专利名称：一种制备1’ 位无支链的烯基硝基苯衍生物的方法
一种制备l，位无支链的烯基硝基苯衍生物的方法 本发明涉及一种制备烯基硝基苯衍生物的方法，所述衍生物是具
有杀菌活性的烷基N-酰苯胺(alkylanilide)的重要中间体。
现有技术已公开了制备l，位无支链的烷基苯胺的方法。可提及的 有用酰基氯对苯胺进行弗瑞德-克莱福特(Friedel-Crafts )酰化然后 还原所形成的酮(EP-S-824099 );或钯催化的溴代烷基苯与二苯甲酮 亚胺的反应，或铜催化的溴代烷基苯与氨的反应，随后任选用羟基胺 脱去保护基(WO-A-03074491和WO-A-06061226 )。
烷基硝基苯可通过还原硝基转化为烷基苯胺，并且迄今已通过例 如烷基芳香族化合物的硝化——如EP-A-824099和WO-A-03074491所
述--或硝'基苯矛;f生物与格氏试剂(Grignard reagent)的反应--
描述于J. Org. Chem. 1980， 522中——而得到。
然而，硝基基团在格氏试剂的存在下会生成多种氧化还原副产物。
JP-A-62-202091描述了异丁醛与2-硝基曱苯的反应，其仅生成 2. 2%的2-(2-硝基苯基)-l-异丙基乙醇。
J. Organomet. Chem. (2006)， 691(8)， 1462描述了由2-硝'基苯 曱酰氯生成l-[3， 3-二曱基丁-l-烯-l-基]-2-硝基苯的合成方法。由 于所用试剂例如Me3SnF、聚甲基羟基硅氧烷和Pd2 (dba) 3的高成本及毒 性，该方法无法经济地应用于工业生产。
因此，现有技术中描述的方法选择性太差、太复杂而且/或者造价 太高。
因此本发明的一个目的是提供一种制备烷基硝基苯的方法，该方 法不具有现有技术的缺点。
令人惊讶的是，现已发现2-硝基甲苯与醛例如新戊醛或环丙醛的 反应具有良好的产率。
因此，本发明提供一种制备式(I)的烯基硝基苯的方法，其中
R1 为氬、卣素、-CR，(CF3)2，其中R，选自H、 F和0-d-4-烷
基且更优选氢， R2 为环丙基或叔丁基， 该方法包括以下步骤
(i)
(ii)
使式(n)的2-硝基曱苯与式(m)的醛反应生成式(IV)的
羟基烷基硝基苯，
N02 ;CH3
(II)
其中W定义如上，
R2-CHO (III) 其中R'定义如上；
将由步骤(i)所得的式(IV)的羟基烷基硝基苯转化为式 (V)的卣代烷基硝基苯，
其中W和W各自定义如上，
NO，
其中W和RS各自定义如上，并且
X为一个卣原子或一个离去基团例如曱苯磺酸酯(0Tos )、
曱磺酸酯(0Mes)或0S0C1，
并且(iii) 然后使式(V)的烷基硝基苯发生消去反应生成式(I )的
烯基硝基苯
或
(iv) 直接使式(IV)的羟基烷基硝基苯发生消去反应生成式(I ) 的烯基硝基苯。
本发明还提供式(I)、式(IV)、式(VI)及式(V)的中间体，
其中
R1 为卤素或-CR，(CF3)2，且R，选自H、 F和O-C卜广烷基且更
优选氢，并且 R2 为叔丁基或环丙基，并且
取代基W优选位于该芳香化合物的间位或对位，更优选位于4-位 (N02基团的对侧);
NO，
(IV) 其中
R1 为氢、卤素、-CR，(CF3)2,且R，选自H、 F和0-d-广烷基
且更优选氢，并且 R2 为环丙基或叔丁基，并且
取代基W优选位于该芳香化合物的间位或对位，更优选位于4-位 (冊2基团的对侧);
(VI) 其中
R1 为卤素、-CR，(CF3)2，且R，选自H、 F和O-Ch-坑基，且
取代基W优选位于该芳香化合物的间位或对位，更优选R1 为氢、卤素、-CR，(CF3)2，且R，选自H、 F和0-Ch-坑基
且更优选氢 R2 为环丙基或叔丁基，
X 为一个卣原子，优选Cl或Br，或为一个离去基团，例如
甲苯磺酸酯(0Tos)、曱磺酸酯(0Mes)或0S0C1,并且 取代基I^优选位于该芳香化合物的间位或对位，更优选位于4-位 (对位)。
对于本发明而言，术语"卤素"(X)包括选自氯、溴和碘的元素， 优选使用氯和溴。
任选被取代的基团可以被单取代或多取代，其中在多取代的情况 下取代基可相同或不同。
定义"d-C4-烷基"包括本文所定义的烷基基团的最大范围。具体 而言，该定义的含义包括曱基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异 丁基、仲丁基和叔丁基。
本发明化合物可任选以各种可能异构形式的混合物使用，所述异 构形式特别是立体异构体，例如E型和Z型、苏式和赤式、以及光学 异构体，如果合适，还可为互变异构体。可一起使用E型和Z型异构 体、苏式和赤式异构体、光学异构体、这些异构体的任意混合物以及 可能的互变异构形式。
本发明的方法可通过以下方案(I )进行示例说明。
(方案I )步骤(i)
本发明步骤(i)中2-硝基曱苯与醛的反应优选在一种碱的存在下 实施。
可用的碱的实例包括选自碱金属和碱土金属的氢氧化物、碳酸盐 和氢化物的碱，优选使用碱金属氢化物，且特别优选使用NaOH或K0H。
合适的溶剂为所有在现有的反应条件下呈惰性的溶剂，优选使用 二甲基甲酰胺(DMF)、 二曱基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、 二曱 基亚砜(DMS0)以及二亚甲基丙基脲(DMPU)。
步骤(ii)和(iii)
在本发明的另一个备选方案中——将通过以下方案n以通称方式 对其进行说明，醇(iv)首先转化为一种囟化物(v),例如一种氯化物，
然后再发生消去反应以生成烯(I ):
(方案n )
步骤(ii)中醇(IV)生成卣化物(V)的卣化作用优选使用 一种卣化 剂来实现，所述卣化剂选自酰基氯，例如亚硫酰氯(S0Ch)、 P0C13、 C0Ch和(C0C1)2。
在本发明的一个优选实施方案中，步骤(iii)中式(V)的卤代烷基 硝基苯在碱催化或加热的条件下发生消去。
对于本发明碱催化的消去步骤而言，使用的碱例如选自以下物质 胺类，例如二乙胺、二丙胺、二异丙基乙胺、二丁胺、二环己胺、哌 啶、三乙胺、三丙胺、三丁胺、1,8-二氮杂双环[5.4. O]十一碳-7-烯 (DBU)、 1,4-二氮杂双环[2.2. 2]辛烷(DABC0);醇盐，例如甲醇钠、 叔丁醇钾；碱金属和碱土金属的氢氧化物，例如K0H、 NaOH、 LiOH、 Ca(0H)2;或碳酸盐，例如苏打、钾碱。
根据本发明，所述碱催化的消去反应在标准压力和-10至190°C、 优选Q至140"C、更优选10至100'C的范围内的温度下实施。
在本发明的另 一实施方案中，在与卤化剂的反应期间也可通过加热或自发地发生消去反应
如以下方案m所示:
SOCl2/甲苯
回流/2h
(方案m )
步骤(iv)
在本发明的另一个实施方案中，步骤(iv)中式(IV)的羟基烷基硝 基苯在酸催化或加热的条件下直接发生消去反应。
对于本发明的酸催化消去步骤而言，使用的酸选自以下物质无 机酸，例如盐酸、硫酸、磷酸、酸性离子交换剂；有机酸，例如甲磺 酸、苯磺酸、对甲苯磺酸(PTSA)、三氟乙酸及乙酸；特别优选使用对 曱苯磺酸和硫酸。
根据本发明，所述酸催化消去反应在标准压力及0至20(TC、优 选20至150'C的范围内的温度下实施。
所述酸催化的和加热的消去反应优选同时蒸馏除去反应中释放的水。
或者，所述反应可在一种水结合剂的存在下进行，所述水结合剂 例如一种酸酐，如乙酸酐。
适于除去水的合适的溶剂选自例如以下物质芳香族化合物，例 如曱苯、二曱苯、苯、氯苯、二氯苯；脂肪族化合物，例如己烷、庚 烷、环己烷、甲基环己烷和石油醚。
根据本发明，所述加热消去反应在标准压力及40至200'C、优选 50至150。C的范围内的温度下实施。
由此所获得的式(I )的2-烯基硝基苯是制备活性农用化学成分的 重要中间体，并可通过还原转化为2-烷基苯胺。
或者，它们还可通过环丙烷化作用转化为相应的环丙基硝基苯。
根据本发明，所述环丙烷化作用通过使用二自代甲烷和锌和/或铜 或二乙基辞由Simmons— Smith反应实现。该环丙烷化作用的反应条件 对于本领域技术人员是已知的，并且之前已在现有技术中进行了描述， 例如在Org. React. 1973， 20， p. 1-131中。或者，所述环丙烷化作用还可通过使用重氮甲烷由卡宾加成实现。
在本发明的又一实施方案中 一一将通过以下方案(IV)对其进行说明，2-羟基烷基硝基苯的硝基基团被还原为胺。
由此所获得的2-羟基烷基苯胺可以类似的方式发生消去和氬化。
所述氢化作用的反应条件对于本领域技术人员是已知的，并且之前已在现有技术中进行了描述，例如在Becker, H. G. D et al,0rganikum(1976)， Interdruck， Leipzig。特别优选在合适的氬化催化剂的存在下在液相和/或气相中进行氢化。合适的催化剂特别为Pd/C、 Pt02和阮内镍。
所述氢化作用通常在1至100bar、优选2至30bar、更优选5至10bar的氢气压力以及0至150'C、优选10至100n、更优选15至50。C的温度下进行。
或者，所述氢化作用可4吏用选自Zn、 Fe、 SnCh、 Sn和连二亚石克酸盐的氢化试剂来实施。
所述氢化作用可在一种酸的存在下实施。可用的氢源还包括甲酸盐和肼。
(方案IV)
以下实施例拟用于详细说明本发明的主题但不将其限于此。搡作实施例
1-环丙基-2-(2-硝基苯基)乙醇
在一小时内向含有4.9g (35.7miao1) 2-硝基甲苯的30ml DMF中加入0. 168g ( 2. 55mmol; 85。/。纯度)KOH，同时加入5g ( 71. 34mmo1 )环丙基曱醛。所得混合物于室温(RT)搅拌0. 5h,然后再加入O. 5当量的环丙基甲醛并将该混合物于RT再搅拌1小时。随后，减压蒸除大部分DMF，并将残留物与水混合并用乙酸乙酯萃取。在蒸发溶剂及使用硅胶柱色谱法(用甲苯/乙酸乙酯混合物洗脱)后，得到4. 2g(理论产率的55°/。， GC-MS纯度95. 9%)油状的l-环丙基-2-(2-硝基苯基)乙醇。
工H纖(CDC13): 0.25-0.33 (2 m， 2H) ， 0. 5卜0. 55 (2 m， 2H)，0.94-0.99 (m， 1H), 1.85 (宽单峰，1H) ， 3.08-3.21 (2m， 2H), 3.36(dd， 1H)， 7.36 (t， 1H)， 7.45 (d， 1H) ， 7.53 (t， 1H) ， 7.9 (d， 1H)。
1- (2-氯-2-环丙基乙基)-2-硝基苯
SOCl2/甲笨
在室温下，向含有4g ( 18. 5mmol;纯度96% ) 1-环丙基-2-(2-硝基苯基)乙醇的50ml甲苯中加入2. 3g ( 19. 5mo1 )亚硫酰氯，然后将所得混合物在80。C搅拌0. 5h。然后再加入460mg亚硫酰氯并将该混合物在室温再搅拌45分钟。
减压浓缩后，将剩余物溶解于乙酸乙酯中并用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，得到3. 5g(理论值的80%) 1-(2-氯-2-环丙基乙基)-2-硝基苯。力腿(400 MHz， d6-DMS0): 0.32-0.38 (2 m， 2H), 0.87-0.92(m, 2H)， 0.58-0.63 (2 m， 2H), 1.23-1.26 (m， 1H), 3.38 (dd， 1H)，3.58 (dd, 1H)， 3.6-3.7 (m， 1H) ， 7.54 (t, 1H) ， 7.55 (d， 1H) ， 7.65(t, 1H)， 7.98 (d， 1H)。2-硝基甲苯与新戊醛的反应
3， 3-二曱基-l- (2-硝基苯基)丁-2-醇
在一'J、时内向含有153. 9g (1.12mol) 2-硝基甲苯的900ml DMF中加入4. 5g ( 80. 2mmo1) KOH,同时加入193. 3g ( 2. 24mol)新戊搭。随后，先加入另外的0. 5当量的新戊醛并将该混合物于RT搅拌1小时，然后再加入另外的0. 5当量的新戊醛并将该混合物于室温再搅拌2小时。所得混合物用40ml 10%的盐酸水溶液酸化直至变色(pH4.5)并减压蒸除大部分DMF。残留物在130°C/0. 9 mbar条件下蒸馏，得到136. 8g (理论产率的54°/ ，纯度GC-MS 98% ) 3， 3-二甲基-l-(2-硝基苯基)丁-2-醇。
工H NMR (CDC13): 1.01 (s， 9H) ， 1.8 (宽单峰，1H) ， 2,81 (dd，1H)， 3.22 (d， 1H)， 3.48 (d， 1H)， 7.37 (t， 1H)， 7.47 (d， 1H)，7. 53 (t, 1H)， 7. 89 (d， 1H)。
1-[3， 3-二曱基丁-l-烯-l-基]-2-硝基苯
在室温下，向含有40g (179mmo1) 3， 3-二曱基-l-(2_硝基苯基)丁-2-醇的400ml甲苯中加入23. 44g ( 197mmo1)亚硫酰氯，并使所得混合物沸腾回流2h。在用100ml饱和碳酸氢钠溶液洗涤并于116'C/12mbar条件下蒸馏有机相后，得到2Qg(理论值的48% )1-[ (1E)-3， 3-
二曱基丁-l-烯-1-基]-2-硝基苯。
力腿(CDC1》1.14 (s, 9H)， 6.23 (d， 1H)， 6.78 (d, 1H) ， 7.34(t， 1H)， 7.52 (t， 1H), 7.57 (d， 1H), 7.88 (d， 1H)。
1- (2-氨基苯基)-3， 3-二曱基丁-2-醇
将3g (13. 4mmo1) 3， 3-二甲基-1-(2-硝基苯基)丁-2-醇与2. 06g65%的石危酸和0. 214g4巴/碳(10%)于50ml THF中在90°C、 10bar氲气压力下搅拌16h。随后，将该溶液通过硅藻土抽滤，滤液用旋转蒸发仪浓缩。在将该浓缩物溶解于乙酸乙酯中后，用饱和碳酸氬钠溶液洗涂，然后移出并减压浓缩有机相，得到2.2g (理论值的75%)固体。纯度(GC-MS): 88%。
MS (m/e): 193， 160， 136， 107 (100%)。
2- (3， 3-二曱基丁基)苯胺
将lg (4.87mmol) 1-[3， 3-二曱基丁-l-烯-l-基]-2-硝基苯与0. 26g钯/碳(10%)于20ml曱醇中在40°C、 60bar氢气压力下搅拌24小时。随后，将该溶液通过硅藻土抽滤并使用旋转蒸发仪浓缩滤液。由此得到0. 8g (理论值的58%)油状物。纯度(GC-MS): 63%。
力證(CDCh): 0.99 (s， 9H) ， 1.5 (m， 2H)， 2.45 (m， 2H), 3.6(宽单峰，2H)， 6.67 (d, 1H)， 6.68 (t， 1H) ， 7.01-7.05 (m， 2H)
l- [2-环丙基乙烯基]-2-硝基苯
向含有lg (4. 25ffimo1,纯度96%) 1-(2-氯-2-环丙基乙基)-2-硝基苯的20ml 二噁烷中加入0. 65g( 4. 25mmo1 )1， 8-二氮杂双环[5. 4. 0]十一碳-7-烯，并将所得混合物在室温搅拌12h。随后，将该溶液减压浓缩并将残留物与乙酸乙酯和水混合。移出有机相并蒸发浓缩溶剂后，得到0. 7g (理论值的79%) 1-[2-环丙基乙烯基]-2-硝基苯。
!H NMR (400 MHz， CDC13): 0. 55—0. 59 (m， 2H) ， 0.87-0.92 (m，2H), 1.61-1.69 (m， 2H) ， 5.75 (dd， 1H), 6.94 (d， 1H)， 7.3 (m，1H)， 7.47-7.57 (m， 2H) ， 7.86 (d, 1H)。<formula>formula see original document page 15</formula>
权利要求
1. 一种式(I)的烯基硝基苯其中R1 为卤素、-CR’(CF3)2，且R’选自H、F和O-C1-4-烷基，并且R2 为叔丁基或环丙基。
2. —种式(IV)的烯基硝基苯<formula>formula see original document page 2</formula>(I)且R，选自H、 F和0-d—4-烷基，并<formula>formula see original document page 2</formula>(IV)其中R1 为氢、卣素、-CR，(CF3)并且R2 为环丙基或叔丁基。
3. —种式(VI)的烯基硝基苯且R，选自H、 F和O-d-广烷基:(VI)其中R1 为卣素、-CR，(CF3)2,且R，选自H、 F和O-Ch
4. 一种式(V)的烯基硝基苯-烷基,<formula>formula see original document page 2</formula>(V)其中R1为氢、卤素、-CR，(CF3)2，且R，选自H、 F和0-d—广烷基:X 为一个卣原子或一个离去基团，并且R2 为环丙基或叔丁基。
5. —种制备式(i)的烯基硝基苯的方法其中R1 为氢、卤素、-CR，(CF3)2,且R，选自H、 F和0-CH-烷基，并且R2 为环丙基或叔丁基，所述方法包括以下步骤(i)使式(II)的2-硝基曱苯与式(in)的醛在一种碱的存在下反应生成式(IV)的幾基烷基硝基苯，<formula>formula see original document page 3</formula>(ii) (ii)其中W定义如上，<formula>formula see original document page 3</formula>(m)其中R'定义如上；将由步骤(i)所得的式(IV)的雍基烷基硝基苯转化为式(V)的卣代烷基硝基苯，<formula>formula see original document page 3</formula>(iv)其中R'和W各自定义如上，<formula>formula see original document page 3</formula>其中W和R2各自定义如上，且X为一个卣原子或一个离去基团，并且(iii) 然后使式(V)的卣代烷基硝基苯发生消去反应生成式(I)的烯基硝基苯或(iv) 直接使式(IV)的羟基烷基硝基苯发生消去反应生成式(I )的烯基硝基苯。
6. 权利要求5的方法，其特征在于，步骤(iii)中式(V)的卤代烷基硝基苯在碱催化或加热的条件下发生消去反应。
7. 权利要求5或6的方法，其特征在于，步骤(iv)中式(IV)的羟基烷基硝基苯在酸催化或加热的条件下直接发生消去反应。
8. 权利要求4至7中任一项的方法，其特征在于，在步骤(iii)或(iv)中，所述消去反应通过先将所述羟基烷基硝基苯的硝基基团还原为胺而进4亍。
全文摘要
本发明涉及一种制备烯基硝基苯和烷基苯胺的方法，它们是具有杀菌活性的烷基N-酰苯胺的重要中间体。
文档编号C07C205/06GK101489976SQ200780026365
公开日2009年7月22日 申请日期2007年7月12日 优先权日2006年7月14日
发明者A·斯特劳和, J·N·格罗尔, N·卢 申请人:拜尔农作物科学股份公司