基）-2-下醇合成中的主要杂质
[0038]
[0039]
[0040] 本发明为了提高终产品硝酸布康挫的产率和纯度，对中间产物1-氯-4-(4-氯苯 基）-2-下醇的制备步骤进行了优化。通过对上述反应过程及相关参数的优化，可W显著减 少所述杂质的产生，简化了纯化过程，W提高所述中间体1-氯-4-(4-氯苯基）-2-下醇的 纯度及产量，从而提高硝酸布康挫终产品的品质。
[0041] 具体的，所述1-氯-4-(4-氯苯基）-2-下醇可由包括w下步骤的方法制备而成：
[0042] 取1. 5~2. 5份儀粉、引发用乙酸和催化量的舰，缓慢滴加35~45份浓度为 0. 2~0. 4g/ml的对氯氯节乙酸溶液，滴毕后回流反应，得对氯氯节格氏试剂；再缓慢滴加 15~25份浓度为0. 25~0. 45g/ml的环氧氯丙烷乙酸溶液，滴毕后回流反应，得反应液；在 冰浴条件下向所述反应液中缓慢滴加浓度为20~30%的硫酸，至无固体残留时停止滴加； 静置分层，弃水相，将有机相浓缩、精馈，得中间产物1-氯-4-(4-氯苯基）-2-下醇。
[0043] 优选地，所述1-氯-4-(4-氯苯基）-2-下醇可由包括W下步骤的方法制备而成：
[0044] 取1.5~2. 5份儀粉、引发量的乙酸和催化量的舰，所述儀粉与引发用乙酸的质量 体积比为1. 5~2.化g/50ml;在30~40°C下W2~4ml/s的速度滴加35~45份浓度为 0. 25~0. 3g/ml的对氯氯节乙酸溶液，滴毕后在35~40°C下反应0. 5~1. 5小时，得对氯 氯节格氏试剂；再缓慢滴加15~25份浓度为0. 33~0. 37g/ml的环氧氯丙烷乙酸溶液，滴 毕后在35~40°C下反应1~2小时，得反应液；在0~10°C、匀速揽拌条件下W1~3ml/ S的速度向所述反应液中滴加浓度为24~26%的硫酸，至无固体残留时停止滴加；匀速揽 拌5~15min后静置8~12min使液体分层；弃水相，取有机相在-0. 05~0MPa、50~60°C 条件下浓缩至无乙酸蒸出为止，精馈收集160~180°C/lOmmHg的馈分，得1-氯-4-(4-氯 苯基）-2-下醇。
[0045] 本发明所述方法可W直接应用于工业化生产硝酸布康挫。具体而言，硝酸布康挫 可由包括W下S1~S4所述的连续进行的步骤合成：
[004引 S1:取1. 5~2. 5份儀粉、引发量的乙酸和催化量的舰，所述儀粉与引发用乙酸的 质量体积比为1. 5~2. 5kg/50ml;在30~40°C下W2~4ml/s的速度滴加35~45份浓 度为0. 25~0. 3g/ml的对氯氯节乙酸溶液，滴毕后在35~40°C下反应0. 5~1. 5小时，得 对氯氯节格氏试剂；再缓慢滴加15~25份浓度为0. 33~0. 37g/ml的环氧氯丙烷乙酸溶 液，滴毕后在35~40°C下反应1~2小时，得反应液；在0~10°C、匀速揽拌条件下W1~ 3ml/s的速度向所述反应液中滴加浓度为24~26%的硫酸，至无固体残留时停止滴加；匀 速揽拌5~15min后静置8~12min使液体分层；弃水相，取有机相在-0. 05~0MPa、50~ 60°C条件下浓缩至无乙酸蒸出为止，精馈收集160~180°C/lOmmHg的馈分，得中间产物 1-氯-4- (4-氯苯基）-2-下醇；
[0047]S2 :取浓度10~30%的氨化钢DMF溶液，在冰浴条件下，W1~3ml/s的速度边 揽拌边滴加浓度10~30%的咪挫DMF溶液，在58~62°C下揽拌反应55~65min，用冰盐 浴法冷却后，缓慢加入步骤S1所得1-氯-4- (4-氯苯基）-2-下醇，所述氨化钢DMF溶液、 咪挫DMF溶液与1-氯-4-(4-氯苯基）-2-下醇的重量比为5~9 :5~9 :3~7 ;在58~ 62°C下揽拌反应115~125min，用冰盐浴法冷却后，得反应液；在所述反应液中加入占所述 反应液重量20~25 %的正己烧，W1~5转/秒的速度揽拌10~20min后，再加入占所 述反应液重量300~400%的冰水，W1~5转/秒的速度揽拌至停止析出沉淀后过滤，用 占滤饼重量1/3~1/2倍的水洗涂滤饼1~2次，W转速2500~3000r/min条件离屯、干燥 50~70min，用分别占所述离屯、干燥所得产物重量2~3倍和0. 04~0. 06倍的乙酸乙醋 和活性炭，在-7~-3°C静置10~16小时进行重结晶，在45~55°C下对重结晶所得产物 进行干燥，得中间产物1-(2-径基-4-(4-氯苯基）下基）-1氨-咪挫；
[0048]S3 :将所述1-(2-径基-4-(4-氯苯基）下基）-1氨-咪挫W重量比2~5 :25~ 35溶解于二氯甲烧，在15~25°C下W1~2ml/s的速度滴加与所述l-(2-径基-4-(4-氯 苯基）下基）-1氨-咪挫重量比为2~5 :2~5的氯化亚讽，缓慢升溫至30~35°C，保溫反 应0. 5~1. 5小时，再在55~65°C回流反应0. 5~1. 5小时，缓慢冷却至20°CW下，得反应 液；在所述反应液中边揽拌边W0.1~Iml/s的速度加入溫度不高于20°C的水，所述反应 液与水的体积比为0.004~0.006 :1，再W1.0~1.化g/L加入无水碳酸钢，抽滤，弃固体， 将滤液在50~60°C下浓缩至无二氯甲烧蒸出为止，干燥，得中间产物1- (2-氯-4- (4-氯苯 基）下基）-1氨-咪挫；
[0049]S4:将所述1-(2-氯-4-(4-氯苯基）下基）-1氨-咪挫与2,6-二氯苯硫酪、无水 碳酸钟和丙酬W重量比4~6:4~6:1~4 :30~50混合，在55~65°C下回流反应4. 5~ 5. 5小时，补加与所述1-(2-氯-4-(4-氯苯基）下基）-1氨-咪挫重量比为0. 5~1 :4~ 6的无水碳酸钟，在55~65°C下回流反应6. 5~7. 5小时，用0~4°C的循环水缓慢冷却， 在2800~2900r/min条件下离屯、10~30min，弃固体，保留液体，即为滤液；在55~65°C 下将滤液浓缩至无丙酬蒸出，得浓缩物；在所述浓缩物中加入占其重量6~10倍的萃取液， 所述萃取液中包含重量比为2~3 :1~3 :1~2的乙酸、丙酬和水；在不高于20°C的条件 下揽拌5~15min后，静置，弃水相，保留有机相；在冰浴、1~2转/秒的揽拌条件下，在所 述有机相中W1~3ml/s的速度滴加浓度为65~70%的硝酸，至停止生成沉淀后在转速 2800~2900;r/min的条件下离屯、20~40min，弃滤液，保留固体；将所述滤饼与3~4倍重 量的乙酸混合后充分揽拌，在转速2800~2900;r/min的条件下离屯、20~40min，弃液体，保 留固体；将乙酸洗涂后保留的固体与6~8倍重量的丙酬混合后充分揽拌，在转速2800~ 2900r/min的条件下离屯、20~40min，弃液体，保留固体，在45~55°C、-0. 5~0. 5Mpa条 件下干燥3~7小时，即得硝酸布康挫。
[0050] 本发明提供的方法操作简便，原料及用量合理，降低了安全隐患；所得硝酸布康挫 中间体的产率和纯度较高，可W避免杂质的产生，确保了合成硝酸布康挫后续步骤顺利进 行及终产物硝酸布康挫的品质，适于大规模工业生产。
【具体实施方式】
[0051] W下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。
[0052] 实施例1
[0053] 按照W下步骤制备1-(2-氯-4-(4-氯苯基）下基）-1氨-咪挫：
[0054] (l)f5kgl-(2-径基-4-(4-氯苯基）下基）-1氨-咪挫，充分溶解于35kg二氯甲 烧，在20°C下W1. 5ml/s的速度滴加5kg氯化亚讽，缓慢升溫至32°C，保溫反应1小时，再 在60°C回流反应1小时，缓慢冷却至15°C，得反应液；
[00巧](2)在步骤（1)所得反应液中边揽拌边W0. 5ml/s的速度加入10°C的水，所述反 应液与水的体积比为0. 005 :1，再W1. 3kg/L加入无水碳酸钢，抽滤，弃固体，将液体在55°C 下浓缩至无二氯甲烧蒸出为止，干燥，即得。
[0056] 经检测，本实施例产物的收率为99. 18%。采用HPLC及标准品对目标产物及杂质 含量进行检测。经检测，目标产物1-(2-氯-4-(4-氯苯基）下基）-1氨-咪挫的含量为 99. 17 %氯-4-(4-氯苯基）下烧-2-基）-1氨-咪挫的含量为0.53 % ,1-(2-径 基-4-(4-氯苯基）下基）-1氨-咪挫含量为0. 12 %。
[0057] 实施例2
[005引与实施例1相比，区别仅在于，所述步骤似具体为：
[0059] (2)在步骤（1)所得反应液中边揽拌边W0.Iml/s的速度加入10°C的水，所述反 应液与水的体积比为0. 004 :1，再W1.