml)。
[0008] 上述分解反应中，还可W加入水，具体步骤为： (1) 将1- (6-漠-2-甲氧基-3-哇晰基)-4-二甲氨基-2- (1-蔡基)-1-苯基-2-了 醇分散到有机溶剂中； (2) 向步骤（1)所得混合物中加入水和碱，反应得到产物化合物A和化合物B。
[0009] 上述分解反应中加入水的目的在于，碱与水混合后可W增大碱与1-(6-漠-2-甲 氧基-3-哇晰基）-4-二甲氨基-2- (1-蔡基）-1-苯基-2- 了醇的接触面积，使整个反应 更加快速、完全。另外，化合物A和化合物B在碱性环境中不稳定，容易继续降解，需严格控 制反应条件才能得到较高产率，加入一定水的量使碱溶解后的浓度为0. 1111〇1/1-5111〇1/1，优 选浓度为0. 5mol/l-2. 5mol/L时，可W使碱与1- (6-漠-2-甲氧基-3-哇晰基）-4-二甲 氨基-2- (1-蔡基）-1-苯基-2- 了醇充分发生反应，同时可W有效控制反应进度，减少副 反应发生，使反应后处理简单、易操作。
[0010] 本发明还提供了分离化合物A和化合物B的方法，该方法可W很好的将化合物A 与化合物B进行分离，且操作步骤简单易行，适合工业化大规模生产。具体步骤为： (1)将混合物溶于有机溶剂，加入酸，分离有机层，干燥有机层得化合物A; (2)向酸层加入碱，调成碱性后，加入有机溶剂萃取，干燥得化合物B。
[0011] 其中，上述分离方法中，有机溶剂为己酸己醋、二氯甲焼、H氯甲焼、甲苯；酸为盐 酸、醋酸、磯酸；碱为碳酸氨钢、碳酸氨钟、碳酸钢、碳酸钟、磯酸氨钢、氨氧化钢、氨氧化钟。 [001引 由于1-(6-漠-2-甲氧基-3-哇晰基)-4-二甲氨基-2-(l-蔡基)-1-苯基-2-了 醇有两个手性碳原子，在制备贝达哇晰的过程中，会同时产生贝达哇晰和其他H个异构体， 得到的贝达哇晰产率较低。本发明人发现，可W采用碱分解法分解其他H个异构体，再次 得到用于制备贝达哇晰的中间体3-予基-6-漠-2-甲氧基哇晰(化合物A)和3-二甲氨 基-1- (1-蔡基）-1-丙丽(化合物B)，再利用得到的化合物A和化合物B重新合成贝达哇 晰，对合成贝达哇晰产生的其他异构体进行回收利用不仅避免在合成贝达哇晰时产生大量 物料浪费，提高生产效率，同时还可W降低环境污染，节约成本，适合工业化大规模生产。
[001引本发明提供的一种高效利用1- (6-漠-2-甲氧基-3-哇晰基）-4-二甲氨 基-2- (1-蔡基）-1-苯基-2-了醇生产贝达哇晰的方法，具体步骤为： (1)光学拆分1- (6-漠-2-甲氧基-3-哇晰基）-4-二甲氨基-2- (1-蔡基）-1-苯 基-2- 了醇得到贝达哇晰和其他异构体； (2)将步骤（1)所得其他异构体分散到有机溶剂中，加入碱，反应得到化合物A和化合 物B; (3 )分离步骤（2 )所得化合物A和化合物B; (4) 化合物A与化合物B在二异丙基氨基裡作用下生成1- (6-漠-2-甲氧基-3-哇晰 基）-4-二甲氨基-2- (1-蔡基）-1-苯基-2- 了醇； (5) 重复步骤（1)。
[0014] 上述高效生产方法中的"其他异构体"包括（1R，2R)-l-(6-漠-2-甲氧基-3-哇晰 基)-4-二甲氨基-2- (1-蔡基)-1-苯基-2- 了醇；（1S, 2S)-1- (6-漠-2-甲氧基-3-哇晰 基)-4-二甲氨基-2- (1-蔡基)-l-苯基-2-了醇和（IS, 2R)-1- (6-漠-2-甲氧基-3-哇 晰基）-4-二甲氨基-2- (1-蔡基）-1-苯基-2- 了醇中的一种或几种。
[0015] 上述高效生产方法中步骤（1)拆分W及步骤（4)中合成方法为常规制备贝达哇晰 的方法，在实施过程中参照CN1325475C、CN101180302B等现有技术中公开的方法步骤。
[0016] 上述高效生产方法步骤（2)中碱选自氨氧化钢、氨氧化钟、氨氧化裡、甲醇钢、己醇 钢、己醇钟、叔了醇钢、叔了醇钟、氨氧化锥、叔了醇裡。
[0017] 上述方法步骤（2)中还可W加入水，具体步骤为： (1) 将其他异构体分散到有机溶剂中； (2) 向步骤（1)所得混合物中加入水和碱，反应得到产物化合物A和化合物B。
[0018] 其中，碱与水混合后可W增大碱与其他异构体的反应接触面积，使整个反应更加 快速、完全进行。另外，化合物A和化合物B在碱性环境中不稳定，容易继续降解，产生副 产物，需严格控制反应条件才能保证较高的产率和纯度，加入一定水的量使碱溶解后的浓 度为0.lmol/l-5mol/l，优选浓度为0. 5mol/l-2. 5mol/L时，可W使碱与其他异构体充分反 应，同时有效控制反应进度，避免化合物A与化合物B进一步降解，减少副反应发生，使反应 后处理简单、易操作。
[0019] 上述高效生产方法步骤（2)的有机溶剂选自四氨巧喃、二氯甲焼、H氯甲焼、二氧 六环、己腊、二甲基甲醜胺、二甲基亚讽。其他异构体质量与有机溶剂的体积比为1:10-40 (g/ml)。
[0020] 上述高效生产方法步骤（3)分离的具体步骤为： (a) 将步骤（2)所得产物溶于有机溶剂，加入酸，分离有机层，干燥有机层得化合物A; (b) 向酸层加入碱，调成碱性后，加入有机溶剂萃取，干燥得化合物B。
[0021] 其中，上述分离反应中，有机溶剂为己酸己醋、二氯甲焼、H氯甲焼、甲苯；酸为盐 酸、醋酸、磯酸；碱为碳酸氨钢、碳酸氨钟、碳酸钢、碳酸钟、磯酸氨钢、氨氧化钢、氨氧化钟。
【具体实施方式】
[0022] 实施例1 将1- (6-漠-2-甲氧基-3-哇晰基）-4-二甲氨基-2- (1-蔡基）-1-苯基-2-了醇 0.1kg加入到化四氨巧喃中，揽拌后加入0.1kg氨氧化钢，室温下揽拌反应，无水硫酸钢干 燥，旋干，得粗品混合物化合物A和化合物B。
[0023] 将所得粗品混合物溶于己酸己醋中，加入盐酸，有机层旋干得51. 06g化合物A，产 率为86. 4%，纯度为97.8% ;将酸层用碳酸氨钢调成碱性，用己酸己醋萃取，合并有机层，无 水硫酸钢干燥，得33. 82g化合物B，产率82. 7%，纯度94. 5%。
[0024] 实施例2 将1- (6-漠-2-甲氧基-3-哇晰基）-4-二甲氨基-2- (1-蔡基）-1-苯基-2-了醇 0. 1kg加入到1L二氯甲焼中，揽拌后加入0. 45kg氨氧化锥，室温下揽拌反应，无水硫酸钢干 燥，旋干，得粗品混合物化合物A和化合物B。
[00巧]将所得粗品混合物溶于甲苯中，加入磯酸，有机层旋干得50. 7g化合物A，产率为 85.8%，纯度为97. 3% ;将酸层用碳酸氨钟调成碱性，用甲苯萃取，合并有机层，无水硫酸钢 干燥，得33. 74g化合物B，产率82. 5%，纯度94. 4%。
[002引 实施例3 将1- (6-漠-2-甲氧基-3-哇晰基）-4-二甲氨基-2- (1-蔡基）-1-苯基-2-了醇 0. 1kg加入到化己腊中，揽拌后加入0. 15kg己醇钢，室温下揽拌反应，无水硫酸钢干燥，旋 干，得粗品混合物化合物A和化合物B。
[0027] 将所得粗品混合物溶于二氯甲焼中，加入盐酸，有机层旋干得50. 35g化合物A，产 率为85. 2%，纯度为97.6% ;将酸层用碳酸钢调成碱性，用二氯甲焼萃取，合并有机层，无水 硫酸钢干燥，得33. 17g化合物B，产率81. 1%，纯度94.6%。
[002引 实施例4 将1- (6-漠-2-甲氧基-3-哇晰基）-4-二甲氨基-2- (1-蔡基）-1-苯基-2-了醇 0.1kg加入到化四氨巧喃中，揽拌后加入化水和0.1kg氨氧化钢，室温揽拌反应，将分离有 机层，甲苯萃取水层，合并有机相，无水硫酸钢干燥，旋干，得到粗品混合物化合物A和化合