一种新头孢替唑钠化合物的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种新的化合物及其制备方法，尤其涉及一种新头孢替唑钠化合物及 其制备方法，属于医药技术领域。
【背景技术】
[0002] 头孢替唑钠（Ceftezole Sodium)，化学名称：（61?，71?)-3-[[(1，3,4-噻唑-2-基） 硫]甲基]-7_[(lH-4唑-1-基）乙酰氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0] 辛-2-烯-2-甲酸钠盐。分子式为C 13H11N8NaO4S3，分子量为462. 47。化学结构式：
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[0004] 头孢替唑钠为头孢菌素类衍生物，作用机制为抑制细菌细胞壁的合成而发挥其抗 菌活性。对革兰阳性菌，尤其是球菌，包括产青霉素酶和不产生青霉素酶的金黄色葡萄球 菌、化脓性链球菌、肺炎球菌、B组溶血性链球菌、草绿色链球菌、表皮葡萄球菌，以及白喉杆 菌、炭疽杆菌皆比较敏感。对某些革兰阴性菌呈中度敏感，如大肠杆菌、克雷白菌属、沙门菌 属、志贺菌属、奇异变形杆菌等。其适应症为败血症、肺炎、支气管炎、支气管扩张症、慢性呼 吸系统疾病的继发性感染、肺脓肿、腹膜炎、肾盂肾炎、膀胱炎、尿道炎。
[0005] 注射用头孢替唑钠的主要成份为头孢替唑钠，无辅料，是头孢替唑钠的无菌粉未， 其性状为白色至淡黄色粉末或结晶性粉末，无臭，有引湿性。制剂规格（以头孢替唑计）： 0? 25g、0. 5g、0. 75g、I. 0g、I. 5g、2. 0g。静脉点滴注射液的调配：溶于生理盐水或5%葡萄糖 注射液。
[0006]目前上市的头孢替唑钠无菌粉针，由于其无菌原料有很强的引湿性，在分装制备 过程中存在很大的难度，流动性很差，而且对环境温湿度要求很高，操作过程复杂，不易操 作。并且还存在着制剂稳定性差、配置成的注射液对温度和光不稳定等缺点，如在药物溶解 时若因温度原因出现混浊，可加温使其澄清后使用。溶解后最好立即使用，如需保存，应置 于避光阴凉处，存放时间不应超过24小时，或是为防止发生沉淀，应在阴凉处15°C以下保 存，但必须在72h内使用。稳定性差还表现在会发生降解和聚合反应，从而导致药物活性成 分含量降低，聚合物杂质含量升高等。而聚合物含量高时，易使人体产生过敏反应。
[0007]《药学学报》2002年37 (4)p275-279中公开了一种头孢替唑钠结晶方法，其中提 到重结晶得到的头孢替唑钠同时存在I型和II型两种晶体结构，其中I型晶体所占比重越 高，其稳定性越好。但文章最后指出，如何控制条件使生成单一晶型头孢替唑钠还有待于研 究。
[0008] CN101229129公开了一种头孢替唑钠粉针及其合成方法，发现在异丙醇、乙醇和水 的混合溶液中重结晶得到的头孢替唑钠晶体大部分为稳定性更好的I型晶体，通过与市售 品进行稳定性对比试验证实发明产品稳定性更好。
[0009] CN102775426A涉及一种头孢替唑钠的结晶方法，该方法将头孢替唑酸溶解在溶 媒中，并冲氮保护，加入成盐剂调节PH，至固体完全溶解，加入活性炭，钛棒过滤，超滤，滤 液在超声波条件下加入溶媒，梯度降温析出结晶，过滤、洗涤、抽滤，真空干燥得到头孢替唑 钠。该发明采用超声定向结晶方法与梯度降温的溶媒结晶方法相结合，得到了引湿性明显 改善、纯度高、稳定型I晶型的、颗粒均匀、批间重复性好的头孢替唑钠，从而显著提高了产 品的稳定性和安全性。
[0010] 综上所述，现有头孢替唑钠无菌粉针存在稳定性差，温度和光的不稳定性等缺点， 这对该药物的生产和临床应用具有很大的限制性。另外，经研究发现，目前头孢替唑钠的现 有晶型仍旧不能非常有效地解决头孢替唑钠的引湿性、聚合物及其它杂质含量等问题。
【发明内容】
[0011] 本发明目的在于提供一种新头孢替唑钠化合物，该头孢替唑钠化合物是一种不同 于现有技术的新晶型的头孢替唑钠化合物，并通过实验证实，该种晶型的头孢替唑钠化合 物的稳定性优于已有晶型，并且明显改善其引湿性，而且收率较高，工艺简单，重复性强，适 合于工业化生产。
[0012] 为实现本发明目的，采用以下技术方案：
[0013] -种新头孢替唑钠化合物，该新头孢替唑钠化合物具有式（I)所示的结构式：
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[0015] 所述新头孢替唑钠化合物，使用Cu-Ka射线测量得到的X-射线粉末衍射图谱中在 29 为 7.1±0.1°、8.9±0.1°、13.1±0.1。、14.4±0.1°、19.2±0.1。、29.0±0.1° 处 显示特征峰。
[0016] 上述一种新头孢替唑钠化合物，该新头孢替唑钠化合物的差示扫描量热图谱在 260 °C~300 °C有一个吸热峰。
[0017] 上述一种新头孢替唑钠化合物，该新头孢替唑钠化合物，使用Cu-Ka射线测 量得到的X-射线粉末衍射图谱中在20为7. 1±0. 1°、8. 9±0. 1°、13. 1±0. 1°、 14.4±0.1 °、17.9±0.1 °、18.3±0.1 °、19.2±0.1 °、20.1±0.1 °、20.7±0.1 °、 21.4±0.1 °、21.7±0.1 °、25.8±0.1 °、26.0±0.1 °、26.4±0.1 °、27.1±0.1 °、 27. 5±0. 1°、29. 0±0. 1° 处显示特征峰。
[0018] 上述一种新头孢替唑钠化合物，该新头孢替唑钠化合物的差示扫描量热图谱在 289 ±3 °C处有吸热峰。
[0019] -种制备上述新头孢替唑钠化合物的方法，该方法包括以下步骤：
[0020] 将头孢替唑钠粗品加入水中，加热至回流溶解，再向溶液中加入一定配比的异丙 醚与叔丁醇进而形成混合溶剂体系，然后降温冷却析晶，过滤，洗涤，真空干燥，得到新头孢 替唑钠化合物晶型。
[0021] 上述制备新头孢替唑钠化合物的方法，所述的头孢替唑钠粗品与水的重量g :体 积ml比为1 :5~10。
[0022] 上述制备新头孢替唑钠化合物的方法，所述混合溶剂体系中水、异丙醚和叔丁醇 的体积ml比为10:2~4:8~9。
[0023] 上述制备新头孢替唑钠化合物的方法，所述的降温冷却析晶，其温度降为-5~ 8V。
[0024] 上述制备新头孢替唑钠化合物的方法，所述的洗涤，其使用的溶剂为乙醚。
[0025] 上述制备新头孢替唑钠化合物的方法，所述的真空干燥，其干燥所使用的温度 80 ~120°C。
[0026] 本发明进一步提供了一种注射用头孢替唑钠，是由上述新头孢替唑钠化合物经无 菌分装而成的粉针剂。
[0027] 上述注射用头孢替唑钠，其制备方法包括如下步骤：
[0028] 在无菌条件下，洗瓶工序经过将西林瓶用纯化水浸泡一超声波洗涤一纯化水冲淋 -超滤水冲淋一注射用水冲淋之后，自动进入隧道烘箱中，隧道烘箱有保温良好的箱体、输 送带、加热管和层流洁净系统组成，小瓶在输送带上，经预热后320°C高温5分钟以上灭菌、 冷却至40°C以下，由输送带自动送入分装洁净区，供分装使用；
[0029] 胶塞经超声波循环和纯化水粗洗一纯化水和超声波精洗一注射用水精洗一纯蒸 汽灭菌一抽真空热风循环干燥一冷却至40°C以下用于分装扣塞；
[0030] 分装机采用螺杆分装，电脑控制脉冲系数，定量将上述新头孢替唑钠化合物无菌 原料药灌入小瓶，使用分析天平抽查装量，自动扣塞；
[0031] 扣好塞的西林瓶，送至乳盖工序，乳盖机由震荡器将铝盖筛选，逐个扣在分装好并 扣有胶塞的小瓶上，乳头将铝盖乳紧，送至灯检台，灯检合格后送入包装工序，在包装工序 贴签后，经验