一种头孢地尼的制备及晶型调整的方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及药物合成技术领域，特别涉及头孢地尼的合成方法。
【背景技术】
[0002]头孢地尼，化学名称为(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2_羟基亚胺基乙酰氨基]_8_氧代-3-乙稀基-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-稀~2~竣酸，是第二代口服头孢类抗生素，其抗菌谱广、给药剂量小，临床主要适用于慢性支气管炎急性发作细菌性肺炎上呼吸道感染皮肤及软组织感染等的治疗。
[0003]工业上合成头孢地尼多数采用活性硫酯法，即由7-氨基-3-乙烯基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸(简称为7-AVCA)与活性硫酯缩合得到头孢地尼。主要合成途径有以下两条:(1)乙酰基保护的活性硫酯法，7-AVCA与2- (2-氨基-4-噻唑)-2 (Z)-乙酰氧亚氨基乙酸活性硫酯缩合，经碱性水解脱除乙酰基，制备头孢地尼；(2)三苯甲基保护的活性硫酯法，7-AVCA与头孢地尼活性酯(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-三苯甲氧基亚氨基乙酸-2-巯基苯并噻唑硫酯(简称为BTATA)，经酸性水解后制备头孢地尼。由于头孢菌素类药物在碱性条件下易降解，同时伴有其他杂质生成，导致产品质量下降。而采用三苯甲基保护的侧链酸活性硫酯进行酰胺化，缩合过程的中间体及脱除保护基得到的头孢地尼成品均以复合物形式结晶析出，产物稳定，故第二条合成途径已经成为制备高质量头孢地尼的主要生产方法。在头孢地尼成品结晶析出的过程中，操作条件对头孢地尼产品晶型的影响很大。但是，目前尚未见到相关资料对此进行详述。
【发明内容】
[0004]本发明为了解决头孢地尼成品结晶过程中，晶型差异性大，产品晶型不均一的问题，提供一种头孢地尼的制备及晶型调整的方法。
[0005]本发明的技术方案为一种头孢地尼的制备及晶型调整的方法，其特征在于:包括以下步骤:
[0006](I)缩合反应阶段:7-AVCA与活性酯BTATA在N，N- 二甲基乙酰胺(简称为DMAc)溶剂中碱性环境下进行缩合反应，形成酰胺键制得头孢地尼的缩合物，再用对甲苯磺酸对乙烯基进行保护得到得到三苯基头孢地尼-对甲苯磺酸-DMAc缩合物。
[0007](2)脱保护反应阶段:三苯基头孢地尼-对甲苯磺酸-DMAc缩合物在有机溶媒中，滴加甲酸和高氯酸，结晶，过滤，干燥得到头孢地尼。
[0008]头孢地尼成品调晶过程，其特征在于:滴酸速度的改变依据滤液的pH值，以pH值作为调整酸流速的操作点，可减少各生产批次间产品晶型的差异。
[0009]本发明的有益效果在于:采用三苯甲基保护的活性硫酯法制备头孢地尼，在成品调晶过程中通过滴加盐酸控制溶液PH，并以pH值作为调整酸流速的操作点，可得到不同晶型大小的头孢地尼产品。该方法制备工艺简单，反应条件温和，制出的头孢地尼产品晶型均一，从而满足不同客户的需求。
【具体实施方式】
[0010]以下通过实施例对本发明进行具体说明。
[0011]实施例1:
[0012]一种头孢地尼的制备及晶型调整的方法，其特征在于:包括以下步骤:
[0013](I)缩合反应阶段:向5000mL的三颈烧瓶加入7-AVCA 100g、活性酯BTATA 275g和DMAc溶剂950g，于15?20°C搅拌溶解，缓慢加入三乙胺80mL，搅拌0.5h，加入乙酸乙酯1600g，继续搅拌0.5h后，过滤转入另一 5000mL三颈烧瓶，加入对甲苯磺酸234g，搅拌Ih后加入乙酸乙酯1400g，于O?10°C搅拌2h，过滤，用乙酸乙酯洗涤，干燥后即得三苯基头孢地尼-对甲苯磺酸-DMAc缩合物。
[0014](2)脱保护:将三苯基头孢地尼-对甲苯磺酸-DMAc缩合物195g，二氯甲烷2320g加入到5000mL三颈烧瓶中，滴加甲酸46g和高氯酸43g，保温lh，降温至5°C，滴加碳酸氢钠水溶液1900g，加碳过滤后，滴加盐酸调节pH，最初滴加速度280mL/min，当pH = 3.9时，滴加速度降至180mL/min，结晶，过滤，干燥，得浅黄色固体头孢地尼，经计算收率达76.5%，经HPLC分析，纯度为98.3 %。
[0015]实施例2
[0016]一种头孢地尼的制备及晶型调整的方法，其特征在于:包括以下步骤:
[0017](I)缩合反应阶段:向5000mL的三颈烧瓶加入7-AVCA 100g、活性酯BTATA 275g和DMAc溶剂950g，于15?20°C搅拌溶解，缓慢加入三乙胺80mL，搅拌0.5h，加入乙酸乙酯1600g，继续搅拌0.5h后，过滤转入另一 5000mL三颈烧瓶，加入对甲苯磺酸234g，搅拌Ih后加入乙酸乙酯1400g，于O?10°C搅拌2h，过滤，用乙酸乙酯洗涤，干燥后即得三苯基头孢地尼-对甲苯磺酸-DMAc缩合物。
[0018](2)脱保护:将三苯基头孢地尼-对甲苯磺酸-DMAc缩合物195g，二氯甲烷2320g加入到5000mL三颈烧瓶中，滴加甲酸46g和高氯酸43g，保温lh，降温至5°C，滴加碳酸氢钠水溶液1900g，加碳过滤后，滴加盐酸调节pH，最初滴加速度280mL/min，当pH = 3.8时，滴加速度降至180mL/min，结晶，过滤，干燥，得浅黄色固体头孢地尼，经计算收率达77.5%，经HPLC分析，纯度为97.9%。
[0019]实施例3
[0020]一种头孢地尼的制备及晶型调整的方法，其特征在于:包括以下步骤:
[0021](I)缩合反应阶段:向5000mL的三颈烧瓶加入7-AVCA 100g、活性酯BTATA 275g和DMAc溶剂950g，于15?20°C搅拌溶解，缓慢加入三乙胺80mL，搅拌0.5h，加入乙酸乙酯1600g，继续搅拌0.5h后，过滤转入另一 5000mL三颈烧瓶，加入对甲苯磺酸234g，搅拌Ih后加入乙酸乙酯1400g，于O?10°C搅拌2h，过滤，用乙酸乙酯洗涤，干燥后即得三苯基头孢地尼-对甲苯磺酸-DMAc缩合物。
[0022](2)脱保护:将三苯基头孢地尼-对甲苯磺酸-DMAc缩合物195g，二氯甲烷2320g加入到5000mL三颈烧瓶中，滴加甲酸46g和高氯酸43g，保温lh，降温至5°C，滴加碳酸氢钠水溶液1900g，加碳过滤后，滴加盐酸调节pH，最初滴加速度280mL/min，当pH = 3.7时，滴加速度降至180mL/min，结晶，过滤，干燥，得浅黄色固体头孢地尼，经计算收率达77.1%，经HPLC分析，纯度为98.1 %。
[0023]以上所述仅为本发明的较佳实施例，并不用于限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所做的任何修改和等同替换，均应包含在本发明的保护范围之内。
【主权项】
1.一种头孢地尼的制备及晶型调整的方法，其特征在于:包括以下步骤: (1)缩合反应阶段:7_氨基-3-乙稀基-8-氧代-5-硫杂-1-氣杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸与头孢地尼活性酯(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-乙酰氧基亚胺基乙酸-2-三苯甲氧基亚氨基乙酸-2-巯基苯并噻唑硫酯在N，N- 二甲基乙酰胺溶剂中碱性环境下进行缩合反应，缩合产物以三苯甲基头孢地尼的N，N-二甲基乙酰胺溶剂化物的对甲苯磺酸成盐； (2)脱保护反应阶段:将缩合产物加入到有机溶媒中，用酸水解脱除三苯甲基得到头孢地尼，水解过程中根据溶液pH值控制滴酸速度来改变头孢地尼产品的晶型尺寸。2.根据权利要求1所述一种头孢地尼的制备及晶型调整的方法，其特征在于:在步骤(2)过程中，所述溶液pH控制在3.7?3.9。3.根据权利要求1所述一种头孢地尼的制备及晶型调整的方法，其特征在于:在步骤(2)过程中，调节溶液pH值所采用的酸为盐酸。
【专利摘要】一种头孢地尼的制备及晶型调整的方法，其特征在于：包括以下步骤：(1)缩合反应阶段；(2)脱保护反应阶段，本发明采用三苯甲基保护的活性硫酯法制备头孢地尼，在成品调晶过程中通过滴加盐酸控制溶液pH，并以pH值作为调整酸流速的操作点，可得到不同晶型大小的头孢地尼产品。该方法制备工艺简单，反应条件温和，制出的头孢地尼产品晶型均一，从而满足不同客户的需求。
【IPC分类】C07D501/12, C07D501/22
【公开号】CN105085545
【申请号】CN201510506023
【发明人】高浩贤, 王臣, 陈亚光, 张吉宏
【申请人】天津医药集团津康制药有限公司
【公开日】2015年11月25日
【申请日】2015年8月17日