专利名称：：作为磷酸二酯酶抑制剂的1-苯基-2-吡啶基烯基醇的衍生物的制作方法作为磷酸二酯酶抑制剂的1-苯基-2-吡啶基烯基醇的衍生物发明领域本发明涉及磷酸二酯酶4(PDE4)的抑制剂。更具体地，本发明涉及l-苯基-2-吡咬基烯基醇衍生物的化合物、制备这种化合物的方法、包含这种化合物的组合物及其治疗用途。
背景技术：
：气道阻塞是许多严重的呼吸系统疾病的特征，包括哮喘和慢性阻塞性肺病(C0PD)。引起气道阻塞的事件包括气道壁水肿、粘液产生增加和炎症。用于治疗呼吸系统疾病例如哮喘和C0PD的药物目前通过吸入给药。吸入途径优于系统给药的一个优点在于有可能直接在作用位置递送药物、避免任何系统性副作用，从而产生更快速的临床响应和更高的治疗率。吸入用皮质类固醇是用于哮喘的日常维持性治疗选择，并且与支气管扩张药P2-激动剂一起用于急性症状緩解，它们构成了当前用于治疗所述疾病的支柱。C0PD的日常管理基本上是通过用吸入用抗胆碱能药和吸入用P2-肾上腺素能受体激动剂进行支气管扩张治疗的对症治疗。然而，皮质类固醇对于COPD不像它们对于哞喘那样减少炎症性响应。由于具有用于治疗炎症性呼吸系统疾病例如哞喘和C0PD的抗炎作用而已经被广泛研究的另一类治疗剂是以酶类磷酸二酯酶(PDE)的抑制剂为代表，特别是磷酸二酯酶4型(以下简称PDE4)的抑制剂。在现有技术中已经披露了多种作为PDE4抑制剂起作用的化合物。然而，第一代的几种PDE4抑制剂例如咯利普兰和吡拉米司特的有用性，已经由于它们的不希望的副作用而受到限制。所述副作用包括由7于它们作用于中枢神经系统中的PDE4而引起的恶心和呕吐，和由于作用于内脏的泌酸细胞中的PDE4而引起的胃酸分泌。所述副作用的原因已经得到广泛的研究。已经发现PDE4存在有代表其不同构形的两个不同形式，分别称为高亲合力咯利普兰结合部位或HPDE4，其尤其存在于中枢神经系统和泌酸细胞中，以及在免疫细胞和炎性细胞中发现的低亲合力咯利普兰结合部位或LP,(Jacobitz，S等人，Mol,Pharmacol,1996，50，891-899)。尽管两种形式看起来是都表现出催化活性，但是它们在对抑制剂的敏感性方面有所不同。特别地，对LPDE4具有较高亲合力的化合物表现出较小的诱导副作用例如恶心、呕吐、和胃液分泌增加的倾向。对乾向LPDE4的研究使得第二代PDE4抑制剂例如西洛司特和罗氟司特的选择性得到轻微的改善。然而，即使这些化合物仍不具有好的对LPDE4的选择性。在现有技术中已经披露了作为PDE4抑制剂起作用的其它化合物类。例如，W09402465尤其披露了以下通式的酮衍生物其中Ri为低级烷基，和R2可以是烷基、烯基、环烷基、环烷基、环烯基、硫代环烷基或硫代环烯基。CelltechTherapeutics的W09535281涉及属类上属于醚类和烯醇醚类的三取代的苯基衍生物。然而，其只举例说明了醚类衍生物。所述两个申请都未提及与抑制HPDE4有关的副作用的问题，也没有报告关于对HPDE4和LPDE4的亲合力的数据。因此，尽管至今已经披露了几种PDE4抑制剂，但是仍需要更有效的和得到更好耐受的化合物。特别地，提供更具选择性的化合物将是非常有利的，例如所述化合物具有对于LPDE4比对于HPDE4更高的亲合力，以便减少或避免与其抑制有关的副作用。些问题。上述现有技术的PDE4抑制剂只有两个能够与PDE4的活性部位相互作用的基团，但是本发明的抑制剂的特征在于具有另外的基团。所述另外的基团能够进一步与PDE4的活性部位相互作用，从而改善抑制剂对LPDE4的选择性。本发明的PDE4抑制剂已经表现出在吸入给药时有效地起作用并且表现出具有好的在肺中的持久性和短的系统性持续时间的特征。
发明内容本发明涉及作为磚酸二酯酶4(PDE4)酶的抑制剂起作用的化合物，制备这种化合物的方法，包含这种化合物的组合物及其治疗用途。具体地，本发明涉及通式(I)的1-苯基-2-吡啶基烯基醇的衍生物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>(I)其中Z选自-(CH2)n,其中n=0、1、或2;-0(CH2)m，其中m=1、2或3;-(CH2)p0,其中p为1、2或3;-CH2S02;-CH肌或NR6,其中l为H或直链或支链的C「Ce烷基；-CR4R5，其中R4独立地选自H或直链或支链的d-。烷基，优选曱基，和Rs独立地选自直链或支链的d-。烷基；苯基；苄基；NH2;HNC00R，，其中R，为直链或支链的d-C4烷基，优选叔丁基；或者，在R4和Rs都是直链或支链的d-(^烷基时，它们和与之连接的碳原子一起形成具有3、4、5或6个碳原子，优选具有3个碳原子的环；Rt和R2相同或不同并且各自独立地选自-H;-未被取代的或被一个或多个取代基取代的直链或支链的d-C6烷基，所述取代基选自C3-C环烷基或C3-C7环烯基；-C广C7环烷基；-C「C7环烯基；-直链或支链的C广C6烯基；和-直链或支链的C广C6炔基。Rs为一个或多个取代基，所述取代基独立地选自H，氰基，硝基，CF3或卣素原子；A为任选地被取代的环系统，其中任选的取代基Rx可以是一个或多个，可以相同或不同并且独立地选自-直链或支链的d-C6烷基，其任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自C3-C7环烷基和C广C7环烯基；-直链或支链的C广C6烯基；10-直链或支链的C广C6炔基；-C厂C7环烷基；-Cs-C7环烯基；.-0R7，其中117选自H，直链或支链的C「C6烷基，其中所述C「C6垸基可以是未被取代的或被一个或多个取代基取代的，所述取代基选自C广C7环烷基；苯基，爷基或NRK「C4烷基，其中118和119相同或不同并且各自独立地选自H，直链或支链的C「C6，或者它们和与之连接的氮原子一起形成饱和或部分饱和的环烷基环，优选哌啶环；-卤素原子；-氛基5-NR:。Ru，其中R!。和Ru相同或不同并且各自独立地选自H，直链或支链的C「C6，C0CA和cod-a烷基，或它们和与之连接的氮原子一起形成饱和或部分饱和的环烷基环，优选哌啶环-氧代；-HNS02R12，其中1112为d-C6烷基或苯基，其任选地被卣素原子或4皮C-C4烷基取代；-S02R13，其中Ru为0H，d-C4烷基或NRi。Rn，其中Ri。和Rn如上述的定义；-SRn，其中R"为H，苯基或d-C,烷基；-S0R15，其中R"为苯基或C「"烷基；-C00R",其中R"为H或C广"烷基，苯基或千基；-(CH2)qOR17，其中p=1，2，3或4和R"为H或C「C4烷基，苯基节基或C0d-(^垸基；和-C0R18，其中Ris为苯基或d-a烷基。本发明还包括吡啶环上的相应的N-氧化物。本发明另外包括其药学可接受的盐和/或溶剂化物。本发明还提供单独的通式(I)的化合物或与一种或多种药学可接受的载体的混合物组合形成的药物组合物。在本发明另外的方面，本发明提供通式(I)的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于预防和/或治疗其中需要抑制PDE4的任何疾病。具体地，可以给予单独的或与其它活性成分组合的通式(I)的化合物，用于预防和/或治疗特征在于气道阻塞的呼吸道疾病，例如哮喘和C0PD。此外，本发明提供预防和/或治疗其中需要抑制PDE4的任何疾病的方法，所述方法包括对需要这种治疗的患者给予治疗有效量的通式(I)的化合物。定义如本文中使用的术语"卤素原子"包括氟、氯、溴、和碘。如本文中使用的，表达式"直链或支链的d-Cx烷基"，其中x为大于l的整数，是指直链和支链的烷基，其中构成结构的碳原子数为l到x个。具体的烷基是甲基，乙基，正丙基，异丙基和叔丁基。任选地，在所述基团中，一个或多个氢原子可以被卣素原子，优选氯或氟代替。衍生的表达式"C广C6烯基"和"C「C6炔基，，以类似的方式解释。如本文中使用的，表达式"C3-a环烷基"，其中x为大于3的整数，是指包含3到x个环碳原子的环状非芳香族烃基。实例包括环丙基，环丁基，环戊基，环己基和环庚基。任选地，在所述基团中，一个或多个氢原子可以被氟原子代替。衍生的表达式"C5-Cx环烯基，，，其中x为大于5的整数，以类似的方式解释。如本文中使用的，表达式"环系统"是指单环或双环的系统，其可以是饱和的、部分不饱和的或不饱和的，例如芳基、C「C8环烷基或其中至少1个环原子为杂原子(例如N，S或O)的具有5-10个环原子的杂芳基。适合的单环系统的实施例包括苯基、吡啶基、哌溱基、哌啶基、12吗啉基、环戊基、环己基、环己烯基和环庚基。适合的双环系统的实例包括萘基、喹啉基、异喹啉基、茚基、及其部分或完全氢化的衍生物。发明的详细说明本发明涉及作为磷酸二酯酶4(PDE4)酶的抑制剂起作用的化合物。所述化合物类抑制环化核苷酸，特别是环化一磷酸腺苷(cAMP))转化为其无活性的5，-单核苷酸形式。在气道中，对环化核苷酸(特别是cAMP)胞内水平升高的生理学响应引起对免疫性细胞和促炎性细胞(例如肥大细胞、巨噬细胞、T淋巴细胞、嗜酸性粒细胞和嗜中性白细胞)活性的抑制，导致炎症介质的释放减少，所述炎症介质包括细胞因子例如IL-1，IL-3，和肿瘤坏死因子-ot(TNF-a)。其还引起气道平滑肌松弛和水肿减轻。已经确定了PDE4的催化部位其大体上包括其中存在有两个副袋(sub-pockets)的疏水性区域，例如S。和S^以及包含金属离子Zn"和Mg2+的亲水性区域，所述亲水性区域又包括在金属离子周围展开的副袋S2和以大约90°从疏水性袋的中间分支出来的副袋S3.现有技术的大多数化合物具有能够与疏水性区域的所述副袋S。和S,相互作用的基团，例如取代的儿茶酚基团，并且具有能够与S2副袋的金属离子相互作用的另一个基团，例如杂环例如吡啶或吡咯烷酮。本发明涉及如下的化合物，其被设计为使得它们可以像其它已知的PDE4抑制剂那样借助被取代的儿茶酚基团保持与副袋S。和S,的相互作用和借助吡啶环保持与金属离子区域的相互作用，但是不同之处在于存在有能够与副袋S3建立另外的相互作用的另一个基团。具体地，本发明涉及通式(I)的1-苯基-2-吡啶基烯基醇的衍生物(I)其中Z选自-线)n，其中n=0、1、或2;-0(亂,其中m-1、2或3;-(CH2)p0,其中p为1、2或3;-CH2S02;-(^2服6或NR6，其中l为H或直链或支链的C「C6烷基；_CR4R5,其中R4独立地选自H或直链或支链的d-C4烷基，优选曱基，和Rs独立地选自直链或支链的d-G烷基；苯基；苄基；NH2;HNC00R，，其中R，为直链或支链的d-G烷基，优选叔丁基；或者，在R4和Rs都是直链或支链的d-C4烷基时，它们和与之连接的碳原子一起形成具有3、4、5或6个碳原子，优选具有3个碳原子的环；K和R2相同或不同并且各自独立地选自-H;-任选地被一个或多个取代基取代的直链或支链的d-C6烷基，所述取代基选自C3-C7环烷基和C5-C7环烯基；14-直链或支链的C2-Ce烯基；-直链或支链的C2-Ce炔基；-(:3-(:7环烷基；和-C广C7环烯基；R3为一个或多个取代基，所述取代基独立地选自H，氰基，硝基，CF3或囟素原子；A为任选地被取代的环系统，其中任选的取代基汇可以是一个或多个，可以相同或不同并且独立地选自-直链或支链的d-C6烷基，其任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自C3-C7环烷基和C5-C7环烯基；-直链或支链的C广C6烯基；-直链或支链的CfC6炔基；-C广C环烷基；-C5-C7环烯基；-0R7,其中{17选自H，直链或支链的C「Ce烷基，其中所述C「C6烷基可以是未被取代的或被一个或多个取代基取代的，所述取代基选自C「C7环烷基；苯基，节基或NR8R广C广C4烷基，其中Rs和l相同或不同并且各自独立地选自H，直链或支链的d-C"或者它们和与之连接的氮原子一起形成饱和或部分饱和的环烷基环，优选哌啶环；-卣素原子；-氛基5-NIURu，其中Id。和Ru相同或不同并且各自独立地选自H，直链或支链的C「C6，COC6H5和C0C广C4烷基，或它们和与之连接的氮原子一起形成饱和或部分饱和的环烷基环，优选哌啶环；-氧代；-HNS02R12，其中Ru为d-Ce烷基或苯基，其任选地被卣素原子或d-C,烷基取代；-S02R13，其中R"为0H，C广。烷基或NR!。Rn,其中Ri。和Ru如上述的定义；-SR14，其中Rn为H，苯基或C广C4烷基；-SOR15,其中R"为苯基或d-C4烷基；-C00R16,其中1116为H或d-C4烷基，苯基或爷基；-(CH2)qOR17.，其中p-1，2，3或4和Rn为H或C「C4烷基，苯基爷基或COd-G烷基；和-C0R18，其中l为苯基或d-C6烷基。本发明还包括吡啶环上的相应的N-氧化物。此外，它另外包括其药学可接受的盐和/或溶剂化物。药学可接受的盐包括通过使作为碱的主要化合物与无机酸或有机酸反应以形成盐而得到的那些，例如，盐酸、硫酸、磷酸、甲烷磺酸、樟脑磺酸、草酸、马来酸、丁二酸和柠檬酸的盐。药学可接受的盐还包括其中在存在酸性官能时所述酸性官能与适合的碱反应以形成例如钠盐、钾盐、钩盐、镁盐、铵盐、和胆碱盐的那些。本领域技术人员显而易见的是，通式(I)的化合物可以表现出几何异构现象并且可包含不对称中心。因此，本发明包括双键上的E-和Z-几何异构体(顺式和反式)，以及光学立体异构体及其混合物。优选地，通式(I)的化合物中双键上的取代基处于反式构形(Z-异构体)o发现通式(I)的化合物在nM范围内表现出对PDE4酶的体外抑制活性，并且发现它们在C0PD的动物模型中通过气管内给药时具有在肺中的好的活性。它们还表现出在肺中的持续的肺内水平，而没有发现可检测的血浆水平，可检测的血浆水平是短的系统作用的指示。此外，已经发现通过A取代基与PDE4酶的催化部位的副袋S3之间的另外的相互作用能够保证对LPDE4的选择性比对HPDE4的选择性16更高。从实施例39中报告的结果可以理解，本发明的代表性化合物对于LPDE4的选择性比对于HPDE4的选择性确实地显著更高。优选的通式(I)的化合物为如通式(II)的其中吡咬环在3和5位被两个氯原子取代的那些。其中R!，R2,和Z如上述定义的，和A为选自苯环或杂芳基环的环状系统，所述杂芳基环为不饱和或部分不饱和的，具有5到IO个环原子，其中至少1个环原子为杂原子(例如，N、S或0),任选地如上所述那样被取代。有利地，在K或R2为H时，儿茶酚基团的另一个取代基不是H。在优选实施方案中，^和R2都不是H。第一组更优选的通式(II)的化合物为如下的那些，其中Ri和R2如上述定义的；Z为(CH丄，其中n为0;和A为如上所定义的任选被取代的苯基。第二组更优选的化合物为如下的那些，其中17Ri和R2如上述定义的；Z为CHRs，其中Rs为直链或支链的d-C4烷基，优选曱基；和A为如上所定义的任选被取代的苯基。第三组更优选的化合物为如下的那些，其中l和112如上迷定义的；Z为CR4R5，其中114和R5都是直链或支链的C「。烷基并且它们和与之连接的碳原子一起形成具有3、4、5或6个碳原子，优选具有3个碳原子的环；和A为如上所定义的任选被取代的苯基。第四组优选的化合物为如下的那些，其中R,和R2如上述定义的；Z为(CH丄,其中n为0;和A为如上所定义的任选被取代的杂芳基。第五组优选的化合物为如下的那些，其中R,和R2如上迷定义的；Z为CHR"其中Rs为直链或支链的d-C4烷基，优选曱基；和A为如上所定义的任选被取代的杂芳基。第六组优选的化合物为如下的那些，其中K和R2如上迷定义的；Z为CR4R5，其中114和Rs都是直链或支链的d-C,烷基并且它们和与之连接的碳原子一起形成具有3、4、5或6个碳原子，优选具有3个碳原子的环；和A为如上所定义的任选被取代的杂芳基。在一个优选实施方案中，任选的取代基Rx选自直链或支链的C「C6烷基、直链或支链的C广C6烯基、直链或支链的C广C6炔基或0R7,其中R7如上述定义的。在另一个优选实施方案中，Rx为能够改善整个分子的水溶性的基团，例如NRnRu或HNS02R12，其中R10，Ru和Ru如上述定义的。在本发明的具体实施方案中，在A为杂芳基环时，所述环优选选自吡咯、吡唑、吹喃、漆吟、咪唑、噍唑、异喝峻、噢喳、吡咬、嘧啶、吡溱、哒溱、和吡喃，更优选为吡咬。在另外的方面中，本发明提供以下化合物内部编号化学命名CHF54053，4-二甲氧基-苯甲酸，(Z)-2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-1-(3,4-二曱氧基-苯基)-乙烯基酯CHF54083-环戊基氧基-4-曱氧基-苯甲酸，(Z)-1-(3-环戊基氧基-4-曱氧基-苯基)-2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙烯基酯CHF5415苯曱酸，(Z)-2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙烯基酯CHF54294-曱氧基-笨曱酸，(Z)-2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-(3，4-二曱氧基-苯基)-乙烯基酯CHF54723，4-二曱氧基-苯曱酸，(Z)-1-(3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基-苯基)-2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙烯基酯CHF54802-(S)-(4-异丁基-苯基)-丙酸，(Z)-2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-l-(3，4-二曱氧基-苯基)-乙烯基酯CHF55134-硝基-苯曱酸，(Z)-2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-(3，4-二曱氧基-苯基)-乙烯基酯CHF55143-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基-苯曱酸，(Z)-l-(3-环丙基甲氧基-4-二氟曱氧基-苯基)-2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙烯基酯19CHF55173-二氟曱氧基-4-环戊基氧基-苯甲酸，(Z)-l-(4-环戊基氧基-3-二氟曱氧基-苯基)-2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙烯基酯CHF5522(3，4-二曱氧基-苯基)-氨基甲酸，(Z)-l-(3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基-苯基)-2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙烯基酯CHF55243-千基氧基-苯曱酸，(Z)-2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-1-(3,4-二曱氧基-苯基)-乙烯基酯CHF55264-曱烷磺酰基氨基-笨甲酸，(Z)-2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-(3，4-二曱氧基-苯基)-乙烯基酯CHF55283-千基氧基-4-甲氧基-苯甲酸，，(Z)-1-(3-环戊基氧基-4-曱氧基-苯基)-2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙烯基酯CHF55304-氨基-苯曱酸，(Z)-2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-(3，4-二曱氧基-苯基)-乙烯基酯CHF55323，4-二曱氧基-苯甲酸，(Z)-l-(3-环戊基氧基-4-曱氧基-苯基)-2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙烯基酯CHF55334-(4-氟-笨磺酰基氨基)-苯甲酸，(Z)-2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-(3，4-二曱氧基-苯基)-乙烯基酯CHF55374-(甲苯-4-磺酰基氨基)-苯甲酸，(Z)-2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-(3，4-二曱氧基-苯基)-乙烯基酯CHF55382-(4-异丁基-苯基)-丙酸，(Z)-l-(3-环戊基氧基-4-甲氧基-苯基)-2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-乙烯基酯CHF55432-(S)-(4-异丁基-苯基)-丙酸，(E)-1-(3-环戊基氧基-4-甲氧基-苯基)-2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙烯基酯CHF55423-千基氧基-4-甲氧基-苯甲酸，(Z)-2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙烯基酯CHF55463-环丙基甲氧基-4-曱氧基-苯曱酸，(Z)-l-(3-环丙基曱氧基-4-曱氧基-苯基)-2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙烯基酯CHF5550曱基-邻甲苯基-氨基甲酸，(Z)-2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-l-(3，4-二曱氧基-苯基)-乙烯基酯20CHF55553-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基-苯曱酸，(Z)-2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙烯基酯CHF5557l-对甲苯基-环丙烷曱酸，(Z)-2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-l-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙烯基酯CHF5558苯基-乙酸，(Z)-2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙烯基酯CHF55592-(R)-苯基-丙酸，(Z)-2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-(3,4-二曱氧基-苯基)-乙烯基酯CHF5574曱基-苯基-氨基甲酸，(Z)-2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-(3,4-二甲氧基-苯基)-乙烯基酯CHF5605苯基-乙酸，(Z)-1-(3-环戊基氧基-4-曱氧基-苯基)-2-(3，5-二氯-吡啶_4-基)-乙烯基酯CHF56063，4-二甲氧基-苯甲酸，(Z)-l-(3-环丙基甲氧基-4-甲氧基-苯基)-2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-乙烯基酯CHF56134-(2-哌啶-l-基-乙氧基)-苯甲酸，2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-l-(3，4-二曱氧基-苯基)-乙烯基酯CHF56143,4-二甲氧基-苯甲酸，2-(3，5-二氯-1-氧基-吡啶-4-基)-1-(3，4-二曱氧基-笨基)-乙烯基酯CHF56223,4-双-二氟甲氧基-苯甲酸，1-(3，4-双-二氟曱氧基-苯基)-2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙烯基酯CHF56232-(S)-苯基-丙酸，(Z)-2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-l-(3，4-二曱氧基-苯基)-乙烯基酯CHF56252-(4-异丁基-苯基)-丙酸1-(3-环丙基曱氧基-4-甲氧基-苯基)-2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙烯基酯CHF5626苯基-氨基甲酸，2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-1-(3,4-二甲氧基-戊基)-乙烯基酯CHF56364-氧代-4H-吡喃-2-曱酸，2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-1-(3,4-二甲氧基-苯基)-乙烯基酯21CHF5637千基-氨基曱酸，2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙烯基酯CHF56382-(S)-(4-异丁基-苯基)-丙酸1-(3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基-苯基)-2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙埽基酯CHF56423-环戊基氧基-4-甲氧基-苯甲酸，2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1_(3，4-二甲氧基-苯基)-乙烯基酯CHF56433-环戊基氧基-4-曱氧基-苯甲酸，1-(3-环戊基氧基-4-曱氧基-苯基)-2-(3，5-二氯-l-氧基-吡啶-4-基)-乙烯基酯CHF5647(4-异丙基-苯基)-氨基曱酸，2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-(3，4-二曱氧基-苯基)-乙烯基酯CHF56493-环丙基甲氧基-4-二氟曱氧基-苯曱酸，1-(3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基-苯基)-2-(3,5-二氯-1-氧基-吡啶-4-基)-乙烯基酯CHF56562-(S)-(4-异丁基-苯基)-丙酸(E)-2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-(3,4-二甲氧基-苯基)-乙烯基酯CHF57322-(S)-(4-异丁基-苯基)-丙酸，(Z)-2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-1-(3-甲氧基4-二氟甲氧基-苯基)-乙烯基酯有利地，本发明的化合物特征在于具有通过测定它们的ICs。得到的对LPDE4的选择性比对于HPDE4更高。在LPDE4的情况中，ICs。为试验化合物对cAMP消失产生50%抑制时的摩尔浓度，如在CortijoJ等人，BrJPharmacol1993，108:562-568中所述评价的，而在HPDE4的情况中，ICs。为试验化合物对[H3〗咯利普兰的结合产生50%抑制时的摩尔浓度，如DuplantierAJ等人在JMedChem1996，39:120-125中所述评价的。优选地，本发明化合物的HPDE4/LPDE4ICs。比值大于10，更优选大于20，更优选大于50。通式(I)的化合物可以根据本领域中披露的方法常规地制备。可以使用的一些方法描述如下并且在图解1中报告，并且不应看作是限制可用于制备本发明化合物的合成方法的范围。根据本发明的第一实施方案(方法A，图解l)，根据包括以下步骤的方法制备通式(I)的化合物步骤l-使式(5)的酰氯，其中Ri和R2如上述定义的，与式(6)的4-曱基吡啶反应，其中R3如上述定义的，得到通式(7)的乙酮衍生物。所述反应可以如下进行用等摩尔量或略微过量的强碱活化式(6)的化合物的曱基来进行，所述强碱例如NaH、二异丙基氨基锂(LDA)、二甲氨基吡啶(DMAP)，所述反应在非质子性溶剂例如四氢呋喃(THF)、二甲基甲酰胺(DMF)、乙醚、二氧杂环己烷、或甲苯中在-80X:到室温的温度进行，随后加入通式(5)的酰氯，还保持在-80'C到室温的温度，优选-80t:到-20x:。将所述介质反应保持在-80。C到室温的温度，优选-8(TC到-20X:，并且用水袢灭，保持在相同温度，得到式(7)的乙酮。步骤2通过常规方法例如过滤分离得到的乙酮。步骤3-使步骤2)的乙酮与强碱例如NaH、LDA、DMAP在非质子性溶剂例如THF、DMF、乙醚、二氧杂环己烷、甲苯中在-80X:到-20X:的温度反应，得到相应的反应性烯醇盐，随后在-80。C到室温的温度加入等摩尔比例或略孩吏过量的适合的酰氯AZC0C1，其中A和Z如上述定义的，得到最终产物。或者，根据常规方法，可以使用适合的异氰酸酯AZNCO或适合的羧酸AZCOOH(在缩合剂例如碳二亚胺和N-羟基苯并三唑的存在下)。还可以不经分离中间体式(7)的乙酮，以一个步骤制备通式(I)的化合物。在图解1中报告为方法B的所述反应如下进行在非质子性溶剂23例如THF、DMF、乙醚、二氧杂环己烷、甲苯中在-80t:到-20X:的温度用过量(2-6倍过量，优选2-3倍过量)的适合的强碱例如LDA、NaH、DMAP活化通式(6)的化合物的曱基，随后加入保持在-80。C到-20X:，优选-80"C到-60X:的温度的与式(6)的化合物等摩尔比例的适合的酰氯AZC0C1。将反应介质的温度保持在-8o'c到-2ox:,然后加入等摩尔比例或略微过量的适合的酰氯AZCOC1。使反应介质的温度逐渐升高到室温，得到最终的化合物。或者，根据常规方法，可以使用适合的异氛酸酯AZNCO或适合的羧酸AZCOOH(在缩合剂例如碳二亚胺和N-羟基苯并三唑的存在下)。为了得到"对称"的衍生物，例如其中Z为(CH2)n，n-O和A为3，4-二羟基苯基衍生物并且其中所述氧原子被上述定义的Ri和112基团取代的通式(I)的化合物，所述方法可以通过简单地使式(6)的4-曱基吡啶在非质子性溶剂中在-80t:到室温的温度与强碱(两倍摩尔比或略微过量)反应，随后与两倍摩尔比或略微过量的式(5)的酰氯衍生物反应。式(5)的化合物可以根据常规方法从式(1)的化合物开始制备。式(l)的化合物为市售的。式(6)的化合物为市售的，或者可以按照常规方法制备。例如，3，5-二氯-4-甲基吡啶的制备在WO94/14742中有所报道。通式(I)的化合物的吡啶环上的N-氧化物可以根据常规方法得到。例如，它们可以通过将通式(I)的化合物溶解于氯化溶剂例如CH2Cl2或CHC13中，然后向得到的溶液中加入间氯过氧苯甲酸(mCPBA)来制备。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage25</formula>图解1本发明还提供通式(I)的化合物的药物组合物。本发明的化合物的给药可以根据患者需要来进行，例如，经口给药、经鼻给药、非肠道给药(皮下、静脉内、肌肉内、胸骨内和输注)、吸入给药、经直肠给药、经阴道给药、体表给药、局部给药、透皮给药、和经眼给药。可以将各种固体口服剂型用于本发明化合物的给药，例如片剂、软胶囊、胶囊、囊片、颗粒、锭剂和散装粉末的固体剂型。可以将本发明的化合物单独给药或与本领域已知的各种药学可接受的载体、稀释剂(例如，蔗糖、甘露醇、乳糖、淀粉)和赋形剂组合给药，包括但不限于助悬剂、增溶剂、緩冲剂、粘合剂、崩解剂、防腐剂、着色剂、调味剂、润滑剂等。定时释放胶嚢、片剂和凝胶剂对于本发明化合物的给药也是有利的。还可以将本发明的化合物以多种液体口服剂型给药，包括含水和无水溶液、乳剂、悬浮液、糖浆、和酏剂。这种剂型还可以包含本领域中已知的适合的惰性稀释剂，例如水，和本领域中已知的适合的赋形剂，例如防腐剂、润湿剂、甜味剂、调味剂，以及用于使本发明化合物乳化和/或使其成为悬浮液的试剂。本发明的化合物可以以等渗无菌溶液的形式注射给药，例如，静脉内注射。其它制备物也是可能的。用于本发明化合物的直肠给药的栓剂可以通过将化合物与适合的赋形剂例如可可脂、水杨酸酯和聚乙二醇混合来制备。用于阴道给药的制剂可以为霜剂、凝胶剂、糊剂、泡沫、或喷雾剂形式，除了活性成分之外还包含例如本领域已知的适合的载体。对于局部给药，药物组合物可以为适合于对皮肤、眼睛、耳或鼻给药的霜剂、软骨、搽剂、洗液、乳剂、悬浮液、凝胶剂、溶液、糊剂、粉剂、喷雾剂、和滴剂的形式。局部给药还可以包括通过例如透皮贴片的方式进行的透皮给药。对于呼吸道疾病的治疗，优选本发明的化合物通过吸入给药。可吸入制备物包括可吸入的粉剂、含推进剂的计量气雾剂或不含推进剂的可吸入制剂。为了作为千燥粉末给药，可以利用现有技术已知的单剂量或多剂量吸入器，其中可以将粉末填充在明胶胶囊、塑料胶囊或其它胶囊、药盒或泡罩包装或储库中。可以向本发明的粉末化合物加入稀释剂或载体，所述稀释剂或载体通常是无毒的并且对于本发明的化合物为化学惰性的，例如乳糖或适合于改善可呼吸部分的任何其它添加剂。包含气体推进剂例如氢氟烷烃的吸入气雾剂可以包含溶液或分散26形式的本发明化合物。推进剂驱动的制剂还可以包含其它成分，例如共溶剂、稳定剂和任选的其它赋形剂。醇类介质或含水酒精介;中的溶液或d液形式:并且它们可以通过现有技术已知的喷射雾化器或超声雾化器递送，或者通过细雾雾化器(soft-mistnebulizers)例如Respimat⑧递送。本发明的化合物可以作为单独的活性剂给药或与其它药物活性成分组合给药，所述其它药物活性成分包括目前用于治疗呼吸病症的那些，例如，p2-激动剂，例如沙丁胺醇、福莫特罗、沙美特罗和卡莫昔罗(TA2005);皮质类固醇类，例如布地奈德及其差向异构体、二丙酸倍氯米松、曲安奈德、丙酸氟替卡松、氟尼缩松、糠酸莫米松、罗氟奈德和环索奈德；和抗胆碱能药或抗毒蕈碱药，例如异丙托溴铵、氧托溴铵、噻托溴铵、格隆溴铵、瑞伐托酯或在WO03/053966中披露的化合物。优选地，给予单独的或与其它活性成分组合的通式(I)的化合物，用于预防和/或治疔特征在于气道阻塞的呼吸道疾病，例如哞喘、慢性支气管炎、慢性阻塞性肺病(COPD)。然而，通式(I)的化合物可以用于预防和/或治疗其中需要抑制PDE4的任何疾病。所述疾病包括变态反应性疾病和炎性疾病状态，例如特应性皮炎、荨麻渗、过敏性鼻炎、变态反应性结膜炎、春季结膜炎、嗜酸性肉芽肿、牛皮癣、炎性关节炎、类风湿性关节炎、脓毒性休克、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病、心肌和脑的再灌注损伤、慢性肾小球性肾炎、内毒素性休克、嚢性纤维化、动脉再狭窄、动脉粥样硬化、角化病、类风湿性脊推炎、骨关节炎、热病、糖尿病、尘肺、毒性和变态反应性接触性皮炎、特应性湿渗、脂溢性湿渗、单纯苔藓(lichensimplex)、晒伤、肛门与生殖器区域的搔痒、局限性脱发、肥厚性瘢痕、盘状红27斑狼疮、系统性红斑狼疮、毛嚢和广泛区域的脓皮病、内源和外源性粉刺、红斑痤掩、Behcet'sdisease,类过敏性紫癜肾炎、炎症性肠病、白血病、多发性硬化、胃肠道疾病、自身免疫疾病等。它们还包括神经病学和精神病学病症，例如阿尔茨海默氏病、多发性石更化、肌侧索硬化(amylolaterosclerosis，ALS)、多系统萎缩症(MSA)、精神分裂症、帕金森氏症、亨廷顿病、皮克氏病、抑郁症、中风、和脊髓损伤。本发明的化合物的剂量取决于多种因素，包括要治疗的具体疾病、症状的严重程度、给药途径、剂量间隔的频率、所用的具体化合物、化合物的效力、毒理学特征、和药代动力学特征。有利地，它们以0.01-1000mg/天、优选O.1-500mg/天的剂量给药。在通过吸入途径给药时，本发明的化合物可以以0.01-10fflg/天、优选0.05-5mg/天、更优选0.1-2mg/天的剂量给药。下面通过参考以下非限制性实施例进一步描述本发明。具体实施方式实施例图解1的式(2)、(3)、(4)、(5)、(6)和(7)的中间体的制备实施例14-二氟甲氧基-3-幾基苯甲醛(2)的制备向3，4-二羟基苯甲醛(16.6g，120mmol)和氯二氟乙酸钠(18.3g120mmol)在二甲基曱酰胺(150ml)和水(3ml)中的溶液加入氢氧化钠(4.8g，120fflmo1),加热到120t:并且在这个温度搅拌2小时。通过真空蒸馏除去溶剂并向残余物加入盐酸(20ml)水溶液。混合物用乙醚提取(2x50ml)，合并的有机层用水和盐水洗涤并且减压除去溶剂。粗产物通过硅胶上的色镨法纯化(己烷/乙酸乙酯8:2)，得到4-二氟甲氧基-3-羟基苯甲醛，为无色固体(IOg，52.8mmol，44%收率)。实施例23-环丙基甲氧基-4-二氟曱氧基苯甲醛(3)的制备将4-二氟甲氧基-3-羟基苯曱醛(10g，52.8mmol)溶解于加入有碳酸钟(44g，105mmol)的四氢呋喃(100ml)，冷却到0^C并且加入溴甲基环丙烷(llml，116.6fflfliol)的四氢呋喃(50ml)溶液。在搅拌下反应混合物加热到回流7小时，然后加入新的溴曱基环丙烷(5.5m158.3mmol)并且继续加热另外的7小时。通过真空蒸馏除去溶剂，然后向混合物加入2N氢氧化钠(IOOml)并且用二氯曱烷提取(2x100ml)。将合并的有机层用硫酸钠干燥(5g)并且减压除去溶剂，得到3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲醛(12g，50mmol，97%收率)，其不经纯化使用。实施例33-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸(4)的制备将3-环丙基曱氧基-4-二氟甲氧基苯甲醛(12g，50mmol)和氨基磺酸(7.3g，75mmol)溶解于冰醋酸(50ml)中并向溶液加入亚氯酸钠(8.2g，75fflmol)的水(15ml)溶液。将反应混合物在室温搅拌1小时，然后加入水(300ml)，得到固体的沉淀，将其过滤并且在40X:真空干燥(12g，48mmol，97°/。收率)。实施例43-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酰氯(5)的制备将亚硫酰氯(25ml，344mmol)滴加到3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸(12g，48mmol)的甲苯(100ml)溶液中并将反应混合物加热到回流2小时，然后将溶剂在真空下蒸干并将残余物不经纯化使用(13.2g，48mmol，100°/。收率)。29根据实施例1-4的教导，从适合的醛衍生物开始制备其它的酰氯。实施例53，5-二氯-4-甲基吡咬(6)的制备将二异丙基胺(70ml，500mmol)溶解于无水四氢呋喃(500ml)，将溶液冷却到-10X:并且在搅拌下滴加丁基锂(2.5N，在己烷中，210ml，525mmol)。在30分钟之后，将溶液冷却到-20C并且滴加含3，5-二氯吡啶(66.6g，450mmol)的四氢呋喃(200ml)。将溶液在-10。C搅拌30分钟，冷却到-70X:并且滴加含碘甲烷(50ml，1.6mol)的四氩吹喃(IOOml)。使反应混合物回温到室温，用水(300ml)猝灭并且用乙醚提取(3x100ml);合并的有机层用疏酸钠干燥(5g)并且蒸发到干燥。粗产物用含水乙醇然后从己烷结晶两次，得到3,5-二氯-4-曱基吡咬(49.9g，306mmol，68%收率)，为白色固体。MS/ESI+162，164[MH]+。实施例62-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙酮(7)的制备将3，5-二氯-4-甲基-吡啶(2.06g，12.7mmol)在无水四氢呋喃(30ml)中的溶液冷却到-78X:,然后在搅拌下滴加1.8M的二异丙基氨基锂的四氩吹喃(7.4ml，13.3mmol)溶液，保持温度低于-70。C。将得到的溶液搅拌30分钟，然后滴加3，4-二甲氧基-苯甲酰氯(2.55g，12.7mmol)在无水四氢呋喃(20ml)中的溶液，保持温度低于-70X3.在搅拌15分钟之后，加入水(20g)，随后加入另外的500ml水。混合物用乙酸乙酯提取(2x50ml)，合并的有机层用硫酸钠干燥并且减压蒸发，得到油状物，将其通过快速色谱法纯化(洗脱剂乙酸乙酯/石油醚10/90-30/70v:v)。30得到2.1克标题化合物(6.4麵ol，52%收率)，为白色固体。MS/ESI+326，328[MH]VHNMR(CDC1"定标在7.26ppm)53.91和3.95(2s，6H)，4.62(s，2H)，6.91-6.95(d，1H),7.53-7.54(d，1H):7.67-7.75(dd，1H)，8.49(s，2H)。按类似的方式制备以下乙酮衍生物l-(3-环戊基氧基-4-甲氧基-苯基)-2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酮(CHF5400);1-(3-(环丙基甲氧基-4-甲氧基苯基)-2-(3，5-二氯-4-吡啶基)-乙酮(CHF5441);l-(3-环丙基曱氧基-4-二氟甲氧基-苯基)-2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-乙酮(CHF5471);l-(3，4-双-二氟曱氧基-苯基)-2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酮(CHF5632)1-(4-二氟曱氧基-3-甲氧基-苯基)-2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酮(CHF5722)根据方法A制备本发明的化合物实施例72-(S)-(4-异丁基-苯基)-丙酸2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-l-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙烯基酯(Z异构体-CHF5480和《异构体-CHF5656)的制备将2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-(3，4-二曱氧基-苯基)-乙酮(2.0g，6.2mmol)在无水四氢呋喃(10ml)中的溶液冷却到-78C，然后滴加1.8M的二异丙基氨基锂的四氢呋喃溶液(4.1ml，7，4mmol)，保持温度低于-70t:。将得到的溶液搅拌30分钟，然后加入2-(S)-(4-异丁基-苯基)-丙酰氟(1.4g，6.4mmol)在无水四氢呋喃(10ml)中的溶液，并且使其回温到室温。在搅拌另外的30分钟之后，反应用盐水(20ml)和水(50ml)猝灭并将混合物用乙酸乙酯提取(2x40ml)。合并的有机层用硫酸钠干燥并且减压蒸发，得到油状物，为Z和E异构体的混合物。将其通过制备性HPLC分离，(水/乙腈，70/30到20/80)。得到1.0g的Z异构体，为白色固体。MS/ESI十514，516[MH]+;力NMR(丙酮-d6，定标在2.05ppm)50.88-0.98(d，6H)，1.30-1.38(d，3H)，1.78-2.00(m，1H)，2.45-2.53(d，2H)，3.73(s，3H)，3.78-3.92(s+m，4H)，6.74(s，1H)，6.88-6.94(d，1H)，7.00-7.12(m，6H)，8.41(s，2H)。得到400mg的E异构体，为白色固体。^NMR(CDCl广d1，定标在7,26ppm)50.90-0.93(d，6H)，1.56-1.60(d，3H)，1.77-1.97(m,1H)，2.45-2.49(d，2H)，3.42(s，3H)，3.79(s，3H)，3.87-3.94(m，1H)，6.12(s，1H)，6.36-6.56(m，3H)，7.10—7.14(m，2H)，7.23-7.28(m，2H)，8.41(s，2H)。实施例82-(R)-苯基-丙酸(Z)-2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙烯基酯(CHF5559)的制备根据实施例7的方法，从2-(R)-苯基-丙酰氟和2-(3，5-二氟-吡啶-4-基)-1-(3，4-二曱氧基-苯基)-乙酮开始，得到所述化合物(0.22g，0.48mmol，21°/。收率)。MS/ESI+458，460[MH]+;丄HNMR(丙酮-d6，定标在2.05ppm)51.30-1.40(d，3H)，3.71(s，3H)，3.77-3.97(s+m，4H)，6.73(s，1H)，6.88-6.98(d，1H)，7.01-7.06(d，1H)，7.08-7.14(dd，1H)，7.16-7.32(m，5H)，8.40(s，2H)。实施例92-(S)-(4-异丁基-苯基)-丙酸，(Z)-1-(3-环戊基氧基-4-甲氧基-苯基)-2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙烯基酯(CHF5538)和2-(S)-(4-异丁基-苯基)-丙酸，(E)-l-(3-环戊基氧基-4-甲氧基-苯基)-2-(3，5-32二氯-吡啶-4-基)-乙烯基酯(CHF5543)的制备根据实施例7的方法，从2-(S)-(4-异丁基-苯基)-丙酰氯和1-(3-环戊基氧基-4-曱氧基-苯基)-2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酮开始，得到两种异构体。Z-异构体:MS/ESI+568,570[MH]+;^NMR(丙酮-d6，定标在2.05ppm)50.96-1.00(d，6H)，1.38-1.46(d，3H)，1.62-2,03(m，9H)，2.50-2.64(d，2H)，3.86-3.98(s+m，4H)，6.72(s，1H)，6.95-7.20(m:7H)，8.50(s，2H)。E-异构体;MS/ESI+568，570,+;NMR(丙酮-d6，定标在2.05ppm)50.90-0.93(d，6H)，1.52-1.56(d，3H)，1.83-1.93(m，1H)，2.49-2，53(d，2H)，3.72(s，3H)，3.99-4.10(m，1H)，4.20-4.29(m，1H)，6.19(s，1H)，7.10-7,14(m，2H)，7.18-7.34(m，5H)，8.50(s，2H)。实施例103，4-二甲氧基-苯甲酸(Z)-l-(3-环丙基曱氧基-4-曱氧基-苯基)-2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙烯基酯(CHF5606)的制备根据实施例7的方法，从3，4-二曱氧基-苯甲酰氯和1-(3-环丙基甲氧基-4-曱氧基-苯基)-2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酮开始，得到所述化合物。MS/ESI+530，532[MH〗+;!HNMR(丙酮-d6，定标在2.05ppm)50.25-0.65(2m，4H)，1.12-1.38(m，1H)，3.80-3.95(3s+dd，IIH)，6.88(s，1H)，6.96-7.10(2d，2H)，7.18-7.28(d，1H),7.30-7.37(d，1H)，7.46-7.54(d，1H)，7.60-7.72(d，1H)，8.50(s，2H)。实施例11苯基乙酸(Z)-1-(3-环戊基氧基-4-甲氧基-苯基)-2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙烯基酯(CHF5605)的制备根据实施例7的方法，从苯基-乙酰氯和1-(3-环戊基氧基-4-曱33氧基-苯基)-2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酮开始，得到所述化合物。MS/ESI+498，500[则+;力NMR(丙酮-d6，定标在2.05ppm)51.50-1.95(m，8H)，3.72(s，2H)，3.84(s，3H),4.68-4.82(m，1H)，6.72(s，1H)，6.93-7.Ol(d，1H),7.07-7.11(d，1H)，7.13—7.20(m，3H)，7.21-7.32(m，3H)，8.44(s，2H)。实施例122-(S)-苯基-丙酸(Z)-2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-l-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙烯基酯(CHF5623)的制备根据实施例7的方法，从2-(S)-苯基-丙酰氯和2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙酮开始，得到所述化合物。MS/ESI+458，460[MH]+;^NMR(丙酮-d6，定标在2.05ppm)51.31-1,39(d，3H)，3.71(s，3H)，3.80-3.96(s+m,4H)，6.73(s，1H)，6.89—6.97(d,1H)，7.07-7.11(d，1H)，7.08-7.14(dd，1H)，7.16-7.23(m，2H)，7.24-7.30(m，3H)，8.40(s，2H)。实施例133-苄基氧基-4-甲氧基-苯甲酸(Z)-1-(3-环戊基氧基-4-甲氧基-苯基)-2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙烯基酯(CHF5528)的制备根据实施例7的方法，从3-苄基氧基-4-甲氧基-苯甲酰氯和1-(3-环戊基氧基-4-甲氧基-苯基)-2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酮开始，得到所述化合物。MS/ESI+620，622[MH〗+;力NMR(丙酉同一d6，定标在2.05ppm)51.11-1.95(m，8H)，3.85和3.92(2s，6H)，4.72—4.90(m，1H)，5.16(s，2H)，6.86(s，1H)，6.96-7.12(m，2H)，7.15-7.56(m，6H)，7.60-7.76(d，dd，2H)，8.48(s，2H)。实施例144-硝基-苯甲酸(Z)-2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-(3，4-二曱氧基-苯基)-乙烯基酯(CHF5513)的制备根据实施例7的方法，从4-硝基-苯甲酰氯和2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙酮开始，得到所述化合物。MS/ESI+475，477[MH]+;NMR(丙酮-d6，定标在2.05ppm)53.86(s，6H)，6.97(s,1H)，7.00-7.05(d，1H),7.26-7.31(dd，1H)，7.39-7.40(d，1H)，8.26-8.40(m，4H)，8.49(s，2H)。实施例154-氨基-苯甲酸(Z)-2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-(3，4-二曱氧基-苯基)-乙烯基酯(CHF5530)的制备将如实施例14中所述得到的4-硝基-苯甲酸2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-l-(3，4-二曱氧基-苯基)-乙烯基酯(1.2g，2.5mmol)溶解于乙醇(20ml)并且将连二亚疏酸钠(1.7g，9，7mmol)溶解于水(10ml)。将两种溶液混合并且搅拌3小时。将溶液减压蒸发到10ml的体积，加入水(30ml)并将混合物用乙酸乙酯提取(2x50ml)。将合并的有机层干燥并且蒸发，得到油状物，将其通过制备性HPLC纯化(水/乙腈，7/3到3/7v:v)。得到l.05克的标题化合物(2.35mmol，42%收率)。MS/ESI+445，447[MH]+;屮靈(CDC1"定标在7.26ppm)53.85-3.90(2s，6H)，6.56(s，1H)，6.60-6.65(d，2H)，6.83-6.92(d，1H)，7.10—7.15(d，1H)，7.16-7.25(dd，1H)，7.80-7.90(d，2H)，8.43(s，2H)。实施例164-(4-氟-苯磺酰基氨基)-苯甲酸，(Z)-2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-(3，4-二甲氧基-苯基)一乙烯基酯(CHF5533)的制备将实施例15的4-氨基-苯曱酸(Z)-2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙烯基酯(O.55g，1.23mmol)溶解于二氯曱烷(IOml),加入三乙胺(0.12g，1.23mmol)和对氟苯磺酰氯(0.24g，1.23mmol)。将溶液在室温搅拌30分钟。加入水(30ml)并将产物用乙酸乙酯提取(2x30ml)。合并的有机层用硫酸钠干燥并且减压蒸发，得到油状物，将其通过制备性HPLC纯化(水/乙腈，7/3到3/7v:v)。得到0.27克的标题化合物(0."mmol，36°/。收率)。MS/ESI+603，605[MH]+;^NMR(丙酮-d6，定标在2.05ppm)53.83-3.84(2s，6H)，6.87(s，1H)，6.95-7.OO(d，1H)，7.16-7.26(dd，1H)，7.28-7.44(m，5H)，7.88-8.OO(m，4H)，8.45(s，2H)。实施例174-(甲苯-4-磺酰基氨基)-苯曱酸，(Z)-2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-l-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙烯基酯(CHF5537)的制备根据实施例16的方法，从4-甲苯磺酰氯和4-氨基-苯甲酸(Z)-2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙烯基酯开始，得到所述化合物。MS/ESI+599，601[MH]+;力NMR(丙酮-d6，定标在2.05ppm)52.38(s，3H)，3.83和3.84(2s，6H)，6.88(s，1H)，7.16-7.25(dd，1H)，7.28-7.42(m,5H)，7.58-7.84(m，3H)，7.86-7.96(d，2H)，8.45(s，2H)，9.15-9.98(br，1H)。实施例184-甲烷磺酰基氨基-苯甲酸(Z)-2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙烯基酯(CHF5526)的制备根据实施例16的方法，从4-甲烷磺酰氯和4-氨基-苯甲酸(Z)-2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙烯基酯开始，得到所述化合物。MS/ESI+523，525[MH]+;丄HNMR(丙酮-d6，定标在2.05ppm)3653.14(s，3H)，3.86(s,6H)，6.90(s，1H)，6.96-7.05(d，1H),7.18-7.30(dd,1H)，7.32-7.49(2d，3H)，7.94-8.10(d，2H)，8.45(s2H)。实施例19苯基-乙酸(Z)-2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙烯基酯(CHF5558)的制备根据实施例7的方法，从苯基-乙酰氯和2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-l-(3，4-二曱氧基-苯基)-乙酮开始，得到所述化合物。MS/ESI+444，446[MH]+;力NMR(丙酮-d6,定标在2.05pptn)53.72(s，2H)，3.78-3.84(2s，6H)，6.75(s，1H)，6.94-7.00(d，1H)，7.12-7.22(m，4H)，7.23-7.32(m，3H)，8.44(s，2H)。实施例203-苄基氧基-4-曱氧基-苯甲酸(Z)-2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-l-(3，4-二曱氧基-苯基)-乙烯基酯(CHF5542)的制备根据实施例7的方法，从3-爷基氧基-4-甲氧基-苯曱酰氯和2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙酮开始，得到所述化合物。MS/ESr566，568[MH〗+;HNMR(CDC1"定标在7.26ppm)53.88-3.93(3s，9H)，5.14(s，2H)，6.57(s，1H)，6.82-6.95(2d，2H)，7.10-7.23(d+dd，2H)，7.28—7.50(m，5H)，7.56—7.62(d，1H)，7.68-7.78(dd，1H)，8.42(s，2H)。实施例214-曱氧基-苯甲酸(Z)-2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙烯基酯(CHF5429)的制备根据实施例7的方法，从4-甲氧基-苯甲酰氯和2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙酮开始，得到所述化合物。MS/ESI+460，462[MH]+;^NMR(丙酮-d6，定标在2.05ppm)53.85和3.86和3.89(3s，9H)，6.88(s，1H)，6.98-7.05(m，3H)，7.21—7.27(dd，1H)，7.36—7.34(d，1H)，7.97-8.01(m，2H)，8.47(s，2H)。实施例223-环丙基甲氧基-4-二氟曱氧基-苯甲酸(Z)-2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-l-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙烯基酯(CHF5555)的制备根据实施例7的方法，从3-环丙基曱氧基-4-二氟曱氧基-苯甲酰氯和2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙酮开始，得到所述化合物。MS/ESI+566，568[MH]+;^NMR(丙酮-d6，定标在2.05ppm)50.33-0.72(2m，4H)，1.20-1.42(m，1H)，3.85和3.87(2s，6H)，3.95-4.05(d，2H)，6.69-7.37(t，1H)，6.92(s，1H)，6.98-7.04(d，1H)，7.21-7.28(m，2H)，7.36-7.37(d，1H)，7.65-7.68(m，2H)，8.50(s，2H)。实施例23l-对甲苯基-环丙烷羧酸，(Z)-2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙烯基酯(CHF5557)的制备根据实施例7的方法，从1-对-甲苯基-环丙烷碳酰氯和2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙酮开始，得到所述化合物。MS/ESI+484，490[MH]+;^NMR(丙酮-d6，定标在2.05ppm)51.10-1.43(2m，4H)，2.30(s，3H)，3.85(s，6H)，6.71(s，1H)，6.95-7.05(d，1H)，7.05-7.20(m，6H)，8.56(s，2H)。根据方法B制备本发明的化合物38实施例24苯甲酸，(Z)-2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-(3，4-二甲氧基-苯基)一乙烯基酯(CHF5415)的制备将3，5-二氯-4-甲基-吡啶(1.0g，6.2mmol)在无水四氢呋喃(10ml)中的溶液冷却到-78X:,然后滴加1.8M的二异丙基氨基锂的四氢呋喃溶液(7.0ml，12.5mmol)溶液，保持温度低于-70"C。将得到的溶液搅拌30分钟，然后加入3，4-二甲氧基-苯甲酰氯(1.24g，6.2mmol)在无水THF(lOml)中的溶液，保持温度低于-70C。在5分钟时间内滴加含苯曱酰氯(O.87ml，6.2mmol)的无水四氩呋喃(10ml)，然后使混合物回到室温。在搅拌另外的30分钟之后，反应用水(100ml)猝灭并将粗产物用乙酸乙酯提取(2x40ml)。合并的有机层用硫酸钠干燥并且减压蒸发，得到油状物，将其通过快速色i瞽法纯化(梯度混合物石油醚/乙酸乙酯，9/1到7/3v:v)。得到0.93克(2.16mmol，35%收率)的标题化合物，为白色固体。MS/ESI+430，432[MH]+;NMR(CDC1"定标在7.26ppm)53.86(s:6H)，6.92(s,1H)，7.01-7.04(d，1H)，7.23-7.28(dd，1H)，7.37-7.38(d，1H)，7.62-7.75(m，4H)，8.02-8.03(d，1H)，8.49(s，2H)。实施例253，4-二甲氧基-苯甲酸(Z)-1-(3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基-苯基)-2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙烯基酯(CHF5472)的制备根据实施例24的方法，从3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基-苯甲酰氯，3，5-二氯-4-甲基吡啶和3，4-二甲氧基-苯甲酰氯开始，得到所述化合物。MS/ESI+566，568[MH]+;力NMR(丙酮-d6，定标在2.05ppm)50.35-0.38(m，2H)，0,57-0.64(m，2H)，1.25-1.29(m，1H)，3.84-3.90(2s，6H)，3.99-4.02(d，2H)，6.60-7.36(t，1H)，6.98(s，1H)，7.03-7.08(m，1H)，7.27—7.29(m，2H)，7.49—7.52(m，2H)，7.64-7.69(dd，1H)，8.51(s，2H)。实施例263，4-二甲氧基-苯甲酸，(Z)-l-(3-环戊基氧基-4-甲氧基-苯基)-2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙烯基酯(CHF5532)的制备根据实施例24的方法，从3-环戊基氧基-4-甲氧基-苯甲酰氯，3，5-二氯-4-甲基吡啶和3，4-二甲氧基-苯甲酰氯开始，得到所述化合物。MS/ESI+544，546[MH]+;4NMR(丙酮-d6，定标在2.05ppm)51.48-1.92(m，8H)，3.85(s，6H)，3.90(s，3H)，4.77-4.92(m，1H)，6.86(s，1H)，6.98-7.10(t，2H)，7.22-7.30(s+dd，2H),7.50-7.55(d，1H)，7.65-7.72(dd，1H)，8.50(s，2H)。实施例273-苄基氧基-苯甲酸(Z)-2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-(3，4-二曱氧基-苯基)-乙烯基酯(CHF5524)的制备根据实施例24的方法，从3，4-二曱氧基-苯甲酰氯，3，5-二氯-4-甲基吡啶和3-苄基氧基-苯甲酰氯开始，得到所述化合物。MS/ESI+536，538圃+.实施例28甲基-邻甲苯基-氨基甲酸(Z)-2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙烯基酯(CHF5550)的制备将2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙酮(2.0g，6.2mmol)在无水四氬呋喃(10ml)中的溶液冷却到-78C,然后滴加1.8M的二异丙基氨基锂的四氢呋喃溶液(4.1ml，7.4mmol)，保持温度低于-70X:。将得到的溶液搅拌30分钟，然后加入甲基-邻甲苯基-氨基甲酰氯(l.lg，6.8鹏ol)的无水四氢呋喃(10ml)溶液并且使其回温到室温。在搅拌30分钟之后，将反应用水(100ml)猝灭并将粗40产物用乙酸乙酯提取(2x40ml)。合并的有机层用硫酸钠干燥并且减压蒸发，得到油状物，将其通过快速色镨法纯化(洗脱剂乙酸乙酯/石油醚，10/90到30/70v:v)。得到1.6g(3.4mmol，55%收率)的标题化合物，为白色固体。MS/ESI+473，475[MH]+;^腿(DMSO-d6，定标在2.5ppm)52.98(s，3H)，3.14(s，3H)，3.75-3.95(2s，6H)，6.72(s，1H)，6.78-6.88(d，1H)，7.00-7.40(2m，6H)，8.57(s，2H)。实施例29(3，4-二甲氧基-苯基)-氨基甲酸，(Z)-1-(3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基-苯基)-2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙烯基酯(CHF5522)的制备根据实施例28的方法，从3，4-二甲氧基-苯基-异氰酸酯和l-(3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基-苯基)-2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酮开始，得到所述化合物。MS/ESI+581，583阔+。实施例30甲基-苯基-氨基甲酸(Z)-2-(3，5-二氯-他啶-4-基)-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙烯基酯(CHF5574)的制备根据实施例28的方法，从甲基-苯基-氨基甲酰氯和2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙酮开始，得到所述化合物。MS/ESI+459，461[MH]+;^NMR(丙酮-d6，定标在2.05ppm)53.16-3.30(br，s，3H)，3.82和3.92(2s，6H)，6.68(s，1H)，6.95-7.05(d，1H)，7.14-7.44(m+dd，7H)，8.54(s，2H)。根据方法B的简化版本制备"对称"的衍生物实施例313-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基-苯甲酸(Z)-1-(3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基-苯基)-2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙烯基酯(CHF5514)的制备将3，5-二氯-4-甲基-吡啶(2.06g，l2.7mmol)在无水四氢呋喃(30ml)中的溶液冷却到-78'C，然后滴加1.8M的二异丙基氨基锂的四氢呋喃(14.8ml，26.7mmol)溶液，保持温度低于-70。C。将得到的溶液搅拌30分钟，然后加入3-环丙基甲氧基M-二氟甲氧基苯曱酰氯(7.02g，25.4mmol)的无水四氢呋喃(20ml)溶液并且使其回温到室温。在搅拌另外30分钟的之后，将反应用水(300ml)猝灭并且用乙酸乙酯提取(3x50ml)。合并的有机溶液用硫酸钠干燥并且减压蒸发，得到油状物，将其通过快速色谱法纯化(洗脱剂石油醚/乙酸乙酯-9/1到7/3v:v)。得到2.4g(3.8mmol，30%收率)的标题化合物，为白色固体。MS/ESI+642，644[MH〗+;NMR(丙酮-d6，定标在2.05ppm)50.35-0.42(m，4H)，0.58-0.65(m，4H),1.25-1.32(m，2H)，3.97-4.03(m，4H)，6.61-7.36(t，1H)，6.69—7.44(t，1H)，7.04(s，1H)，7,21-7.29(m，2H).，7.32(m，1H)，7.52-7.53(d，1H)，7.64-7.69(m，2H)，8.52(s，2H)。实施例323，4-二甲氧基-苯甲酸，(Z)-2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-(3，4-二曱氧基-苯基)-乙烯基酯(CHF5405)的制备根据实施例31的方法，从3，5-二氯-4-甲基-吡啶和3，4-二甲氧基-苯甲酰氯开始，得到所述化合物。MS/ESI+490，492[MH]+;^NMR(丙酮-d6,定标在2.05ppm)53.85(s，12H)，6.89(s，1H)，6.99-7.07(t，2H)，7.21-7.27(dd，1H)，7.36-7.52(dd，2H)，7.66-7.71(dd,1H)，8.49(s，2H)。42实施例333-环戊基氧基-4-甲氧基-苯曱酸，(Z)-卜(3-环戊基氧基-4-甲氧基-苯基)-2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙烯基酯(CHF5408)的制备根据实施例31的方法，从3，5-二氯-4-甲基-吡啶和3-环戊基氧基-4-甲氧基苯甲酰氯开始，得到所述化合物。MS/ESI+598，600[MH]+;丄HNMR(丙酮-d6，定标在2.05ppm)51.50-1.99(m,16H),3.85和3.88(2s，6H)，4.80-4.88(m，2H)，6.86(s，1H),7.00—7.07(ffl，2H)，7.25-7.30(m，2H)，7.52-7.53(d，1H)，7.62-7.68(dd，1H)，8.49(s，2H)。实施例343-环丙基曱氧基-4-甲氧基-苯甲酸(Z)-1-(3-环丙基甲氧基-4-曱氧基-苯基)-2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙烯基酯(CHF5546)的制备根据实施例31的方法，从3，5-二氯-4-甲基-吡啶和3-(环丙基甲氧基)-4-曱氧基-苯曱酰氯开始，得到所述化合物。MS/ESI+570,572[MH]+;NMR(丙酮-d6，定标在2.05ppm)50.31-0.39(m，4H)，0.52-0.62(m，4H)，1.20-1.29(m，2H)3.87-3.90(2s+m，IOH)，6.86(ls，1H)，6.96-7.08(t，2H)，7.21—7.29(dd，1H)，7.30-7.36(d，1H),7.45—7.50(d，1H)，7.62-7.70(dd，1H)，8.47(s，2H)。实施例354-环戊基氧基-3-二氟甲氧基-苯曱酸，(Z)-1-(4-环戊基氧基-3-二氟曱氧基-苯基)2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-乙烯基酯(CHF5517)的制备根据实施例31的方法，从3，5-二氯-4-甲基吡啶和4-(环戊基氧基)-3-(二氟甲氧基)-苯曱酰氯开始，得到所述化合物。MS/ESI+670，672〖MH〗+;H醒R(丙酮-d6，定标在2.05ppm)51.48-2.02(m，16H),4.88-5.04(m，2H)，6.53—7.27(t，1H)，436.61-7.35(t，1H)，7.04(s，1H)，7.22-7.34(d+m，3H)，7，44-7.50(d，1H)，7.60-7.72(d+m，2H)，8.53(s，2H)。实施例363-环丙基曱氧基-4-二氟甲氧基-苯甲酸，(Z)-1-(3-环丙基曱氧基-4-二氟甲氧基-苯基)-2-(3，5-二氯-l-氧基-吡啶-4-基)-乙烯基酯(CHF5649)的制备将3-环丙基甲氧基-4-二氟曱氧基-苯甲酸(Z)-1-(3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基-苯基)-2-(3，5-二氯-吡啶"-基)-乙烯基酯(642mg，1mmol)溶解于氯仿(20mL)并且加入间氯过氧苯甲酸(0.5g，3mmol)并且将溶液在QC保持24小时。反应用1NNaOH溶液摔灭并将产物用氯仿提取(2x50mL)。将合并的有机溶液干燥并且真空蒸发，得到粗产物，将其通过制备性HPLC纯化。得到350mg(O.53mmol，53%收率)的白色固体。MS/ESI+658，660[MH]+;力NMR(面0-d6，定标在2.50ppm)50.32-0.97(m，4H)，0.55-0.59(m，4H)，1.16-1.29(m，2H)，3.93-3.99(t，2H)，6.12(s，1H),6.74-7.49(t，1H，CHF2)，6.88-7.62(t，1H，CHF2)，7.09(s，1H)，7.12-7.25(m，3H)，7.35-7.30(m，1H)，7.47-7.49(m，1H)，7.59-7.66(m，2H)，8.59(s，2H)。符号说明NMR:核磁共振s-单峰；d-双峰；t-三重峰；q-四重峰；dd=双二重峰；m-多重峰；br=宽峰MS/ESI+:使用阳离子模式电喷射源的质谱分析本发明化合物的药理学活性实施例37在不含细胞的试验中体外测定PDE4抑制活性使用U937人单核细胞细胞系作为PDE4酶的来源。如TorphyTJ等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.1992;263:1195-1205中所迷将细胞培养、收获并且制备上层清液部分。通过分析cAMP从保温混合物消失测定细胞上层清液中的PDE4活性。在有或者没有试验化合物(50jjl)的存在下，将50jjl的细胞上层清液与1.6jjMcAMP以200|jl的最终体积在30。C保温30分钟。试验化合物的浓度为10—12M到l(T6M。通过热灭活(100^C下2.5分钟)终止反应，并且使用基于电化发光(ECL)的免疫测定法测量残余的cAMP。结果在实施例38的表1中报告，所述结果表示为试验化合物产生对cAMP消失的50%抑制时的摩尔浓度(1(:5。)的平均值±95%置信界限。计算PDE4活性的抑制百分比，假定在不存在抑制剂的情况下的cAMP消失为100%,和在热灭活样品值的cAMP消失为0%。作为本发明的代表的所有试验化合物的IC;。值都小于0.2"M。实施例38在外周血单核细胞(PBMC)试验中体外测定PDE4抑制活性所述测定法根据先前描述的方法(HatzelmannA等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.2001;297:267-279;DraheimR等人，LPharmacol.Exp.Ther.2004;308:555-563)进行，所述测定法基于在外周血单核细胞(PBMC)中PDE4抑制剂对脂多糖(LPS)诱导的肿瘤坏死因子-ot(TNF-oO释放产生已知的抑制活性。在有或没有(50ji1)的试验化合物的存在下将低温保存的人PBMC(100ji1/孔)在96孔板中培养(105细胞/孔)30分钟，所述试验化合物的浓度范围为l(T12M到10—6M。随后加入LPS(3ng/ml)。在加湿的培养箱中在37C在95°/。空气和5%C02的气氛下培养18小时之后，收集培养基并且通过ELISA测量TNF-ot。结果在表l中报告，所述结果表示为试验化合物产生对LPS诱导的肿瘤坏死因子-oc释放的50%抑制时的摩尔浓度(1(:5。)的平均值±95%置信界限。将试验化合物的作用计算为TNF-ot释放的抑制百分比，假定在没有抑制剂化合物存在时LPS诱导的TNF-a产生作为100%,和在没有LPS的存在下的基础的TNF-cc产生作为0°/。。即使在这种情况中，所有试验化合物的ICs。值都小于0.2jiM。表l一本发明的代表性化合物的体外PDE4抑制活性化合物不舍细胞的IC5。IC5PBMCSCHF5彻0.0013(0.00074-0.0022)0.0009(0.0003-0.0026)CHF54150.0057(0.0031-0.0105)0.0057(0.0029-0.0113)CHF54720.004(0.003-0.005)0.0054(0.0028-0.010)CHF54800.0179(0.0132-0.0242)0.026(0.012-0.056)CHF54290.001(0.0006-0.0017)0.0056(0.0013-0.023)CHF55130.0005(0.00023-0.0011)0.0085(0.0049-0.015)CHF55140.0012(0.00097-0.0015)0.0125(0.0015-0.107)CHF55260.0007(0.0005-0.001)0.00377(0.眼3-0.0061)CHF55280.0073(0.005-0.009)0.0218(0.0065-0.0728)CHF55300.0017(0.0009-0.0033)0.0054(0.002-0.0144)CHF55330.00037(0.00015-0.0009)0.0031(0.0006-0.0155)CHF55370.00035(0.00023-0.00054)0.0063(0.0022-0.0177)CHF5546-0.0004(0.0001-0.001)0.0010(0.,5-0.002)CHF55320.0126(0.006-0.0258)0.0022(0.0012-0.0041)CHF55550.0061(0.0042-0.0086)0.002(0.0014-0.0029)CHF55570.0138(0.0104-0.0184)0.0101(0.0032-0.0318)CHF57320.0068—实施例39评价与高亲合力HPDE4的竟争能力相比的对低亲合力LPDE4的抑46制能力分别如CortijoJ等人，BrJPharmacol1993，108:562-568和DuplantierAJ等人，JMedChem1996;39:120-125中所述评价对LPDE4和HPDE4的亲合力。与相应的酮，例如没有A取代基的化合物(以下以内部编码CHF5400表示)相比，评价本发明的代表性化合物(例如CHF5408)的活性。试验化合物的浓度为10—12M到10—5M。表示为IC5。的结果在表2中报告。在LPDE4的情况中，ICs。为试验化合物对cAMP消失产生50%抑制时的摩尔浓度，而在HPDE4的情况中，ICs。为试验化合物对[『]咯利普兰的结合产生50。/。抑制时的摩尔浓度。结果显示，本发明的化合物以纳摩尔或低于纳摩尔的亲合力抑制LPDE4，并且对LPDE4的选择性比对HPDE4的选择性显著地更大。特别地，可以理解，化合物CHF5408显著地比不含A取代基的相应的酮CHF5400更具有选择性，所述CHF5400以相似的效力抑制LPDE4和HPDE4。表2.本发明的代表性烯醇酯化合物以及酮CHF5400的活性特征<table>tableseeoriginaldocumentpage47</column></row><table>实施例40在COPD的动物模型中气管内给药之后的活性的体内测定在大鼠中的脂多糖(LPS)-诱导的急性肺炎的气道病理学，主要是中性白细胞增多，与慢性阻塞性肺病(COPD)相似。根据BelvisiMGJPharmacolExpTher2005，314:568-574中所述的方法，在气管内(i.t.)给药之后评价本发明的代表性化合物，例如CHF5480的抗炎活性。LPS吸入在处理后4小时引起特征在于嗜中性白细胞的大规模肺浸润的急性炎症性响应。通过在暴露于LPS之前的24小时和1小时i.t.滴注对CHF5480进行试验。用CHF5480以0.OO卜IOjuM/kg的剂量范围进行i.t.治疗引起显著的和剂量依赖性的对支气管肺泡灌洗液嗜中性白细胞的抑制。在luM/kg剂量观察到最大的影响，中性白细胞增多减少60%。此外，CHF5480表现出肺中平均滞留时间为15.26小时的持续肺内水平，而在血浆中没有发现可检测到的水平。药之后是有效的以及它们具有长的肺内持续时间和短的系统作用。48权利要求1.式(I)的化合物其中Z选自-(CH2)n，其中n＝0、1、或2；-O(CH2)m，其中m＝1、2或3；-(CH2)pO，其中p为1、2或3；-CH2SO2；-CH2NR6或NR6，其中R6为H或直链或支链的C1-C6烷基；-CR4R5，其中R4独立地选自H或直链或支链的C1-C4烷基，优选甲基，和R5独立地选自直链或支链的C1-C4烷基；苯基；苄基；NH2；HNCOOR’，其中R’为直链或支链的C1-C4烷基，优选叔丁基；或者，在R4和R5都是直链或支链的C1-C4烷基时，它们和与之连接的碳原子一起形成具有3、4、5或6个碳原子，优选具有3个碳原子的环；R1和R2相同或不同并且各自独立地选自-H；-直链或支链的C1-C6烷基，任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自C3-C7环烷基和C5-C7环烯基；-直链或支链的C2-C6烯基，-直链或支链的C2-C6炔基，-C3-C7环烷基；和-C5-C7环烯基；R3为一个或多个取代基，所述取代基独立地选自H，氰基，硝基，CF3或卤素原子；A为任选地被取代的环系统，其中任选的取代基Rx可以是一个或多个，可以相同或不同并且独立地选自-直链或支链的C1-C6烷基，其任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自C3-C7环烷基和C5-C7环烯基；-直链或支链的C2-C6烯基；-直链或支链的C2-C6炔基；-C3-C7环烷基；-C5-C7环烯基；.-OR7，其中R7选自H，直链或支链的C1-C6烷基，其中所述C1-C6烷基可为未被取代的或被一个或多个取代基取代的，所述取代基选自C3-C7环烷基；苯基，苄基或NR8R9-C1-C4烷基，其中R8和R9相同或不同并且各自独立地选自H，直链或支链的C1-C6，或者它们和与之连接的氮原子一起形成饱和或部分饱和的环烷基环，优选哌啶环；-卤素原子；-氰基；-NR10R11，其中R10和R11相同或不同并且各自独立地选自H，直链或支链的C1-C6，COC6H5和COC1-C4烷基，或它们和与之连接的氮原子一起形成饱和或部分饱和的环烷基环，优选哌啶环；-氧代；-HNSO2R12，其中R12为C1-C6烷基或苯基，其任选地被卤素原子或C1-C4烷基取代；-SO2R13，其中R13为OH，C1-C4烷基或NR10R11，其中R10和R11如上述的定义；-SR14，其中R14为H，苯基或C1-C4烷基；-SOR15，其中R14为苯基或C1-C4烷基；-COOR16，其中R16为H或C1-C4烷基，苯基或苄基；-(CH2)qOR17，其中p＝1、2、3或4，和R17为H或C1-C4烷基，苯基苄基或COC1-C4烷基；-COR18，其中R18为苯基或C1-C6烷基.。及其药学可接受的盐和吡啶环上的相应的N-氧化物。2.权利要求1的化合物，其中A为任选地被取代的苯基。3.权利要求1的化合物，其中A为任选地被取代的杂芳基环。4.权利要求1到3中任一项的化合物，其中R3为卣素原子。5.权利要求4的化合物，其中R3为氯。6.权利要求5的化合物，为通式(II)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>(II)7.权利要求6的化合物，其中Z为(CH丄，其中n为O和A为任选地被取代的苯基。8.权利要求6的化合物，其中Z为CHR5，其中Rs为直链或支链的d-C,烷基，优选甲基；和A为任选地被取代的苯基。9.权利要求6的化合物，其中Z为CR4R5，其中R4和Rs都是直链或支链的C广C4烷基并且它们和与之连接的碳原子一起形成具有3、4、5或6个碳原子，优选具有3个碳原子的环；和A为任选地被取代的苯基。10.权利要求6的化合物，其中Z为(CH丄，n为O和A为任选地被取代的杂芳基。11.权利要求6的化合物，其中Z为CHRs，其中R5为直链或支链的d-。烷基，优选甲基；和A为任选地被取代的杂芳基。12.权利要求6的化合物，其中Z为CR4R5，其中艮和Rs都是直链或支链的d-C4烷基并且它们和与之连接的碳原子一起形成具有3、4、5或6个碳原子，优选具有3个碳原子的环；和A为任选地被取代的杂芳基。13.权利要求6的化合物，所述化合物选自以下3-环戊基氧基-4-曱氧基-苯甲酸，(Z)-1-(3-环戊基氧基-4-甲氧基-苯基)-2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙烯基酯(CHF5408);2-(S)-(4-异丁基-苯基)-丙酸，(Z)-2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-l-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙烯基酯(CHF5480);3-环戊基氧基-4-曱氧基-苯曱酸，1-(3-环戊基氧基-4-甲氧基-苯基)-2-(3，5-二氯-1-氧基-吡啶-4-基)-乙烯基酯(CHF5643);2-(S)-(4-异丁基-苯基)-丙酸，(Z)-2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-(3-甲氧基4_二氟甲氧基-苯基)-乙烯基酯(CHF5732)。14.权利要求10到12中任一项的化合物，其中所述杂芳基选自吡咯、吡唑、吹喃、噢喻、咪唑、嚙唑、异噍唑、噻唑、吡啶、嘧啶、p比，秦、钛"秦、和吡喃。15.药物组合物，包含与药学可接受的载体和/或赋形剂混合的前述任一项权利要求的化合物作为活性成分。16.权利要求15的药物组合物，用于通过吸入给药。17.权利要求15或16的药物组合物，其中所述组合物另外包括另外的活性成分，所述另外的活性成分选自p2-激动剂、皮质类固醇和抗胆碱能药或抗毒萆碱药。18.权利要求l到14中任一项的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于预防和/或治疗其中需要抑制PDE4的任何疾病。19.权利要求18的用途，其中所述疾病为以气道阻塞为特征的呼吸道疾病o20.权利要求19的用途，其中所述疾病为哞喘或慢性阻塞性肺病(C0PD)。21.权利要求18到20中任一项的用途，其中通式(I)的化合物的剂量为0.01-1000mg/天。全文摘要本发明涉及磷酸二酯酶4(PDE4)的抑制剂。更具体地，本发明涉及作为1-苯基-2-吡啶基烯基醇衍生物的化合物、制备这种化合物的方法、包含这种化合物的组合物和其治疗用途。文档编号C07D213/61GK101490004SQ200780026256公开日2009年7月22日申请日期2007年7月6日优先权日2006年7月14日发明者E·吉迪尼,E·阿曼尼,G·阿莫里申请人:奇斯药制品公司