一种盐酸溴己新注射液及其制备方法和用途
【专利摘要】本发明提供了一种盐酸溴己新注射液及其制备方法。本发明的盐酸溴己新注射液由活性成分盐酸溴己新以及酒石酸、稳定剂、氢氧化钠、注射用水组成。本发明的盐酸溴己新注射液具有有关物质含量低、稳定性高等优点。
【专利说明】一种盐酸溴己新注射液及其制备方法和用途
【技术领域】
[0001] 本发明涉及制药领域，具体涉及一种盐酸溴己新注射液组合物、其制备方法及其 在制备祛痰药物中的用途。
【背景技术】
[0002] 盐酸漠己新（BromhexineHydrochloride，BRH),即N-甲基-N-环己基 _2_ 氛 基_3, 5-二溴苯甲胺盐酸盐，是鸭咀花碱（Vasicine)经结构改造得到的半合成品，有较强 的溶解粘痰作用，可使痰中的粘多糖纤维素或粘蛋白裂解，降低痰液粘度。盐酸溴己新适用 于治疗慢性支气管炎、哮喘等痰液粘稠不易咯出的患者。
[0003] 盐酸溴己新在水中极微溶解，虽然在酸性条件下溶解性较好，但稳定性较差。欧洲 药典7. 0版收载了 5种杂质（A、B、C、D、E)。现有技术均采用添加稳定剂等手段提高盐酸溴 己新制剂的稳定性，但稳定剂乙醇、丙二醇、聚乙二醇、吐温或聚维酮等有机溶剂或高分子 材料虽然可以改善盐酸溴己新的溶解情况并增加其稳定性，但可能带来双硫仑反应、溶血 等安全性隐患。因此，现有技术的盐酸溴己新注射液组合物仍然存在安全性较低、有关物质 较高、不稳定等缺点。例如：
[0004] CN100409835C公开的盐酸溴己新注射液中加入助溶剂乙醇及稳定剂泊洛沙姆、羟 丙基纤维素等，而泊洛沙姆、羟丙基纤维素均为高分子材料，存在一定的安全性风险。
[0005] CN1184963C采用热无水乙醇溶解盐酸溴己新，但作为祛痰药，盐酸溴己新常与抗 生素合并用药，这将使双硫仑反应的发生率升高。
[0006] CN102293741B公开了一种不含乙醇的盐酸溴己新大容量注射液的处方，经过超声 处理工艺制备澄清溶液，但其有关物质较高（> 0. 5% )。
[0007] CN101502494B中包含枸橼酸或磷酸、甘露醇的冻干制剂的有关物质高达近1%， 即使该发明进一步添加葡甲胺，其冻干制剂的有关物质仅有些许减少，且在贮存过程中明 显增加。CN101502494B还指出，"未加入葡甲胺的（盐酸溴己新）冻干制剂改变填充剂或 PH调节剂的种类对其稳定性改进作用效果甚微"。
[0008] 勃林格殷格翰公司上市的盐酸溴己新注射液产品（Biso丨von'O同样存在有关物质 含量高、稳定性差的缺点。
[0009] 因此，现有盐酸溴己新注射剂存在有关物质较高、稳定性差等缺点，或者存在安全 性风险，制备一种有关物质含量低、稳定性高、安全性高、工艺简单的盐酸溴己新注射液是 需要本领域技术人员着力解决的技术问题。
【发明内容】
[0010] 经过大量实验研究， 申请人:发现，作为助溶剂的酒石酸与作为稳定剂的甘露醇、木 糖醇或山梨醇合用时，本发明制备的盐酸溴己新注射液有关物质含量低、稳定性高。特别 是，当酒石酸与甘露醇以特定比例1:10-50合用时，本发明制备的盐酸溴己新注射液的有 关物质更低、稳定性更高。更特别的是，当酒石酸与甘露醇以特定比例1:30合用时，本发明 制备的盐酸溴己新注射液的有关物质极低、稳定性极高，取得了预料不到的技术效果。基于 上述发现， 申请人:制备了工艺简单、有关物质低、稳定性高、安全性高的盐酸溴己新注射液， 进而完成本发明。
[0011] 具体地，本发明提供了一种盐酸溴己新注射液，按IOOOml计，组成如下：
[0012]
【权利要求】
1. 一种盐酸溴己新注射液，按IOOOml计，组成如下： 盐酸溴己新 l_4g， 酒石酸 l-4g， 稳定剂 40-60g， 氢氧化钠 调pH至2. 0-5. 0， 注射用水 余量。
2. 根据权利要求1所述的盐酸溴己新注射液，其中稳定剂选自甘露醇、木糖醇、山梨醇 之一或其混合物。
3. 根据权利要求1所述的盐酸溴己新注射液，其中酒石酸与稳定剂的重量含量比为 1:10-50。
4. 根据权利要求1所述的盐酸溴己新注射液，其中稳定剂为甘露醇。
5. 根据权利要求1所述的盐酸溴己新注射液，按IOOOml计，组成如下： 盐酸溴己新 lg， 酒石酸 2g， 甘露醇 60g， 氢氧化钠 调pH至5. 0， 注射用水 余量。
6. 根据权利要求1所述的盐酸溴己新注射液，按IOOOml计，组成如下： 盐酸溴己新 2g， 酒石酸 lg， 甘露醇 50g， 氢氧化钠 调pH至4. 0， 注射用水 余量。
7. 根据权利要求1所述的盐酸溴己新注射液，按IOOOml计，组成如下： 盐酸溴己新 4g， 酒石酸 4g， 甘露醇 40g， 氢氧化钠 调pH至2. 0， 注射用水 余量。
8. 权利要求1-7任一所述盐酸溴己新注射液的制备方法，步骤如下：将60-80%注 射液用水加热至60°C，按处方加入原辅料，搅拌溶解，冷却至室温，用氢氧化钠调节pH为 2. 0-5.0,加水至全量，加活性炭吸附细菌内毒素，过滤除炭，精滤，分装，121°C灭菌15分 钟，包装，即得。
9.权利要求1-8任一所述的盐酸溴己新注射液在制备祛痰药物中的用途。
【文档编号】A61K47/10GK104306329SQ201410624129
【公开日】2015年1月28日 申请日期:2014年11月7日 优先权日:2014年11月7日
【发明者】李国英 申请人:石家庄科仁医药科技有限公司