专利名称：复方胰岛素能量合剂制剂及其应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及医药领域，特别涉及复方胰岛素注射液及其制备方法，可广泛用于各类糖尿病的治疗。本发明的复方药物制剂，单位剂量的制剂中，含有10～1000mg的肌苷、三磷酸腺苷1～100mg、维生素C10～1000mg、胰岛素25～1000 U及适量可药用的辅料的药物制剂。
背景技术：
胰岛素为无定形白色或近白色粉末，有时是晶体，易溶于稀酸、稀碱几乎不溶于乙醚、氯仿，微溶于水。其溶液为微黄色澄明液体，遇热易破坏，但也不能冷冻。
胰岛素能促进组织对葡萄糖的摄取和利用，增加糖原合成、抑制糖原异化，从而降低血糖水平，并能促进脂肪的合成和贮存，纠正酮症酸血症及抑制蛋白质转化为葡萄糖。临床主要用于重型糖尿病，特别是胰岛素依赖型糖尿病。也可用于轻、中型糖尿病，并用于合并严重代谢紊乱、重度感染、肺结核、肝硬化消耗性疾病及进行性视网膜、肾、神经等病变及以急性心肌梗寒、脑血管意外者、合并妊娠、分娩及大手术者。也用于纠正细胞内缺钾等。
三磷酸腺苷为一种辅酶，有改善机体代谢的作用，参与体内脂肪、蛋白质、糖、核酸以及核苷酸的代谢。同时又是体内能量的主要来源。维生素C参与氨基酸代谢、神经递质的合成、胶原蛋白和组织细胞间质的合成，抑制透明质酸酶的活性，对维持胶原基质的完整、保障血管内皮的光滑，阻抑血管通透性增加有重要的作用。肌苷是一种次黄嘌呤核苷酸制剂，是三磷酸腺苷的前体物质，直接或间接参与体内能量代谢及蛋白质合成，并提高各种酶的活性。在人体生化代谢中，细胞内和细胞外的ATP都可经过ADP、AMP转化为腺苷，腺苷经腺苷脱氧酶降解为肌苷，在合成过程中，在胞浆中合成次黄嘌呤核苷酸，然后经不同途径分别生成AMP和GMP。
由于胰岛素本身为多肽类药物，如果选择口服的话，其会在胃肠道遭到各种蛋白酶的水解在失效或生物利用度极低，因此只能选择静脉给药途径。然而胰岛素遇冷也不稳定，故也不适合制备成冻干粉针剂型。目前临床上应用的为胰岛素水针剂，对重症糖尿病人采用与葡萄糖液一并静滴的给药方式，基于此情况，我们开发了复方胰岛素注射液，避免了临床使用中将肌苷、ATP、维生素C、胰岛素等几种水针剂混合配药的过程，方便临床应用。
发明内容
本发明涉及一种复方药物制剂，该制剂含有肌苷、三磷酸腺苷(ATP)、维生素C、一种降血糖药物及适量可药用的辅料。其中降血糖药优选的是胰岛素。
本发明的药物制剂，其特征在于，每一单位剂量的制剂中，含有肌苷10～1000mg、三磷酸腺苷1～100mg、维生素C10～1000mg、胰岛素25～1000U。优选的含有肌苷10～500mg、三磷酸腺苷1～50mg、维生素C10～500mg、胰岛素25～500U。具体是含有肌苷200mg、三磷酸腺苷20mg、维生素C500mg、胰岛素100U。或含有肌苷400mg、三磷酸腺苷40mg、维生素C1000mg、胰岛素200U。或含有肌苷100mg、三磷酸腺苷10mg、维生素C100mg、胰岛素70U。
本发明的药物制剂，为注射剂，选自注射液、冻干粉、无菌粉、葡萄糖糖注射液、氯化钠注射液。
本发明还包括本发明的药物制剂在制备治疗糖尿病的药物中的应用。
本发明的药物制剂，以单位剂量的制剂形式存在，单位剂量的制剂中，包括两种有效剂量即成人10～1000mg的肌苷、三磷酸腺苷1～100mg、维生素C100～1000mg、胰岛素25～1000U；儿童10～500mg的肌苷、三磷酸腺苷1～50mg、维生素C10～500mg、胰岛素25～500U。
本发明的药物制剂，以单位剂量的制剂形式存在，单位剂量的制剂中，还包括两种有效剂量即成人10～500mg的肌苷、三磷酸腺苷1～80mg、维生素C100～800mg、胰岛素25～500U；儿童10～500mg的肌苷、三磷酸腺苷1～50mg、维生素C10～500mg、胰岛素25～250U。
本发明的药物制剂，以单位剂量的制剂形式存在，单位剂量的制剂中，还包括两种有效剂量即成人50～300mg的肌苷、三磷酸腺苷5～40mg、维生素C100～500mg、胰岛素25～250U；儿童10～200mg的肌苷、三磷酸腺苷1～30mg、维生素C50～300mg、胰岛素25～125U。
本发明的药物制剂，所述单位剂量的制剂指每一最小独立单位的制剂形式，如片剂的每片，胶囊的每粒、注射剂的每瓶等。
本发明的药物制剂，在制成制剂时，可加入药物可接受的载体为稳定剂、防腐剂。
其处方基本组成比为肌苷 1.3～16％ATP0.13～1.6％维生素C3.3～40％胰岛素 0.028～0.3％稳定剂 0.5～6％防腐剂 0.07～0.88％稳定剂可以选择甘氨酸、鸟氨酸、EDTA二钠等，优选为甘氨酸。
防腐剂可以选择间甲酚、尼泊金甲、乙等，优选为间甲酚。
本发明制剂的制备方法，对于静脉给药制剂可直接配制成溶液，或继续将其经过冷冻干燥工艺制得冻干粉针剂。本发明的制备方法，可以按照制剂学常规技术方法操作。
本发明通过以下数据说明药物的协同作用胰岛素、三磷酸腺苷、肌苷、维生素C联合用药，组成“胰岛素能量合剂”的化合物，四者具有提供能量支持，改善机体代谢作用，参与体内脂肪、蛋白质、糖、核酸、核苷酸的代谢，以及机体内的各种生理活动。同时又是体内能量的主要来源，当体内吸收、分泌、肌肉收缩及进行生化合成反应等需要能量时，三磷酸腺苷和肌苷二者即分解为二磷酸腺苷和磷酸基，同时释放出能量，适用于治疗临床上各类糖尿病。
为了表明几种药物是否具有协同作用，我们组织了一项60例糖尿病患者的临床研究，均系根据WHO诊断标准判断确诊的非胰岛素依赖型病例，其中男女各30例。年龄31～84岁，平均59.9岁。合并各种血管、神经等并发症者41例，部分患者兼有两种或两种以上并发症。其中高血压病19例，冠心病16例，脑血管病2例，糖尿病肾病4例，周围神经病变40例，视网膜病变28例，眼底出血3例。
治疗前所有病例均经饮食控制，原来长期口服降糖药物的患者继续服用。记录观察对象的主要临床症状、舌象、脉象、实验室指标、空腹血糖、糖化血红蛋白、尿糖经统计学处理，两组无显著性差异。随机将观察对象分为两组，治疗组给予复方胰岛素能量合剂5ml加入5％葡萄糖500ml中，静滴，每日一次；对照组单纯胰岛素100u加入5％葡萄糖500ml中，静滴，每日一次。疗程均为三个月，部分病人服用二个疗程。疗程结束后复查上述实验室检查。治疗期间每两周按每一症状的变化情况，根据“等级计分法”依照其减轻程度逐步减分，原来症状消失时共减3分，无任何改善时记分0分，反而加重者加1分，结束时对各项分值作Ridit统计学分析。实验室定量指标用自身配对和团体比较t检验进行分析。
两组治疗前后空腹血糖及糖化血红蛋白变化见表1。从表中可以看出治疗后复方胰岛素能量合剂组空腹血糖明显降低(P＜0.001)，糖化蛋白也有明显降低(P＜0.05)，对照组空腹血糖有显著降低(P＜0.05)，而糖化蛋白降低不明显(P＞0.05)。
表1两组治疗前后空腹血糖及糖化血红蛋白变化
与治疗前相比 ΔP＜0.05 ΔΔΔP＜0.001两组治疗前后血液流变性各项指标变化见表2。从表2中可以看出，糖尿病血液流变性各项指标明显不同于正常值(P＜0.001)。治疗组和对照组治疗前比较无差异(P＞0.05)。治疗后复方胰岛素能量治疗组除男子全血粘度高切外，余项同治疗前相比均见显著降低(P＜0.05)。而对照组除女子全血粘度低切显著降低外(P＜0.05)，其余各项治疗前后无显著差异(P＞0.05)。
表2 两组治疗前后血液流变性各项指标变化
与治疗前相比 P＜0.05本组试验充分说明，胰岛素与能量合剂组成的复方制剂能够明显降低糖尿病患者的血糖含量，对患者的血液流变学性质也具有显著性意义，改善血脂、血淤状况，二者具有协同作用，能量合剂加速胰岛素的吸收和利用，明显降低红细胞之间及与血管壁的黏附性达到抗凝、疏通红细胞改善微循环，降低血粘度，是治疗糖尿病的理想方法。
具体实施例方式以下通过实施例进一步说明本发明。
实施例1制备成人复方胰岛素注射液处方 肌苷 40gATP 4g维生素C 100g胰岛素0.77g(相当于20000U)甘氨酸15g间甲酚2.2g注射用水 加至1000ml制备方法称取处方量肌苷、ATP、维生素C、胰岛素、甘氨酸、间甲酚，加入适量的蒸馏水中，搅拌使溶解，调节pH为8.0，加入药用活性炭，于40℃吸附约20分钟，脱炭、用0.22μm的微孔虑膜过滤，并于滤器上加水至全量，5ml、10ml/支分装于容量瓶中，即得。
实施例2制备成人复方胰岛素注射液处方 肌苷 40gATP 4g维生素C 100g胰岛素0.77g(相当于20000U)鸟氨酸40g间甲酚2.5g注射用水 加至1000ml制备方法称取处方量肌苷、ATP、维生素C、胰岛素、鸟氨酸、间甲酚，加入适量的蒸馏水中，搅拌使溶解，调节pH为8.0，加入药用活性炭，于40℃吸附约20分钟，脱炭、用0.22μm的微孔虑膜过滤，并于滤器上加水至全量，5ml、10ml/支分装于容量瓶中，即得。
实施例3制备成人复方胰岛素注射液处方 肌苷 40gATP 4g维生素C 100g胰岛素 0.77g(相当于20000U)甘氨酸 30g尼泊金 2g注射用水 加至1000ml制备方法称取处方量肌苷、ATP、维生素C、胰岛素、甘氨酸、尼泊金乙，加入适量的蒸馏水中，搅拌使溶解，调节pH为8.0，加入药用活性炭，于40℃吸附约20分钟，脱炭、用0.22μm的微孔虑膜过滤，并于滤器上加水至全量，5ml、10ml/支分装于容量瓶中，即得。
实施例4制备小儿复方胰岛素注射液处方 肌苷 20gATP2g维生素C20g胰岛素 0.58g(相当于14000U)甘氨酸 30g尼泊金乙 2g注射用水 加至1000ml制备方法称取处方量肌苷、ATP、维生素C、胰岛素、甘氨酸、尼泊金乙，加入适量的蒸馏水中，搅拌使溶解，调节pH为8.0，加入药用活性炭，于40℃吸附约20分钟，脱炭、用0.22μm的微孔虑膜过滤，并于滤器上加水至全量，5ml/支分装于容量瓶中，即得。
实施例5制备小儿复方胰岛素注射液处方 肌苷 20gATP 2g维生素C 20g胰岛素0.58g(相当于14000U)鸟氨酸40g间甲酚2.5g注射用水 加至1000ml
制备方法称取处方量肌苷、ATP、维生素C、胰岛素、鸟氨酸、间甲酚，加入适量的蒸馏水中，搅拌使溶解，调节pH为8.0，加入药用活性炭，于40℃吸附约20分钟，脱炭、用0.22μm的微孔虑膜过滤，并于滤器上加水至全量，5ml/支分装于容量瓶中，即得。
实施例6制备小儿复方胰岛素注射液处方 肌苷 20gATP2g维生素C20g胰岛素 0.58g(相当于14000U)甘氨酸 15g间甲酚 2.2g注射用水 加至1000ml制备方法称取处方量肌苷、ATP、维生素C、胰岛素、甘氨酸、间甲酚，加入适量的蒸馏水中，搅拌使溶解，调节pH为8.0，加入药用活性炭，于40℃吸附约20分钟，脱炭、用0.22μm的微孔虑膜过滤，并于滤器上加水至全量，5ml/支分装于容量瓶中，即得。
单元剂量表
所述单位剂量的制剂指每一单位注射容量瓶.(mg)
权利要求
1 一种药物制剂，其特征在于，含有四种药物活性成分，它们是肌苷、三磷酸腺苷，维生素C，一种降血糖药物。
2 权利要求1的药物制剂，其中降血糖药是胰岛素。
3 权利要求2的药物制剂，其特征在于，每一单位剂量的制剂中，含有肌苷10～1000mg、三磷酸腺苷1～100mg、维生素C10～1000mg、胰岛素25～1000U。
4 权利要求2的药物制剂，其特征在于，每一单位剂量的制剂中，含有肌苷10～500mg、三磷酸腺苷1～50mg、维生素C10～500mg、胰岛素25～500U。
5 权利要求2的药物制剂，其特征在于，每一单位剂量的制剂中，含有肌苷200mg、三磷酸腺苷20mg、维生素C500mg、胰岛素100U。
6 权利要求2的药物制剂，其特征在于，每一单位剂量的制剂中，含有肌苷400mg、三磷酸腺苷40mg、维生素C1000mg、胰岛素200U。
7 权利要求2的药物制剂，其特征在于，每一单位剂量的制剂中，含有肌苷100mg、三磷酸腺苷10mg、维生素C100mg、胰岛素70U。
8 权利要求1的药物制剂，为注射剂。
9 权利要求1的药物制剂，选自注射液、冻干粉、无菌粉、葡萄糖糖注射液、氯化钠注射液。
10 权利要求1的药物制剂在制备治疗糖尿病的药物中的应用。
全文摘要
本发明涉及一种复方胰岛素能量合剂制剂及其应用，特别涉及复方胰岛素注射液及其制备方法，可广泛用于各类糖尿病的治疗，本发明的复方药物制剂，单位剂量的制剂中，含有10～1000mg的肌苷、三磷酸腺苷1～100mg、维生素C10～1000mg、胰岛素25～1000U及适量可药用的辅料的药物制剂。
文档编号A61K9/19GK1679924SQ20051000487
公开日2005年10月12日 申请日期2005年2月3日 优先权日2005年2月3日
发明者鄂滟, 严轶东 申请人:北京阜康仁生物制药科技有限公司