一种1-（1-酰亚胺基）-2-芳基甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉衍生物及其制备方法与应用
【技术领域】：
[0001] 本发明属于医药技术领域，尤其设及了一种1-(1-酷亚胺基）-2-芳基甲 基-1，2, 3, 4-四氨异哇嘟类衍生物的合成方法。 技术背景：
[0002] 四氨异哇嘟是一类重要的杂环化合物，其许多1位、2位取代的衍生物具有很好的 生物活性，如：杨智勇等人研究发现化合物H108具有体外抑制P-gp的功能（《中国临床药 理学与治疗学》，2004, 9(3) :275)。在次基础上，凌勇等人合成了多个1位和2位取代的四 氨异哇嘟衍生物，并对其肿瘤多药耐药逆转活性进行了研究，研究表明：该些衍生物具有较 好的生物活性（凌勇，南京工业大学，硕±学位论文，2007)。另外，吕加国等人合成了多个 2-烷基-1，2, 3, 4-四氨异哇嘟衍生物，并发现许多该类衍生物具有抗真菌和抗生殖双重作 用[《第二军医大学学报》，2006,27(。）：1305]，其中^2-正癸烷基-6,7-二甲氧基-1，2， 3,4-四氨异哇嘟氨漠酸盐和2-正十二烷基-6, 7-二径基-1,2, 3,4-四氨异哇嘟氨漠酸盐 具有最好的效果，该研究为开发具有抗真菌活性的避孕药提供了先导结构，具有潜在的应 用价值。
[0003]
[0004] 高通量筛选技术在医药领域的应用极大地提高了药物发现的几率和发现新药的 质量。同时，该技术也对药物分子结构的多样性提出了更高的要求。因此，快速得到结构多 样的1，2, 3, 4-四氨异哇嘟类化合物具有重要意义。近年来，化学工作者对1，2, 3, 4-四氨 异哇嘟的1位和2位进行了大量的修饰工作，但是，所用方法主要基于传统的一步一步的合 成反应。要得到1位和2位取代的衍生物需要较长的合成步骤，从而导致合成操作复杂、合 成效率低、且难W快速得到结构多样的1，2, 3, 4-四氨异哇嘟衍生物。因此，发展一些简单 的方法得到1位和2位同时修饰的四氨异哇嘟衍生物具有重要意义。
【发明内容】
： 阳0化]本发明的第一方面目的是提供一种1-(1-酷亚胺基）-2-芳基甲基-1，2, 3, 4-四 氨异哇嘟衍生物，其结构如式（V)所示：
[0006]
[0007] 式中：Ri为氨或2, 6-二甲氧基；R2为4-甲基苯基，、3-硝基苯基、2-漠代苯基，、 3-化晚基、2-巧喃基或异下基；R3为4-甲基苯基、3-硝基苯基、4-甲氧基苯基、4-乙締基 苯基、2-漠-4-氣苯基、3-化晚基、2-巧喃基、2-苯并巧喃基、甲基；R4为环己基、苄基。
[0008] 本发明制备的1-(1-酷亚胺基）-2-芳基甲基-1，2, 3, 4-四氨异哇嘟衍生物，解 决现有方法不能一步对四氨异哇嘟1位和2位同时进行快速修饰，并且不能快速得到结构 多样的四氨异哇嘟衍生物的缺点。
[0009] 本发明的第二方面目的是提供一种1-(1-酷亚胺基）-2-芳基甲基-1，2, 3, 4-四 氨异哇嘟衍生物的合成方法，其特征在于，包括W下步骤：在有机溶剂中，将一定量的 1，2, 3, 4-四氨异哇嘟（式I)、醒（式II)、簇酸（式III)、异腊（式IV)和分子筛混合 后在一定溫度下揽拌10-24小时，即得如式（V)所示的1-(1-酷亚胺基）-2-芳基甲 基-1，2, 3, 4-四氨异哇嘟衍生物。
[0010] 设及的反应方程式如下：
[0011]
[0012] 作为上述方法的优选方案：
[0013] 所述有机溶剂为甲苯，优选为商品化的分析纯甲苯，使用前无需进行无水处理。
[0014] 所述1，2, 3, 4-四氨异哇嘟优选为取代的1，2, 3, 4-四氨异哇嘟，特别优选为 6, 7-二甲氧基-1，2, 3, 4-四氨异哇嘟；
[0015] 所述醒（II)为芳醒或脂肪醒，优选为4-甲基苯甲醒、3-硝基苯甲醒、邻漠苯甲醒、 3-化晚醒、2-巧喃甲醒或异戊醒等；
[0016] 所述酸（III)为芳基酸或脂肪酸，优选为对甲基苯甲酸、3-硝基苯甲酸、4-甲氧基 苯基酸、4-乙締基苯基酸、2-漠-4-氣苯甲酸、3-化晚甲酸、2-巧喃甲酸、2-苯并巧喃甲酸 或乙酸等；
[0017] 所述异腊（IV)为芳基异腊或脂肪异腊，优选为环己基异腊或苄基异腊。
[0018] 所述1，2, 3, 4-四氨异哇嘟（式I)、醒（式II)、簇酸（式III)、异腊（式IV)四种 原料的物质的量之比优选为1:1:1:1~1:1. 5:1. 5:1. 5。
[0019] 所述的分子筛优选为M分子筛。
[0020] 所述的反应溫度优选为60-120°C。
[0021] 优选地，在反应结束后，产物经过减压浓缩、柱层析，得高纯度、固体1-(1-酷亚胺 基）-2-芳基甲基-1，2, 3, 4-四氨异哇嘟衍生物（V)。
[0022] 本发明的制备方法通过一锅反应快速对1，2, 3,4-四氨异哇嘟的1位和2位同时 进行结构修饰而得到一类结构新颖且取代基多样的四氨异哇嘟衍生物一一1-(1-酷亚胺 基）-2-芳基甲基-1，2, 3, 4-四氨异哇嘟，具有如下优点： W23] 1、原料简单易得，且易得到取代基多样的1-(1-酷亚胺基）-2-芳基甲 基-1，2, 3, 4-四氨异哇嘟衍生物。
[0024] 2、反应条件溫和，操作简单，反应混合液在60-120°C的溫度下揽拌10-24小时即 可得到产物。
[0025]3、反应除了使用有机溶剂和分子筛外，没有添加其他试剂，催化剂和助剂等。
[00%] 4、反应的原子经济好，复合绿色化学要求。
[0027] 本发明的第S方面目的是提供一种1-(1-酷亚胺基）-2-芳基甲基-1，2, 3, 4-四 氨异哇嘟衍生物在制备抗肿瘤药物方面的应用。通过实验证实：上述化合物，对于K562肿 瘤细胞具有明显的抑制活性，可W单独制备抗肿瘤药物、也可W作为活性成分与其他抗肿 瘤药物制备抗肿瘤组合物。
[0028]W下结合具体实施例对本发明做进一步说明。
【具体实施方式】： 阳029]实施例1 :
[0030] 在10血反应试管中，依次加入磁子、甲苯（3血)，1, 2, 3, 4-四氨异哇口林 (0. 75mmol)，4-甲基苯甲醒化75mmol)，对甲基苯甲酸（0. 5mmol)、环己基异腊化5mmol) 和分子筛（120mg)。反应试管密封后，将反应混合液在60°C揽拌17小时。反应混合液经减 压浓缩，柱层析得到产物。产品经iH-NMR和"C-NMR检测确定为所需产物（式V-a)，产率为 87 %，iH-NMR、"C-NMR数据和结构如下：
[0031]
[0032]电NMR(400MHz，CDCI3) 5 卵m7. 72 化J=8.OHz, 2H)，7. 21-7. 18 (m,甜），7. 03-7. 00 (m, 3H)，6. 94 (d,J= 7.6Hz, 2H)，4. 41 (S, 1H)，4. 19-4. 13 (m, 1H)，3. 33 (S, 2H)，2. 86-2. 81 (m,IH), 2. 66-2. 59 (m, 2H), 2. 42 (s, 3H), 2. 35-2. 29(mIH), 2. 32 (s, 3H), 2. 35-2. 29 (m,IH), 2. 08-1. 96 (m, 2H)，1. 85-1. 74 (m, 4H)，1. 58 (d,J= 12. 4Hz,IH)，1. 29-1. 19 (m, 2H)，1. 59-1. 10 (m,IH). 1化NMR(lOOMHz,CDCI3) 5 卵m174. 7, 173. 3, 143.6, 136. 7, 133. 9, 133.8, 133. 4， 131. 1，129. 7 (X：3)，129. 2 (X。，129. 1(X。，129. 0, 128. 9 (X。，128.8, 127. 0, 125. 6,67. 0, 58. 4, 56. 0, 41. 1，31. 0, 29. 5, 26. 4, 26. 3, 25. 3, 23. 0, 21.6, 21. 1.IR(邸r) 2929, 1693, 165 8, 1608, 1177, 748cmi.MS(+ESI) :m/z(% )= 481(100) [M+田\ 阳03引实施例2 :
[0034] 在10血反应试管中，依次加入磁子、甲苯（3血)，1, 2, 3, 4-四氨异哇口林 化75mmol)，4-甲基苯甲醒化75mmol)，对乙締基苯甲酸（0. 5mmol)、环己基异腊 (0. 5mmol)和分子筛（120mg)。反应试管密封后，将反应混合液在60°C揽拌17小时。反应 混合液经减压浓缩，柱层析得到产物。产品经iH-NMR和"C-NMR检测确定为所需产物（式 V-b)，产率为92 %，iH-NMR、"C-NMR数据和结构如下：
[0035]
[0036]古醒R(400MHz，CDCl3) 5卵m 7. 79(d, J = 8. 0Hz，2H)，7. 41(d，J = 8. 4Hz，2H )，7. 25-7. 17 (m, 3H)，7. 02 (d, J = 7.細z, 2H)，7. 01 (dd, J = 7. 6, 6.細z, IH)，6. 95 (d, J =8. 0Hz，2H)，6. 76(dd，J = 15. 6,10.細z，lH)，5. 88(d，J = 15.細z，lH)，5. 42(d，J = 10.細z, IH)，4. 46(s,IH)，4. 21-4. 14 (m, IH)，3. 38(s,2H)，2. 90-2. 82 (m, IH)，2. 68-2. 61 (m, 2H)，2.：34-2. 28 (m, IH)，2. 32(s,3H)，2. 10-1. 95 (m, 2H)，1. 86-1. 76 (m, 4H)，1. 59 (d, J =12. 0Hz，lH)，1.30-1.20(m，2H)，l. 17-1. 10(m，lH)."C醒R(100MHz，CDCl3)5卵m 17 4. 6, 172. 9, 141. 8, 136. 7, 135. 8, 135. 2, 133. 8, 133. 7, 131. 1, 130. 0 (X2), 129. 7, 129 .1(X2)，128. 92, 128. 86(X2)，127. 0, 126. 2(X2)，125. 7, 116. 9, 67. 0, 58. 4, 56. 1，4 1. 4, 30. 9, 29. 6, 26. 39, 26. 36, 25. 4, 23. 2, 21. 2.IR(film) 1692, 1656, 1265, 786cm MS(+ESI) :m/z(% )= 493(100) [M+H]\
[0037]实施例3:
[003引在10血反应试管中，依次加入磁子、甲苯（3血)，1, 2, 3, 4-四氨异哇口林 化75mmol)，4-甲基苯甲醒化75mmol)，4-氣2-漠苯甲酸（0. 5mmol)、环己基异腊