专利名称：制备抗病毒药[1S-(1α，3α，4β)]-2-氨基-1，9-二氢-9-[4-羟基-3-(羟甲基)-2-亚甲环戊 ...的制作方法
技术领域：
本发明涉及如所附权利要求中所述的各种制备恩替卡韦的方法。恩替卡韦(式21化合物)具有下列结构式
权利要求
1.一种制备式66的酯的方法
2.权利要求I的方法，其中在步骤(b)由ニ氯こ酰氯和碱形成该こ烯酮。
3.权利要求I的方法，其中在步骤(c)中的碱是在叔丁醇中的碳酸钠。
4.权利要求I的方法，其中步骤(d)中还原剂是NaBH4。
5.权利要求I的方法，其中步骤(e)中的手性胺是选自R，1 -(-)-氨基-1_(4-硝基苯基)_1，3_丙ニ醇，(IR，2R) -(+)-1,2- ニ苯基こニ胺,R- (-)-1-环己基こ胺,D-苏~2~氛基-1-(4-硝基苯基)-1,3-丙ニ醇,(IS, 2S) - (+)-I, 2-ニ氨基环己烧，脱氢揪胺,(IR,2R)-I，2- ニ氨基甲基环己烷，辛可尼定和辛可宁。
6.权利要求I的方法，其中在步骤(f)中，该酸性溶液包括ー种醇R-OH(其中RiC1-C4烷基或苄基)和一种酸的溶液。
7.权利要求I的方法，其中， 在步骤(b)中，こ烯酮是由ニ氯こ酰氯和碱形成； 在步骤(C)中，该碱是在叔丁醇中的碳酸钾； 在步骤(d)中，该还原剂是NaBH4 ; 在步骤(e)中，该手性胺是R，R-(-)-2-氨基-1-(4-硝基苯基)-1, 3-丙二醇；和在步骤(f)中，该酸性溶液包括ー种醇R-OH (其中RiC1-C4烷基或苄基)和一种酸的溶液。
8.下式化合物
9.权利要求8的化合物，其中 Ra是苯基； Rb是甲基；和 R20是苄基。
10.一种从稀混合物中分离恩替卡韦或恩替卡韦中间体的方法，该稀混合物含有恩替卡韦和水或含恩替卡韦中间体及其它加工试剂的混合物，所述方法包括 (a)将该稀混合物吸附在疏水性树脂床上； (b)用水洗该树脂床以除去盐；和 (C)用有机溶剂从树脂床中洗出恩替卡韦或恩替卡韦中间体。
11.权利要求10的方法，其中疏水性树脂是溴化的苯こ烯基树脂。
12.—种下式化合物
13.下式化合物或其盐
14.下式化合物或其盐
15.权利要求14的化合物，其中Rb是甲基。
16.下式化合物或其盐
17.权利要求16的化合物，其中A是ー个键，R27是氢。
18.—种制备式21化合物的方法HO、21,-其中包括(a)用ー种式ReRd2SiY的甲硅烷基化试剂和ー种三乙胺碱处理4-(S)-羟基-2-环戊烯-I-酮，其中Re是C1-C4烷基或苯基，Rd是C1-C3烷基，Y是ー个离去基团，得到式33化合物
19.制备式21的恩替卡韦的方法
20.制备式21的恩替卡韦的方法
21.—种制备式21的恩替卡韦的方法
22.—种制备式21的恩替卡韦的方法
23.—种制备式21的恩替卡韦的方法
24.一种制备式7的酯的方法
25.—种制备式7的酯的方法
26.—种制备式7的酯的方法
27.一种制备式7的酯的方法
28.式69化合物或其盐
29.式16化合物或其盐
30.式37化合物或其盐
31.式44化合物或其盐
32.下式化合物
全文摘要
公开了制备抗病毒药恩替卡韦的方法。还公开了用于分离和纯化恩替卡韦的一种树脂吸附法。另外还公开了用于制备恩替卡韦的各种中间体。
文档编号C07D473/12GK102675355SQ201210089818
公开日2012年9月19日 申请日期2003年12月10日 优先权日2002年12月11日
发明者A·K·辛, A·巴纳吉, C·路易斯, D·J·库塞拉, D·R·克罗嫩塔尔, D·克里什纳穆尔蒂, G·L·波维尔斯, J·M·埃文斯, J·T·比恩, J·托塔蒂尔, M·X·周, M·斯托亚诺维克, P·维尔谢蒂, R·N·帕特尔, R·波尔尼亚什克, S·J·普拉萨德, S·K·里沃尼, S·S·帕特尔, S·王, Y·R·彭德里, 梁劲, 石中平, 陈中冰, 陈扬宇 申请人:布里斯托尔-迈尔斯斯奎布公司