专利名称：复方门冬氨酸鸟氨酸能量合剂及其应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种复方药物制剂，单位剂量的制剂中，特别是涉及含有肌苷10～800mg、三磷酸腺苷1～100mg、门冬氨酸210～2125mg、维生素C25～1000mg、鸟氨酸1000～6000mg。本发明的药物制剂可广泛用于肝昏迷、肝性脑病、肝硬化合并乙肝病毒效价持续增高、肝硬化合并丙肝病毒效价持续增高、肝硬化合并腹水、肝硬化合并妊娠、肝硬化合并感染、肝硬化外科手术、急慢性肝炎、脂肪肝的治疗。
背景技术：
门冬氨酸，分子中含两个羧基和一个氨基，属酸性氨基酸，广泛存在于所有蛋白质中。天冬氨酸是草酰乙酸前体，在三羧酸循环、鸟氨酸循环及核苷酸合成中都起重要作用。它对细胞亲和力很强，可作为载体使钾离子、镁离于易于进入胞浆和线粒体内，以维持神经组织、心肌、平滑肌等细胞的正常兴奋性和内环境的稳定。向心肌输送电解质，促进肌细胞去极化，维持心肌收缩能力，同时可降低心肌耗氧量，在冠状动脉循环障碍引起缺氧时，对心肌有保护作用。天冬氨酸参与鸟氨酸循环，促进尿素生成，降低血液中氨和二氧化碳含量，增强肝脏功能。
鸟氨酸和门冬氨酸提供尿素合成和谷氨酰胺合成的底物。而谷氨酰胺是氨的解毒产物，同时也是氨的储存及运输形式；在生理和病理条件下，尿素的合成及谷氨酰胺的合成会受鸟氨酸、门冬氨酸和其它二羧基化合物的影响。鸟氨酸几乎涉及尿素循环的活化和氨的解毒的全过程。在此过程中形成精氨酸，继而分裂出尿素形成鸟氨酸。门冬氨酸参与细胞内核酸的合成，以利于修复被损伤的肝细胞。另外，由于门冬氨酸对肝细胞内三羧酸循环代谢过程的促进作用，促进了肝细胞内的能量生成，使得被损伤的肝细胞的各项功能得以迅速恢复。
能量合剂组方中的肌苷、ATP、维生素C等三种药物同样在临床中常常联合应用；门冬氨酸及其各种复方制剂在临床上也得到广泛的应用，有片剂、胶囊、口服液、注射液等。我们总结临床工作经验，同时针对药物的各自理化性质，在复方能量合剂的基础上开发了肝炎复方能量制剂，方便了医疗人员和患者的使用，提高患者本身的顺应性，保证疗效。
由于组方中的各种药物都有较好的物理化学性质，因此，拟将其开发成片剂、胶囊剂、口服液、水针剂、冻干粉针剂、静脉输液等各种剂型。
发明内容
本发明涉及一种复方药物制剂，该制剂含有肌苷、三磷酸腺苷(ATP)、维生素C、门冬氨酸、鸟氨酸及适量可药用的辅料的药物制剂。
本发明的药物制剂，其特征在于，每一单位剂量的制剂中，含有肌苷10～1000mg、三磷酸腺苷1～100mg、门冬氨酸210～2125mg、维生素C25～2000mg、鸟氨酸1000～6000mg。优选的是含有肌苷10～800mg、三磷酸腺苷1～100mg、门冬氨酸210～2125mg、维生素C100～1000mg、鸟氨酸1000～4000mg。具体是含有肌苷200mg、三磷酸腺苷20mg、门冬氨酸850mg、维生素C500mg、鸟氨酸2000mg。或含有肌苷200mg、三磷酸腺苷20mg、门冬氨酸1700mg、维生素C500mg、鸟氨酸3000mg。或含有肌苷200mg、三磷酸腺苷20mg、门冬氨酸1700mg、维生素C500mg、鸟氨酸3000mg。
本发明的的药物制剂，选自片剂、胶囊、肠溶片、肠溶胶囊、软胶囊、缓释片、口服液、控释片、控释胶囊、散剂、口崩片、滴丸、注射液、冻干粉、无菌粉、葡萄糖糖注射液、氯化钠注射液。
本发明的的药物制剂在制备补充能量和电解质，治疗肝昏迷、肝性脑病、肝硬化合并乙肝病毒效价持续增高、肝硬化合并丙肝病毒效价持续增高、肝硬化合并腹水、肝硬化合并妊娠、肝硬化合并感染、肝硬化外科手术、急慢性肝炎、脂肪肝疾病的药物中的应用。
以上所述单位剂量的制剂，是指每一最小独立单位的制剂形式，如片剂的每片，胶囊的每粒、注射剂的每瓶等。
本发明的药物制剂，在制成制剂时，可加入药物可接受的载体。
本发明口服制剂药物可接受的载体中，填充剂可选择微晶纤维素、乳糖、甘露醇、碳酸钙、淀粉等。优选乳糖。
粘合剂优选具有高稠度的聚合物。可选择聚维酮、甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、羟甲基纤维素、乙基纤维素、明胶、瓜耳胶和黄原胶等，优选聚维酮，和羟丙基纤维素。
制剂中包括的崩解剂可选泽交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、预明胶化淀粉和玉米淀粉等，优选交联聚维酮。
制剂中包括的润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸、滑石粉、十二烷基硫酸钠和微粉硅胶等。
本发明静脉给药制剂药物可接受的载体制剂中，骨架材料(如果必要的话)选自环糊精、甘露醇、葡萄糖、氯化钠、海藻酸钠等，优选为甘露醇。
本发明静脉给药制剂药物可接受的载体制剂中，等渗调节剂可以为甘露醇、葡萄糖、氯化钠等，优选为氯化钠。
本发明还提供本发明药物制剂的制备方法即口服制剂可采用粉末直接压片又可采用湿法制粒。肠溶制剂或缓释制剂可在普通片或胶囊外包薄膜衣制得。缓释制剂还可加入骨架材料采用普通工艺制得。静脉给药制剂可直接配制成溶液，或继续将其经过冷冻干燥工艺制得冻干粉针剂。本发明的制备方法，可以按照制剂学常规技术方法操作。
通过以下数据说明药物协同作用为了验证复方门冬氨酸鸟氨酸能量合剂的药物治疗肝炎的临床效果，我们应用门冬氨酸鸟氨酸能量合剂治疗慢性乙型肝炎60例，疗效满意，现报告如下。
一般资料111例慢性乙肝患者，男98例，女13例；年龄15～59岁，平均年龄在37岁；病程均在1～5年，平均病程3年，其乙肝指标HbsAg，HbeAg，抗-HBc均为阳性，将患者随机分成两组，治疗组60例，按1995年全国传染病会议分型标准，中度肝炎33例、重度肝炎27例；对照组51例，中度肝炎30例、重度肝炎21例，两组患者在病史、临床表现及实验室检查具有可比性。
治疗方法治疗组应用复方门冬氨酸鸟氨酸能量合剂30ml分别加入10％葡萄糖液250ml静滴1次/d，对照组给予肝炎灵注射液4ml肌注1次/d，两组患者常规应用护肝降酶药物，疗程2个月，每半个月复查肝功1次，每月查肝脏B超、乙肝指标各1次，出院随访者，每1个月复查肝功1次，3个月复查乙肝指标及B超各1次。
疗效判定与结果治疗组显效(疗程结束时，症状、体征消失，肝功复常)35例。有效(体征、症状明显改善，肝功复常50％以上)23例。无效(未达到有效标准者及显效病例在随访期间出现肝功异常者)2例。总有效率为96％。而对照组则分别为16例、20例、15例，总有效率为70％。治疗组在临床表现改善，肝脏、脾脏缩小，降酶、退黄、白蛋白、球蛋白的调整等诸方面均优于对照组(P＜0.05)，治疗组中HBeAg阴转率(15/60，25％)高于对照组(8/51，14％)。
疗程结束后，两组共43例显效患者完成了半年的随访工作，其中治疗组27例，对照组16例，治疗组有1例复发(2.8％)，而对照组却有8例复发(复发率占50％)。
目前，对乙型肝炎病毒在体内的存在和复制尚无理想的治疗方法，如何使患者肝功能稳定和延缓病情发展，是当前治疗慢性乙肝的重点。促肝细胞生长素是小分子多肽物质，能促进肝脏细胞DNA合成，从而促进肝细胞再生，可明显改善肝功能，提高ALT的复常率，改善A/G比值。鸟氨酸几乎涉及尿素循环的活化和氨的解毒的全过程，门冬氨酸参与细胞内核酸的合成，加入能量合剂后，ATP合成充足，对肝细胞内三羧酸循环代谢过程的促进作用，能促进肝细胞合成与再生，从而有利于退黄与降酶，以利于修复被损伤的肝细胞，促进了肝细胞内的能量生成，使得被损伤的肝细胞的各项功能得以迅速恢复，多种药物合用具有协同作用，可使病情趋于稳定，减少复发取得满意的疗效。
具体实施例方式以下通过实施例进一步说明本发明。
实施例1制备肝炎复方能量颗粒。
处方肌苷 200gATP 20g维生素C 500g门冬氨酸 850g鸟氨酸2000g淀粉 1400g共制成1000袋制备方法将药物与辅料分别过80目筛，称取肌苷、ATP、维生素C、门冬氨酸、鸟氨酸、淀粉，混合均匀，用8％淀粉浆为黏合剂，湿法制粒，干燥、整粒，5g/袋，分装即得。
实施例2制备肝炎复方能量制剂口服液。
处方肌苷 20gATP 2g维生素C 50g门冬氨酸 85g鸟氨酸200g.
阿司帕坦 0.5g共制成1000ml首先称取处方量肌苷、ATP、维生素C、门冬氨酸、鸟氨酸、阿司帕坦，口服液配制总量三分之二的蒸馏水加到配料桶中，搅拌使之溶解，用孔径小于1.2μm的微孔滤膜滤过，最后加入水至配制总量，混匀，灭菌、分装分装成10ml，即得成品。
实施例3制备肝炎复方能量注射液处方 肌苷 20gATP2g维生素C50g门冬氨酸 170g鸟氨酸 300g.
业硫酸氢钠 5g注射用水 加至1000ml制备方法称取处方量肌苷、ATP、维生素C、门冬氨酸、鸟氨酸、亚硫酸氢钠，加入适量的蒸馏水中，搅拌使溶解，加入药用活性炭，于40℃吸附约20分钟，脱炭、用0.22μm的微孔虑膜过滤，并于滤器上加水至全量，10ml/支分装于容量瓶中，即得。
实施例4制备注射用肝炎复方能量冻干粉针处方 肌苷20gATP 2g
维生素C 50g门冬氨酸170g鸟氨酸 300g注射用水加至1000ml制备方法称取处方量肌苷、ATP、维生素℃、门冬氨酸、鸟氨酸，加入适量的蒸馏水中，搅拌使溶解，加入药用活性炭，于40℃吸附约20分钟，脱炭、用0.22μm的微孔虑膜过滤，并于滤器上加水至全量，10ml/支分装于西林瓶中，冷冻，干燥，即得。
实施例5制备肝炎复方能量输液处方 肌苷 2gATP0.2g维生素C5g门冬氨酸 17g鸟氨酸 30g氯化钠 7.5g注射用水 加至1000ml制备方法称取处方量肌苷、ATP、维生素C、门冬氨酸、鸟氨酸、加入适量的蒸馏水中，搅拌使溶解，加入药用活性炭，于40℃吸附约20分钟，脱炭、用0.22μm的微孔虑膜过滤，并于滤器上加水至全量，100ml/瓶分装于输液瓶中，灭菌，即得。
单元剂量表
所述单位剂量的制剂指每一单位制剂，如片剂的每片，胶囊的每粒、单位注射容量瓶等.(单位mg)
权利要求
1 一种药物制剂，其特征在于，含有五种药物活性成分，它们是肌苷、三磷酸腺苷、维生素C、门冬氨酸和鸟氨酸。
2 权利要求1的药物制剂，其特征在于，每一单位剂量的制剂中，含有肌苷10～1000mg、三磷酸腺苷1～100mg、门冬氨酸210～2125mg、维生素C25～2000mg、鸟氨酸1000～6000mg。
3 权利要求1的药物制剂，其特征在于，每一单位剂量的制剂中，含有肌苷10～800mg、三磷酸腺苷1～100mg、门冬氨酸210～2125mg、维生素C100～1000mg、鸟氨酸1000～4000mg。
4 权利要求1的药物制剂，其特征在于，每一单位剂量的制剂中，含有肌苷200mg、三磷酸腺苷20mg、门冬氨酸850mg、维生素C500mg、鸟氨酸2000mg。
5 权利要求1的药物制剂，其特征在于，每一单位剂量的制剂中，含有肌苷200mg、三磷酸腺苷20mg、门冬氨酸1700mg、维生素C500mg、鸟氨酸3000mg。
6 权利要求1的药物制剂，其特征在于，每一单位剂量的制剂中，含有肌苷200mg、三磷酸腺苷20mg、门冬氨酸1700mg、维生素C500mg、鸟氨酸3000mg。
7 权利要求1的药物制剂，选自片剂、胶囊、肠溶片、肠溶胶囊、软胶囊、缓释片、口服液、控释片、控释胶囊、散剂、口崩片、滴丸、注射液、冻干粉、无菌粉、葡萄糖糖注射液、氯化钠注射液。
8 权利要求1的药物制剂在制备补充能量和电解质，治疗肝昏迷、肝性脑病、肝硬化合并乙肝病毒效价持续增高、肝硬化合并丙肝病毒效价持续增高、肝硬化合并腹水、肝硬化合并妊娠、肝硬化合并感染、肝硬化外科手术、急慢性肝炎、脂肪肝疾病的药物中的应用。
全文摘要
本发明涉及一种复方门冬氨酸鸟氨酸能量合剂及其应用，本发明的药物制剂，单位剂量的制剂中，含有肌苷10～800mg、三磷酸腺苷1～100mg、门冬氨酸210～2125mg、维生素C25～1000mg、鸟氨酸1000～6000mg，本发明的药物制剂可广泛用于肝昏迷、肝性脑病、肝硬化合并乙肝病毒效价持续增高、肝硬化合并丙肝病毒效价持续增高、肝硬化合并腹水、肝硬化合并妊娠、肝硬化合并感染、肝硬化外科手术、急慢性肝炎、脂肪肝的治疗。
文档编号A61K31/7042GK1679610SQ200510004878
公开日2005年10月12日 申请日期2005年2月3日 优先权日2005年2月3日
发明者鄂滟, 严轶东 申请人:北京阜康仁生物制药科技有限公司