物B。
[0029] 将所得粗品混合物溶于己酸己醋中，加入盐酸，有机层旋干得54. 26g化合物A，产 率91. 8%，纯度98.2% ;将酸层用碳酸钟调成碱性，用甲苯萃取，合并有机层，无水硫酸钢干 燥，得34. 86g化合物B，产率85. 2%，纯度95. 2%。
[0030] 实施例5 将1- (6-漠-2-甲氧基-3-哇晰基）-4-二甲氨基-2- (1-蔡基）-1-苯基-2-了醇 0. 1kg加入到2.化H氯甲焼中，揽拌后加入2.化水和0. 31kg氨氧化钟，室温揽拌反应，分 离有机层，己酸己醋萃取水层，合并有机相，无水硫酸钢干燥，旋干，得到粗品混合物化合物 A和化合物B。
[0031] 将所得粗品混合物溶于甲苯中，加入磯酸，有机层旋干得53. 82g化合物A，产率 91. 1%，纯度97.8% ;将酸层用氨氧化钢调成碱性，用己酸己醋萃取，合并有机层，无水硫酸 钢干燥，得34. 8g化合物B，产率85. 1%，纯度95. 1%。
[00础 实施例6 将1- (6-漠-2-甲氧基-3-哇晰基）-4-二甲氨基-2- (1-蔡基）-1-苯基-2-了醇 0.1kg加入到1.化的二氧六环中，揽拌后加入1.化水和0.1kg叔了醇钟，室温揽拌反应，分 离有机层，用二氯甲焼萃取水层，合并有机相，无水硫酸钢干燥，旋干，得到粗品混合物化合 物A和化合物B。
[0033] 将所得粗品混合物溶于己酸己醋中，加入醋酸，有机层旋干得53. 69g化合物A，产 率90.8%，纯度97.8% ;将酸层用磯酸氨钢调成碱性，用己酸己醋萃取，合并有机层，无水硫 酸钢干燥，得34. 78g化合物B，产率85. 0%，纯度95. 3%。
[0034] 实施例7 将1- (6-漠-2-甲氧基-3-哇晰基）-4-二甲氨基-2- (1-蔡基）-1-苯基-2-了醇 0.1kg加入到1L的二甲基亚讽中，揽拌后加入1.化水和0. 18kg氨氧化裡，室温揽拌反应， 分离有机层，用己酸己醋萃取水层，合并有机相，无水硫酸钢干燥，旋干，得到粗品混合物化 合物A和化合物B。
[0035] 将所得粗品混合物溶于H氯甲焼中，加入盐酸，有机层旋干得51. 83g化合物A，产 率87. 7%，纯度96.8% ;将酸层用碳酸氨钢调成碱性，用H氯甲焼萃取，合并有机层，无水硫 酸钢干燥，得34. 15g化合物B，产率83. 5%，纯度94. 2%。
[0036] 实施例8 将1- (6-漠-2-甲氧基-3-哇晰基）-4-二甲氨基-2- (1-蔡基）-1-苯基-2-了醇 0.1kg加入到化的二氯甲焼中，揽拌后加入3.化水和20g甲醇钢，室温揽拌反应，分离有机 层，用二氯甲焼萃取水层，合并有机相，无水硫酸钢干燥，旋干，得到粗品混合物化合物A和 化合物B。
[0037] 将所得粗品混合物溶于己酸己醋中，加入盐酸，有机层旋干得51. 95g化合物A，产 率87. 9%，纯度96. 5% ;将酸层用碳酸氨钟调成碱性，用己酸己醋萃取，合并有机层，无水硫 酸钢干燥，得33. 98g化合物B，产率83. 1%，纯度93.8%。
[0038] 实施例9 将在N2气和20-25°C下，向100ml四氨巧喃加入23. 4g二异丙基氨基化裡，将该溶液 冷却至-70至-8(TC，逐滴加入57. 4g的化合物A的四氨巧喃溶液。将反应混合物在-70 至-80°C揽拌。向该反应混合物中逐滴加入40g的化合物B的四氨巧喃溶液，将反应混合 物在-70至-8(TC揽拌。向反应混合物加入39g己酸，反应得到32. 5g1- (6-漠-2-甲氧 基-3-哇晰基）-4-二甲氨基-2- (1-蔡基）-1-苯基-2- 了醇。
[0039] 通过硅胶色谱柱法拆分上述产物，得到9.Ig贝达哇晰，和22. 75g其他异构体。
[0040] 将22. 75g其他异构体加入到400ml四氨巧喃中，揽拌后加入20g氨氧化钢，室温 下揽拌反应，无水硫酸钢干燥，旋干，得粗品混合物化合物A和化合物B。
[0041] 将所得粗品混合物溶于己酸己醋中，加入盐酸，有机层旋干得11. 35g化合物A，产 率为84. 4%，纯度为96.8% ;将酸层用碳酸氨钢调成碱性，用己酸己醋萃取，合并有机层，无 水硫酸钢干燥，得7. 5g化合物B，产率80.6%，纯度94. 5%。
[0042] 实施例10 将在N2气和20-25°C下，向90ml四氨巧喃加入23. 4g二异丙基氨基化裡，将该溶液 冷却至-70至-8(TC，逐滴加入57. 4g的化合物A的四氨巧喃溶液。将反应混合物在-70 至-8(TC揽拌。向该反应混合物中逐滴加入40g的化合物B的四氨巧喃溶液，将反应混合物 在-70至-8(TC揽拌。向反应混合物加入39g己酸，反应得到34. 97g1- (6-漠-2-甲氧 基-3-哇晰基）-4-二甲氨基-2- (1-蔡基）-1-苯基-2- 了醇。
[0043] 通过硅胶色谱柱法拆分上述产物，得到9. 45g贝达哇晰，和25. 18g其他异构体。
[0044] 将25. 18g其他异构体加入到500ml的四氨巧喃中，揽拌后加入500ml水和25g氨 氧化钢，室温揽拌反应，分离有机层，用二氯甲焼萃取水层，合并有机相，无水硫酸钢干燥， 旋干，得到粗品混合物化合物A和化合物B。
[0045] 将所得粗品混合物溶于己酸己醋中，加入盐酸，有机层旋干得13. 42g化合物A，产 率90. 2%，纯度97. 2% ;将酸层用碳酸钟调成碱性，用甲苯萃取，合并有机层，无水硫酸钢干 燥，得8. 73g化合物B，产率84.8%，纯度95. 2%。
【主权项】
1. 一种分解I- (6-漠-2-甲氧基-3-哇晰基）-4-二甲氨基-2- (I-蔡基）-1-苯 基-2- 了醇的方法，其特征在于，包括如下步骤：将1-(6-漠-2-甲氧基-3-哇晰基)-4-二 甲氨基-2- (1-蔡基）-1-苯基-2- 了醇分散到有机溶剂中，加入碱，反应得到产物化合物 A和化合物B2. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述碱选自氨氧化钢、氨氧化钟、氨氧化 裡、甲醇钢、己醇钢、己醇钟、叔了醇钢、叔了醇钟、氨氧化锥、叔了醇裡。3. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述有机溶剂选自四氨巧喃、二氯甲焼、 H氯甲焼、二氧六环、己腊、二甲基甲醜胺、二甲基亚讽。4. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述方法中1- (6-漠-2-甲氧基-3-哇 晰基）-4-二甲氨基-2- (1-蔡基）-1-苯基-2- 了醇与有机溶剂的质量体积比为1:10-40 (g/ml)。5. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述方法中还包括加入水的步骤。6. 根据权利要求5所述的方法，其特征在于，所述方法包括： (1) 将1- (6-漠-2-甲氧基-3-哇晰基)-4-二甲氨基-2- (1-蔡基)-1-苯基-2-了 醇分散到有机溶剂中； (2) 向步骤（1)所得混合物中加入水和碱，反应得到产物化合物A和化合物B。7. 根据权利要求5或6所述任一的方法，其特征在于，加入水的量能够使碱溶解后的浓 度为 0.lmol/X-5mol/L。8. 根据权利要求5或6所述任一的方法，其特征在于，加入水的量能够使碱溶解后的浓 度 0. 5mol/L-2. 5mol/L。9. 分离化合物A和化合物B的方法，其特征在于，包括如下步骤： (1) 将混合物溶于有机溶剂，加入酸，分离有机层，干燥有机层得化合物A; (2) 向酸层中加入碱，调成碱性后，加入有机溶剂萃取，干燥得化合物B。10. 根据权利要求9所述的分离方法，其特征在于，所述有机溶剂为己酸己醋、二氯甲 焼、H氯甲焼、甲苯；酸选自盐酸、醋酸、磯酸；碱为碳酸氨钢、碳酸氨钟、碳酸钢、碳酸钟、磯 酸氨钢、氨氧化钢、氨氧化钟。11. 一种高效利用1-(6-漠-2-甲氧基-3-哇晰基)-4-二甲氨基-2-(1-蔡基)-1-苯 基-2-了醇生产贝达哇晰的方法，其特征在于，包括如下步骤： (1) 光学拆分1- (6-漠-2-甲氧基-3-哇晰基）-4-二甲氨基-2- (1-蔡基）-1-苯 基-2- 了醇得贝达哇晰和其他异构体； (2) 将步骤（1)所得其他异构体分散到有机溶剂中，加入碱，反应得到化合物A和化合 物B; (3) 分离步骤（2 )所得化合物A和化合物B; (4) 化合物A与化合物B在二异丙基氨基裡作用下生成1-(6-漠-2-甲氧基-3-哇晰 基）-4-二甲氨基-2- (1-蔡基）-1-苯基-2- 了醇； (5) 重复步骤（1)。12. 根据权利要求11所述的方法，其特征在于，所述步骤（2)中碱选自氨氧化钢、氨氧 化钟、氨氧化裡、甲醇钢、己醇钢、己醇钟、叔了醇钢、叔了醇钟、氨氧化锥、叔了醇裡。13. 根据权利要求11所述的方法，其特征在于，所述步骤（2)中有机溶剂选自四氨巧 喃、二氯甲焼、H氯甲焼、二氧六环、己腊、二甲基甲醜胺、二甲基亚讽。14. 根据权利要求11所述的方法，其特征在于，所述步骤（2)中其他异构体与有机溶剂 的质量体积比为1:10-40 (g/ml)。15. 根据权利要求11所述的方法，其特征在于，所述步骤（2)中还包括加入水的步骤。16. 根据权利要求15所述的方法，其特征在于，所述步骤（2)包括： (1) 将其他异构体分散到有机溶剂中； (2) 向步骤（1)所得混合物中加入水和碱，反应得到产物化合物A和化合物B。17. 根据权利要求15或16所述任一的方法，其特征在于，加入水的量能够使碱溶解后 的浓度为 0.lmol/l-5mol/L。18. 根据权利要求15或16所述任一的方法，其特征在于，加入水的量能够使碱溶解后 的浓度 0. 5mol/X-2. 5mol/L〇19. 根据权利要求11所述的方法，其特征在于，所述步骤（3)包括如下步骤： (a)将步骤（2)所得产物溶于有机溶剂，加入酸，分离有机层，干燥有机层得化合物A; 化）向酸层加入碱，调成碱性后，加入有机溶剂萃取，干燥得化合物B。20. 根据权利要求19所述的方法，其特征在于，所述有机溶剂为己酸己醋、二氯甲焼、 H氯甲焼、甲苯；酸为盐酸、醋酸、磯酸；碱为碳酸氨钢、碳酸氨钟、碳酸钢、碳酸钟、磯酸氨 钢、氨氧化钢、氨氧化钟。
【专利摘要】本发明涉及一种高效生产贝达喹啉的方法，通过光学拆分1-（6-溴-2-甲氧基-3-喹啉基）-4-二甲氨基-2-（1-萘基）-1-苯基-2-丁醇得到贝达喹啉和其他异构体，将其他异构体在碱作用下，生成并分离关键中间体化合物A和化合物B，再利用化合物A和化合物B合成贝达喹啉的方法，该方法能够高效生产贝达喹啉，避免大量物料浪费，节约成本，适合工业化大规模生产。
【IPC分类】C07C225/16, C07C221/00, C07D215/227
【公开号】CN105198808
【申请号】CN201410224823
【发明人】林国良, 杨帆, 韩杰, 耿玉先, 郝艳山, 马贵红, 闫明丹, 潘海群
【申请人】北京万生药业有限责任公司
【公开日】2015年12月30日
【申请日】2014年5月27日