制备ccr拮抗剂中间体的新方法

专利名称：制备ccr拮抗剂中间体的新方法
技术领域：
还涉及可用于制备治疗剂的新中间体化合物。
背景技术：
趋化因子在各种疾病和紊乱的免疫和炎症应答中起重要作用，所述疾病 和紊乱包括哮喘和变态反应性疾病，以及自身免疫病理如类风湿关节炎和动 脉粥样硬化。研究表明趋化因子的作用由G蛋白偶联的受体亚族介导，所述 亚族包括称为CCR1、 CCR2、 CCR2A、 CCR2B、 CCR3、 CCR4、 CCR5、 CCR6、 CCR7、 CCR8、 CCR9、 CCR10和CCR11(对于C-C族)；CXCR1 、 CXCR2、 CXCR3、 CXCR4和CXCR5(对于C-X-C族)和CX3CR1(对于C-X3-C族)的受体。 这类受体代表了药物开发所针对的好靶点，因为调节这类受体的试剂能用于 如上所述的紊乱和疾病的治疗。
WO01/98273公开了具有如下所示的结构(IA)的系列化合物，其中Ra为苯 基(可被取代)，且其中Rb表示合适的取代基，n典型地为0、 l或2。
WO03/051839公开了CCRl拮抗剂即N-{2-[((2S)-3-{ [l-(4-氯千基)哌啶 -4-基]氨基}-2-羟基-2-曱基丙基)氧基]-4羟苯基}乙酰胺。相关的化合物即 N-(5-氯-2-[((2S)-3-( [1-(4-氯苄基)哌啶-4-基]氨基}-2-羟基-2-曱基丙基)氧 基]_4-羟苯基}乙酰胺也显示出拮抗CCR1的活性。
合成上述类型化合物的方法典型地包括如下述流程图l步骤(i)所示的那 样用环氧化物衍生物例如3-硝基苯磺酸([2-曱基环氧乙烷基]曱基)酯(3)(亦称 对硝基苯磺酸(曱基缩水甘油基)酯)使受保护的乙酰氨基酚衍生物(2)烷基化， 得到环氧醚衍生物(4)。如流程图l步骤(ii)所示的那样使环氧化物产品(4)与哌啶胺(5)反应(以及使任一受保护的取代基脱保护)可产生目的药物化合物
(1A)。
流程图l
尽管可以接受采用上述路线以最多5公斤的量制备目的化合物，但认为 这些方法不适合进一步扩大生产。此中的一个理由是与运输和处理对硝基苯 磺酸缩水甘油酯(3)有关的安全问题，已经发现对硝基苯磺缩水甘油酸酯具有 潜在危险的热性质。此外，已知的对硝基苯磺酸缩水甘油酯(3)的合成和纯化 方法可产生易变的产率和显著量的副产品。
鉴于上述原因，发现合成式(IA)化合物的新方法将是有利的。

发明内容
本发明提供一种制备式(I)化合物或其盐的方法
<formula>formula see original document page 7</formula>(I)
其中Q为OH或OP，其中P为醇-保护基，或者Q为氟或氯， X为氢或氯，
且R^和RS与二者所连接的碳原子一起形成1,2二醇保护基,所述方法包括在碱的存在下使式(n)化合物或其盐与式(in)化合物或其 盐反应，
式(n)化合物
其中Q和X如式(I)中定义，且Y为氯或氟， 式(III)化合物
<formula>formula see original document page 8</formula>(III)
式(n)中的Y为氟。
式(I)和式(II)中的Q为OH或OP。 式(I)和式(II)中的Q为氟。
式(i)和式(n)中的x为氢。 式(i)和式(n)中的x为氯。
式(I)和式(II)中的X为氢或氯，Q为OH
其中r1和W如式(i)中定义。 在本发明方法的一个实施方案中 在本发明方法的其它实施方案中 在本发明方法的其它实施方案中 在本发明方法的其它实施方案中 在本发明方法的其它实施方案中 在本发明方法的其它实施方案中
或OP,且Y为氟。
在本发明方法的其它实施方案中，式(i)和式(n)中的x为氢或氯，Q为氟，
且Y为氟。
在本发明方法的其它实施方案中
且Y为氯。
在本发明方法的其它实施方案中 且Y为氟。
R^和W与二者所连接的碳原子一起形成l,2-二醇保护基。可对所述1，2二 醇保护基进行选择以使将其脱除后可得到相应的1，2二醇。1，2二醇-保护基以 及它们的脱除方法为本领域熟知。例如，实施l,2二醇-保护基脱保护的方法 在'Protectivegroups in Organic Synthesis',第3版，T.W,greene and P.G.M. Wutz, Wiley-Interscience(1999)中有概述。
式(I)和式(II)中的X为氢或氯，Q为氯， 式(I)和式(II)中的X为氢或氯，Q为氯，例如，R^和P^可各自独立地表示氢或CrC6烷基(例如曱基或乙基)，或者 R1和112与它们同时连接的碳原子一起可形成CpC7环烷基环，更优选形成环戊 基或环己基环，或者W和I^与它们同时连接的碳原子一起形成Cs-C7环烷基 环；或者W为氢或曱基而Pe为苯基或4-曱氧苯基。可选择地，R'可为氢或曱 基，并且W为苯基。仍然是可选择地，W可为氬或曱基，并且112为4-曱氧苯 基。
在优选的实施方案中，Ri和R"各自为曱基。
除非另有说明，术语'烷基，单独使用或组合使用时，指直链或支链烷基 部分。d-Q烷基具有一至六个碳原子，包括曱基、乙基、正丙基、异丙基、 叔丁基、正戊基、正己基等。
在本说明书中，除非另有说明，术语"环烷基"指任选地被取代的、部分 或完全饱和的单环、二环或桥接烃环系。术语"d-6环烷基"可以是、但不局 限于环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
本发明的方法典型地在碱的存在下进行，所述碱典型地为碱金属碱，例 如但不限于氢氧化钾、氬氧化钠、氢化钠、氢化钾、叔丁醇钾、叔戊醇钾 (potassium tert-pentylate)、 3,7-二曱基-3-辛酉孚钾(potassium-3,7-3画octylate)、 丁 基锂、二异丙氨基锂、六甲基二硅氮烷锂或其组合，更优选具有空间位阻的 碱金属烃氧化物，例如但不限于叔丁醇钾、叔戊醇钾和3,7-二曱基-3-辛醇钾。
本发明的方法在合适的溶剂中进行，合适的溶剂例如烃溶剂、腈、极性 非质子溶剂或醚溶剂。合适的溶剂包括四氢呋喃、2-曱基四氢呋喃、乙醚、 二异丙醚、乙腈、丁腈、N-曱基吡咯烷酮、二曱基乙酰胺、二曱基曱酰胺、 二曱亚砜、曱苯和二曱苯以及它们的组合。在本发明的一个实施方案中，溶 剂为曱苯或曱苯和N-曱基吡咯烷酮的混合物。
典型地，所述方法在-78。C至120。C之间、更优选在-10。C至70。C之间进行。 当Q为OH时，反应优选在高于20。C的温度进行，当Q为OP或面素时，反应优 选在等于或低于20。C的温度进行。
式(I)化合物能以立体异构形式存在，应当理解本发明包括式(I)化合物的 所有光学异构体及其混合物(包括消旋体)的合成。式(I)化合物的特定对映异
合物的特定对映异构体指在下面标有*的中心处的立体化学。<formula>formula see original document page 10</formula>
例如，在本发明的方法中使用式(III)化合物的R-对映异构体能得到式(I)
化合物相应的R-对映异构体。可选择地，所需的式(I)的对映异构体例如可从 式(I)化合物的外消旋混合物中分离得到，其外消旋混合物可由式(III)的外消 旋化合物制备。从外消旋混合物中分离对映异构体的技术为本领域熟知。可 选择地，所述式(I)化合物可转化为外消旋环氧化物(参见下文)，然后环氧化 物可通过诸如Tetrahedron Asymmetry,2006, 17， 402中描述的方法采用酶脱外 消旋化法转化为富含对映异构体的二醇。
优选地，当1^和112为甲基时，本发明的方法用于制备与式(I)的R-异构 体相应的化合物。
因此，在本发明方法的一个实施方案中，包括使式(ii)化合物与和式(in)
的R-异构体相应的化合物反应，其中R'和I^均为曱基。可选择地，式(I)的R-异构体可例如由式(I)化合物的外消旋混合物获得。
式(I)和式(II)中的基团Q可为OH或OP，其中P为醇-保护基。 醇-保护基P通常可选自文献中描述的任何基团，或为有经验的化学工作 者所知的、适合于保护所述基团的任何基团，且可通过常规方法引入。保护 基可通过文献中描述的任何便利方法或为有经验的化学工作者所知的、适合 于脱除所述保护基的方法脱除，对这类方法进行选择使得在对分子中其它地 方的基团产生最小干扰的情况下实现对保护基的脱除。针对羟基官能团的保 护和脱{呆护为本4贞i或熟知，例如描述于'Protectivegroups in Organic Chemistry', J.W.RMcOmie编写，Plenum Press( 1973)和'Protectivegroups in Organic Synthesis'， 第 3 版 , T.W,greene and RG.M. Wutz， Wiley-Interscience(1999)中的那些。为了方便起见，保护基的具体实例在下面 给出，其中"低级，，(例如低级烷基定义中的低级)表示其采用的基团优选具有 l-4个碳原子。应当理解这些实例不是穷举的。脱除保护基方法的具体实例 在下面给出，这些方法同样不是穷举的。没有明确提到采用的保护基和脱保 护的方法当然也在本发明的范围内。
可用于本发明中的醇-保护基的实例包括低级烷基(例如叔丁基)、低级烯基(例如烯丙基)；低级烷酰基(例如乙酰基)；低级烷氧羰基(例如叔丁氧羰基)； 低级烯氧羰基(例如烯丙基氧羰基)；芳基-低级烷氧羰基-(例如卡氧羰基-、4-曱氧千氧羰基-、2-硝基苄氧羰基-和4-硝基苄氧羰基-);三(低级烷基)曱硅烷 基(例如三曱基曱硅烷基和叔丁基二曱基曱硅烷基)和芳基-低级烷基-(例如苯 曱基)基团。在本发明的一个实施方案中，P为低级烷酰基如乙酰基。
可用于本发明中的典型保护基包括烷基、烯丙基、酰基、苯甲基、二苯 曱基、三苯曱基或三烷基曱硅烷基保护基。例如P可为甲基、乙基、异丙基、 苯曱基、对曱氧苯甲基或三苯曱基；烷氧烷基醚为例如但不限于曱氧曱基； 苯曱基；或四氢吡喃基。基团OP可为酯例如但不限于醋酸酯(即P为乙酰基) 和苯曱酸酯。基团OP可为曱硅烷基醚，其中P为但不限于三曱基曱硅烷基、 三乙基曱硅烷基、三异丙基曱硅烷基、叔丁基二曱基曱硅烷基或叔丁基二苯 基甲硅烷基。
在一实施方案中P选自Q-C4烷基、C2-Q烯基、C广C4烷酰基、C广d烷氧
羰基、C,-C4烯氧羰基、芳基-d-C4烷氧羰基-、三(CrQ烷基)曱硅烷基-和芳 基-CrC4烷基-。
式(i)、 cii)和(in)化合物可以是游离碱形式或盐形式。游离形式和盐形 式的应用都在本发明的范围之内。当(i)和(n)中的q为oh时，可以典型地 以盐的形式存在。盐形式的实例包括》成盐如碱金属盐，例如锂、钠或钾 盐，或碱土金属盐，例如钩或镁盐。
式(I)化合物可按照本申请下文的描述转化为式(IA)化合物。 本发明的SnAr方法化学具有许多优点。例如，本发明的方法可用仅仅微 少过量的式(II)化合物进行。本发明的方法可以是容积有效的(Volume efficient)。此外，本发明的方法允许适宜近化学计量量的式(II)化合物和石咸。 本发明的SnAr方法易于进行，不需要金属催化试剂或危险的试剂。特别地， 所述方法可以不使用潜在的具遗传毒性的烷化剂(例如氯醇和磺酸酯)而进 行。所述SnAr方法还可以使用便宜的、容易获得的碱(如叔丁醇钾)来进行。 本发明的方法可在烃、腈和醚溶剂中进行，而且可不需要高沸点的偶极非质 子溶剂如DMF(二曱基曱酰胺)、DMSO(二曱基亚砜)和NMP(N-曱基吡啶)。本 发明的SnAr方法还可以使产物具有高产率和低含量杂质。所述SnAr方法还允 许相对快速反应。中间体，其中OH基团存在于右侧苯基上的乙酰胺的对位[当观察流程图l所示 的式(IA)时]，如下面的流程图3所示。
需要在式(IA)最纟l产品^成过程中的口某一阶段脱除^护基P;;的式(II)化合物 制备。然而，当式(II)中的Q为OH时，本发明的方法出人意料地可以在没有 保护基的情况下进行以制备其中Q为OH的式(I)化合物。这因为不需要保护和 脱保护步骤而带来高效的收益。
不过，有可能在式(II)化合物与式(III)化合物偶联之后将OH引入到式(I)
化合物中。这可通过首先使式(n)，化合物与式(in)化合物或其盐反应制备式 (i)，化合物来实现，
式(I)'化合物
<formula>formula see original document page 12</formula>
式(I)，和式(II)，中的Q和Y可各自独立地为氯或氟。例如，Q和Y可以都是 氟。可选择地，Q和Y可以都是氯。在本发明方法的实施方案中，式(I)，和式 (II)，中的X为氢，R'和I^各自为曱基，且Q和Y各自为氟。在本发明的其它实 施方案中，式(I)，和式(II)，中的X为氬，R和W各自为曱基，且Q和Y各自为氯。出人意料地在针对位置Y上的卣素置换具有位置选择性。该位置选择性可通
过采用低于环境的反应温度(例如20。C以下)而出人意料地得到增强。该位置
选择性还可以通过在非极性溶剂中进行反应而出人意料地得到增强。优选的 溶剂为曱苯。
一个实施方案涉及方法其中Q且Y各自为氯，或者Q和Y各自为氟，反 应在非极性溶剂如曱苯中进行。
然后所得化合物可进行另一SnAr反应，其中式(I)，Q位上的氟或氯被OH 或OP取代(其中P为上文中定义的醇保护基)。例如，这可按照下面流程图2所 示方案实现，其中R为氢或保护基。
在流程图2中，Q可被来自氢氧化物的OH取代，所述氢氧化物为例如 但不限于氢氧化钾、氢氧化钠和Triton B、或其组合。这类反应可在典型地 40-13(TC温度和在溶剂如烃(曱苯)、极性非质子溶剂(二曱基亚砜和N-曱基 吡咯烷酮)和醇(叔丁醇)中进行。Q可被OH取代，其中使用相转移催化剂 (如Triton B)和碱(如氢氧化钾和氢氧化钠)的水溶液以及非极性溶剂(如曱苯) 来进行。此外，可使用试剂引入OH,在后处理时释放出游离的OH基团。 这类试剂包括但不卩艮于2- 丁炔-1-醇(Synthetic Communications,32(9)， 1401 ，2002)和2-(曱石黄酰基)乙醇(Tetrahedronletters， 43， 3585,2002)。
在流程图2中，可在碱的存在下与相应的醇ROH反应而将Q用OR取代， 所述碱典型地为碱金属碱，例如但不限于，氬氧化钾、氬氧化钠、氬化钠、
流程图2氢化钾、叔丁醇钾、叔戊醇钾、3，7-二曱基-3-辛醇钾、丁基锂、二异丙氨基
锂、六曱基二硅氮烷锂或它们的组合，更优选地为具有空间位阻的石威金属烃
氧化物，例如但不限于叔丁醇钾、叔戊醇钾和3，7-二曱基-3-辛醇钾。这类反 应在合适的溶剂中进行，合适的溶剂例如但不限于醚(四氬呋喃、2-曱基四氬 呋喃、乙醚和二异丙醚)，腈(乙腈和丁腈)，极性非质子溶剂(N-曱基吡咯烷 酮、二曱基乙酰胺和二曱基曱酰胺)和烃(曱苯和二曱苯)以及它们的组合，更 优选地为曱苯或曱苯和N-曱基吡咯烷酮的混合物。典型地，这类反应在-78。C 至120。C，例如在-78。C至25。C进行。
其中X为氢或氯、Q为OH或OP(其中P为上文中定义的醇保护基)的式(I) 化合物可按照下面的流程图3所示转化为环氧化物中间体。
流程图3
在流程图3的路线(a)中，通过还原硝基来制备化合物(6)。这可采用标 准的还原技术来进行，例如采用催化氬化或连二亚硫酸钠进行制备。可采 用标准的乙酰化技术(例如通过与乙酸酐或乙酰氯反应)将化合物(6)转化为 化合物(7)。
可采用标准技术将化合物(7)转化为化合物(10),例如脱除二醇保护基得 到1，2二醇(8),之后进行伯醇的活化和碱介导的闭环。例如，在W和I^为烷 基例如曱基的情况下，二醇保护基可采用标准技术脱除，例如但不限于，使用酸如HC1、乙酸、对曱苯》黄酸酸或离子交换树脂如Dowex50进行催化水解
进4亍脱除。
可将1 ，2二醇(8)的伯醇活化形成离去基团(LG),例如形成磺酸酯形式， 例如但不限于，曱苯磺酸酯、间硝基苯磺酸酯(nosylate)和曱磺酸酯。这类物 质采用标准技术(分别是曱苯磺酰氯、间硝基苯磺酰氯(nosyl)或甲磺酰氯加碱) 制备。可选择地，可使用在乙酸中的HBr或乙酰溴将伯醇转化为溴化物，得 到溴代乙酰氧基衍生物[即I^-CH3C(0)-)， iLG=Br]。在用碱处理时，溴代 乙酰氧基衍生物形成溴代醇(即R^H)。
当采用标准技术用^ 咸处理时，活化的二醇可转化为环氧化物(如10或 13)。合适的碱金属碱包括但不限于，碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢化 钠、曱醇钠和乙醇钠。
在流程图3的路线(b)中，首先形成环氧化物(13)(这可采用类似于上面针 对化合物(10)所述的方法来实现)。然后将硝基还原制备化合物(14)，随后对 化合物(14)乙酰化得到化合物(10)。
一个实施方案涉及在环氧化物的存在下化学选择性还原芳香族 (aromatic)上的硝基的方法。另一个实施方案涉及一种在环氧化物的存在下使 用铂催化剂化学选择性还原原芳香族化合物上的硝基的方法。还有其它实施 方案涉及一种使用铂催化剂在环氧化物的存在下还原原芳香族化合物上的 硝基并原位乙酰化的方法。还有另一个实施方案涉及一种使用铂催化剂在环 氧化物的存在下还原原芳香族化合物上的硝基并原位乙酰化得到芳基酰胺 的方法。
另一个实施方案涉及一种使用铂催化剂化学选择性还原化合物(13)并在 原位乙酰化的方法。
一个实施方案涉及一种使用铂催化剂化学选择性还原化合物(13)并在原 位乙酰化得到式(l O)化合物的方法。
一种使用铂催化剂化学选择性还原化合物(13)并在原位乙酰化得到式 (IO)化合物的方法，其中X和Q如式(I)中定义。
然后采用类似于WO01/98273中描述的方法，通过如流程图3所示方案 使环氧化物(10)与哌啶胺反应来制备目标CCR1拮抗剂(15)，其中Ra为苯 基，可被取代，例如参考WO01/98273。
式(II)或(III)化合物有市售或可以采用本领域公知的标准方法来制备。的其它方面提供式(I)化合物或其盐:
<formula>formula see original document page 16</formula>(I)
其中Q为OH或OP， P为醇-保护基，或者Q为氟或氯，X为氢原子或氯，
且R'和I^与二者所连接的碳原子一起形成l，2二醇-保护基。
在这方面，保护基P如上文定义。上文提到的关于本发明方法中涉及的X、
Q、 R'和I^的优选实施方案同样适用于本发明的这方面。
在这方面的实施方案中，Q为OH或OP，或者Q为氟。在这方面的其它
实施方案中，！1'和112各自为曱基。在这方面的其它实施方案中，X为氢。 式(I)化合物能以立体异构形式存在，应当理解本发明包括式(I)化合物的
所有光学异构体及其混合物(包括外消旋物)。在这方面的实施方案中，W和
112各自为曱基且式(I)化合物为R-异构体。
一个实施方案涉及化合物或其盐，所述化合物为 4-(5-氟-2-硝基-苯氧基甲基)-2,2，4-三曱基-[l，3]二氧戊环， 4-(5-氯-2-硝基-苯氧基曱基)-2,2,4-三曱基-[l,3]二氧戊环， 4-硝基-3-(2,2，4-三曱基-[1 ，3]二氧戊环-4-基曱氧基)-苯酚， 向-4-硝基-3-(2,2,4-三甲基-[l,3]二氧戊环-4-基曱氧基)-苯酚， 〖7 j-4-硝基-3-(2，2,4-三曱基-[l,3]二氧戊环-4-基曱氧基)-苯酚， 4-氨基-3-(2，2,4-三曱基-[1 ，3]二氧戊环-4-基曱氧基)-苯酚， N-[4-羟基-2-(2,2，4-三曱基-[l ,3]二氧戊环-4-基曱氧基)-苯基]-乙酰胺， 向-N-[4-羟基-2-(2，2,4-三曱基-[l，3]二氧戊环-4-基曱氧基)-苯基]-乙酰胺， 〖W-N-[4-羟基-2-(2，2，4-三曱基-[l,3]二氧戊环-4-基曱氧基)-苯基]-乙酰
胺，
乙酸(4-乙酰氨基-3-(2，2，4-三曱基-[l,3]二氧戊环-4-基曱氧基)-苯基)酯， 4-(4-氯-5-氟-2-硝基-苯氧基曱基)-2，2,4-三曱基-[l,3]二氧戊环， 2-氯-4-硝基-5-(2,2,4-三曱基-[l,3]二氧戊环-4-基曱氧基)-苯酚，或 A45-氯-4-羟基-2-(2,2，4-三曱基-[l,3]二氧戊环-4-基曱氧基)-苯基]-乙酰在其它方面，本发明还提供式(iv)化合物或其盐
<formula>formula see original document page 17</formula>(IV)
其中，W为NOz、 NH2或NHC(0)CH3; Q为OH或OP，其中P为醇-保护基，或者Q为氟或氯； 且X为氢或氯。
本发明一个实施方案涉及化合物或其盐，所述化合物为 3_(5_羟基_2_硝基—苯氧基)_2-曱基-丙烷-1 ，2-二醇， N-[2-(2,3-二羟基-2-曱基-丙氧基)-4-羟基-苯基]-乙酰胺， 问-N-[2-(2,3-二羟基-2-曱基-丙氧基)-4-羟基-苯基]-乙酰胺，或 乙酸(4-乙酰氨基-3-(2，3-二羟基-2-曱基-丙氧基)-苯基)酉旨。 在其它方面，本发明还提供式(V)化合物或其盐
<formula>formula see original document page 17</formula>(V)
其中W、 X和Q如式(IV)中定义且LG为离去基团。所述离去基团使得 式(V)化合物可通过例如用合适的碱(例如碱金属碱)处理形成相应的环氧化 物。例如，合适的离去基团LG为卣素(例如碘或溴，优选为溴)，或磺酸 酯，例如LG为曱苯磺酸酯、间硝基苯磺酸酯或曱磺酸酯。 本发明一个实施方案涉及化合物或其盐，所述化合物为 乙酸(l-(2-乙酰氨基-5-羟基-苯氧基曱基)-2-溴-l-曱基-乙基)酯， 乙酸(1 -(2-硝基-5-羟基-苯氧基曱基)-2-溴-1 -曱基-乙基)酯， 0>乙酸(1 -(2-乙酰氨基-5-羟基-苯氧基曱基)-2-溴-1 -曱基-乙基)酯，或 W-乙酸(1 -(2-乙酰氨基-5-羟基-苯氧基甲基)-2-溴-1 -曱基-乙基)酯。 本发明进一步提供以下结构的化合物或其盐式(IV)、 (V)和(VI)化合物可以是游离碱的形式或盐的形式。盐形式包括
碱金属盐，例如锂盐、钠盐或钾盐，或碱土金属盐，例如钙盐或镁盐。 在其它方面，本发明还提供式(vn)化合物或其盐<formula>formula see original document page 18</formula>(VII)
其中W为N02、丽2或NHC(0)CH3;
Q为OH或OP，其中P为醇-保护基，或者Q为氟或氯；
且X为氢或氯。
本发明一个实施方案涉及化合物或其盐，所述化合物为 ^[4_羟基_2-(2-曱基-环氧乙烷基曱氧基)-苯基]-乙酰胺， (^)-^[4-羟基-2-(2-曱基-环氧乙烷基曱氧基)-苯基]-乙酰胺， @-乙酸(4-乙酰氨基-3-(2-曱基-环氧乙烷基曱氧基)-苯基)酉旨， 3_(2_曱基_环氧乙烷基曱氧基)_4-硝基-苯酚，或
乙酸(4-乙酰氨基-3-(2-曱基-环氧乙烷基曱氧基)-苯基)酯。
式(IV)、 (V)和(VII)中的醇-保护基如上文中对于式(I)和式(II)的定义。
在一实施方案中，P选自C广C4烷基、C2-C4烯基、C广C4烷酰基、d-C4 烷氧羰基、C,-C4烯氧羰基、芳基-C,-C4烷氧羰基、三(d-C4烷基)曱硅烷基和 芳基-CrQ烷基。
式(IV)、 (V)(VI)和(VII)化合物能以立体异构形式存在，应当理解本发明 包括式(I)化合物的所有光学异构体及其混合物(包括外消旋物)。对于式(IV) 化合物，优选的异构体为S-对映异柚体，对于式(V)和(VI)化合物，优选的异 构体为R-对映异构体(在LG为卣素或磺酸酯的情况下)。
现在参考以下示例性的实施例进一 步解释本发明。
除非另有说明，所有起始原料和试剂都购自标准的供应商(SigmaAldrich Apollo， JohnsonMatthey and Fisher Scientific),且除非另有说明，所迷起始原 料和试剂不经进一步纯化就使用。(R,S)-(2,2,4-三曱基-l，3-二氧戊环-4-基)-曱 醇的制备和拆分在文献(B. Wirz, R. Bamer and J.huebscher, C/ em., 1993, 5& 3980)中记载。除非另有说明，反应均采用标准的玻璃器皿在氮气 氛下进行。NMR光i普在Varian Inova 300MHz或400MHz或Bruker 300MHz和
通过GCMS或LCMS测定(按照说明)。LCMS在具有80Hz DAD和Multimode ES+APCI阳离子的Agilent binary 1100hPLC、 AgilentLCMS DSL(阴离子)或配 备有996pHoto Diode Array detector和Micromass ZMD(具有Z-喷雾界面的单 一quadropole质谱仪)的Waters2790hPLC上运行。GCMS凄t据采用与5973MSD 偶联的Agilent 6890gC (配备有EI或CI源)获得。对于CI实验，源自BOC气 体的试剂级别的曱烷用作试剂气体。手性HPLC在AgilenthP-1100 VWD Detector上运行。
具体实施例方式
实施例l
4-(5-氟-2-硝基-苯氧基甲基)-2,2,4-三曱基-[l，3]二氧戊环
将叔丁醇钾(31.43mmol; 3.64g)用甲苯(30.00ml)制成浆液。将(R,S)-(2，2，4-三曱基-l,3-二氧戊环-4-基)-甲醇(1.10当量；34.57mmol; 5.05g)用曱苯(10.00ml) 稀释并加入到反应混合物中。在单独的烧瓶中将2,4-二氟硝基苯(l .00当量； 31.43mmol; 5.00g)溶于曱苯(10.00ml)中，然后将该溶液在0-10。C稳定地加入 到上述反应混合物中。将由此得到的反应混合物在0。C搅拌1小时得到曱苯溶 液。加入水(25.00ml)，两层分开。真空浓缩有机相得到标题化合物，产率 80-95% 。可选择地，所述曱苯溶液可以直接用在下 一 阶段。H NMR(399.826MHz， DMSO) 5 8.03(dd, /=9.1, 6.0hz, 1H)， 7.39(dd， = 11.0,2.6hz， 1H)， 6.99(ddd, /= 9.0， 7.9,2.5hz, 1H)， 4.12(d, /= 9.7hz, 1H), 4.04(d， /= 9.7hz, 1H), 4.00(d， /= 8.7hz， 1H), 3.74(d, /= 8.7hz， 1H)， 1.34(s, 3H), 1.33(s, 3H), L31(s, 3H)。 M/z GCMS(CI) 314(M+C2H5+)， 286(MH^， 270(MH^-0), 228(Mtf-CH3COCH3)。
200MHz光
0标称质量
实施例24-(5-氯-2-硝基-苯氧基曱基)-2，2，4-三曱基-[l，3]二氧戊环
<formula>formula see original document page 20</formula>
将叔丁醇钾(26.04mmol; 3.01g)用曱苯(40.00ml)制成浆液。将(R，S)-(2,2,4-三曱基-l,3-二氧戊环-4-基)-曱醇(1.10当量；28.65mmol; 4.19g)用甲苯(20.00ml) 稀释并加入到反应混合物中。在单独的烧瓶中将2,4-二氯硝基苯(1.00当量； 26.04mmol; 5.00g)溶于曱苯(10.00ml)中，然后在0-10。C稳定地加入到上述反 应混合物中。将由此得到的反应混合物在室温搅拌过夜。加入水(25.00ml)， 两层分开。将有机相在真空中浓缩得到标题化合物，产率80-95%。 H NMR(299.947MHz, DMSO) 5 7.94(d, /= 8.8hz, 1H)， 7.57(d， /= 1.9hz, 1H)， 7.20(dd, /= 8.6,2.1hz， 1H)， 4.16(d， /= 9.8hz, 1H)， 4.07(d， >/= 9.6hz， 1H), 3.99(d, /=8.8hz, 1H), 3.74(d， / = 8.8hz, 1H), 1.35(3 x s， 9H)。
GCMS(CI) 330(M+C2H5+)， 302(MH^， 286(MH^-0)， 244(MH"-CH3COCH3)。
实施例3
4-硝基-3-(2，2,4-三曱基-[l,3]二氧戊环-4-基曱氧基)-苯酚
<formula>formula see original document page 20</formula>
才法7 :在室温将叔丁醇钾(2.74mol; 316.64g)、 N-曱基吡咯烷酮 (300.00ml)和曱苯(700.00ml)加入到合适的反应容器中。将(R，S)-(2,2，4-三曱 基-1,3-二氧戊环-4-基)-曱醇(1.15当量；1.46mmol; 214.02g)用曱苯(700.00ml) 稀释并加入到所述反应容器中。将3-氟-4-硝基苯酚(1.00当量；1.27mol; 200.00g)溶于N-曱基吡咯烷酮(200.00ml)和曱苯(300.00ml)中，并以受控方式 加入到所述反应容器中。将反应混合物在60-65。C加热1.5h。然后将反应混 合物冷却至环境温度并用水(1.001)淬灭反应。通过添加乙酸(1.45mol; 83.20ml)使水层酸化。加入乙酸异丙酯(2.001)并分离出有机相得到乙酸异丙酯溶液。真空浓缩、分离得到产物，为标题化合物，产率95-100%。可选择 地，所述乙酸异丙酯溶液可以直接在下一阶段使用。
才法2 :将(R，S)-4-(5-氟-2-硝基-苯氧基曱基)-2,2,4-三曱基-[l,3]二氧戊环 (l.OO当量；17.53mmol; 5.00g)以曱苯溶液(30ml)形式加到装有千基三曱基氢 氧化铵(1.75mmol; 771.43fil; 732.86mg)和50。/。w/w氪氧化钾(52.58mmol; 4.90ml; 5.90g)的烧瓶中。将反应混合物加热回流20h。然后加入水(35ml), 两相分开。水相pH用乙酸酸化至pH6，然后用乙酸异丙酯/NMP(分别为 12.5ml/1.25ml)萃取。有机相用水洗涤后真空浓缩得到标题化合物，产率 70-90%。
H NMR(399.826MHz， DMSO) 5 7.89(d, J= 9.0hz， 1H), 6.61(d, ■7=2.3hz， 1H)， 6.47(dd， /= 9.2，2.3hz, 1H)， 4.03(d, J= 8.7hz, 1H)， 4.00(d, ■/ = 9.5hz, 1H)， 3.92(d, /= 9.2hz， 1H)， 3.74(d， ■/= 8.7hz, 1H), 1.33(2 x s， 6H)， 1.32(s， 3H)。 M/z LCMS(ESI +ve) 306画a+, 226(M+-CH3 COCH3)。
实施例4
4-氨基-3-(2，2,4-三曱基-[1,3]二氧戊环-4-基曱氧基)-苯酚
才法/ :将(R,S)4-硝基-3-(2，^l三曱基-[l,3]二氧戊环-4-基曱氧基)-苯酚 (4.5g， 15.89mmol)、 5%Pd/C(0.135g， 0.63mmol)和乙酸乙酯(67.5ml)加到氬 化器中。在室温/3-5巴H2条件下开始氢化。完成时，将反应混合物过滤并 将固体物用乙酸乙酯(45ml)洗涤。将合并的滤液蒸干得到标题化合物，产率 95-100%。
才法2 :在室温将(R,S)-4-硝基-3-(2，2，4-三曱基-[l，3]二氧戊环-4-基曱氧 基)-苯酚(1.00当量；2.39mmol; 500.00mg;)加入到连二亚硫酸钠(16mmol; 2.8g)的水溶液(444.07mmol; 8.00ml; 8.00g;)中。用NaOH(10M)将pH调至 pH14。添加完毕，通过加入2MHCl至pH5来淬灭反应。过滤收集所得沉淀。 将固体在真空干燥箱中于4(TC干燥过夜得到标题化合物，产率78%。 NMR(299.947MHz， DMSO) 5 8.44(s, 1H), 6.45(d, / = 8.4hz, 1H), 6.29(d, 声2.3hz， 1H)， 6.14(dd, /= 8.3,2.4hz, 1H), 4.03(m, 3H)， 3.76(m,2H)， 3.69(d, J =9,0hz， 1H)， 1.34(重叠单峰，9H)。 M/z LCMS(ESI +ve)276 (固a+)， 254(MH^ 196(MH^CH3COCH3)。
N-[4-羟基-2-(2，2,4-三曱基-[l，3]二氧戊环-4-基曱氧基)-苯基]-乙酰胺
将5% Pd/C(897.50 pmol; 4.51g)、 (R,S)-4-硝基-3-(2，2，4-三曱基-[l，3]二氧 戊环—4-基曱氧基)-苯酚(1.00当量；89.75mmol; 25.42g)在乙酸异丙酯(190ml) 和乙酸酐(98.72mmol; 9.2ml)中的溶液加到合适的容器中。将混合物于 20-25。C和4巴H2条件下氢化过夜。过滤反应混合物并用水(50ml)洗涤。将有 机层与曱苯(150ml)—起加到500ml容器中。通过在大气压条件下蒸馏除去乙 酸异丙酯(蒸去的体积二250ml)。将所得溶液冷却至20。C并加入异己烷 (100ml)。将所得浆液加热至50。C然后历时1小时冷却至20。C。过滤收集固体 并在真空干燥箱中干燥过夜。分离出标题化合物，产率68%。 NMR(399.819MHz， DMSO) 5 9.29(s, 1H), 8.69(s, 1H), 7.33(d, </= 8.5hz, 1H), 6.42(d， 《/=2.6hz, 1H)， 6.30(dd, J= 8.6，2.4hz， 1H)， 4.10(d， /= 8.7hz， 1H), 3.81(d， ■/= 9.5hz， 1H), 3.73(m,2H)， 1.97(s， 3H), 1.33(3 x s, 9H)。 M/z GCMS(EI)295(M+) 280(M+-CH3), 220(^-，702)， 125(C6H7N02+)。
实施例6
3-(5-羟基-2-硝基-苯氧基)-2-曱基-丙烷-1 ，2-二醇<formula>formula see original document page 22</formula>在室温，将(R,S)-4-硝基-3-(2,2,4-三曱基-[l，3]二氧戊环-4-基甲氧基)-苯酚 (2.0mmo1， 0.5g)溶于乙酸乙酯(5ml)中并将所得溶液加入到2MHCl(0.5ml)
中。反应完毕，两相分离。将有机相真空浓缩得到标题化合物，产率
实施例590-95%。 H NMR(399.819固z, DMSO) 5 10.83(s, 1H), 7.88(d, J= 9.2hz, 1H), 6.56(d,声2.6hz, 1H)， 6.45(dd， /= 9.0，2.3hz, 1H), 3.93(d, /= 9.0hz， 1H), 3.78(d, J = 9.0hz， 1H), 3.36(m，2H), 1.14(s, 3H) 。 M/zLCMS(ESI +ve)266(MNa+)，244(MH+),226MH+-H20)。
实施例7
1[2-(2，3-二羟基-2-曱基-丙氧基)-4-羟基-苯基]-乙酰胺<formula>formula see original document page 23</formula>
在环境温度，将(R，S)-N-[4-羟基-2-(2,2,4-三曱基-[1,3]二氧戊环-4-基曱氧 基)-苯基]-乙酰胺(3.8mmo1， 0.98g)溶于2-曱基四氪呋喃(10ml)中。向其中加 入盐酸水溶液(2M， 5ml)并在环境温度继续搅拌。反应结束时，加入乙酸乙 酉旨(10ml)和水(10ml)，分层。有机层用水(10ml)洗涤，然后用20。/o盐水(5ml) 洗涤。将有机层真空蒸干得标题化合物，产率44%。 H NMR(399.826MHz， DMSO) S 9.22(s， 1H), 8.87(s， 1H), 7.55(d, /= 8.5hz, 1H)， 6.39(d, J=2.6hz, 1H)， 6,28(dd, J= 8.6,2.4hz, 1H)， 4.76(s， 1H)， 4.71(t, /= 5.6hz， 1H), 3.76(d， 9.0hz， 1H), 3.69(d， J=8.6hz， 1H)， 3.45(dd, /= 10.6, 5.5hz， 1H)， 3.27(m, lH),2.02(s， 3H)， 1.13(s，3H)。 M/zLCMS(ESI十ve)256(MH")。
实施例8
乙酸(4-乙酰氨基-3-(2,3-二羟基-2-曱基-丙氧基)苯基)酯<formula>formula see original document page 23</formula>
在环境温度，将(11,8)-乙酸(4-乙酰氨基-3-(2,2，4-三曱基-[1,3]二氧戊环-4-基曱氧基)-苯基)酉旨(3.2mmo1， 0.96g)溶于2-曱基四氢呋喃(10ml)中并在环境温度加入盐酸水溶液(2M, 5ml)。 5小时后，加入水(10ml)、 20%氯化钠溶液 (20ml)和曱苯(10ml)。分离出有机层并用水(10ml)、 20。/。盐水(5ml)洗涤，然后 真空蒸干得标题化合物，产率37%。 'HNMR(399.817MHz, CDCI3)S8.35(d, / =8.7hz， 1H)， 7.88(s， 1H)， 6.72(m，2H)， 4.12(d， /= 10.8hz, 1H), 3.97(d， / = 1 l.Ohz, lH),2,92(d， /= 4.6hz, 1H)，2.78(d， /= 4.6hz, 1H),2.27(s， 3H),2.20(s, 3H)， 1.48(s， 3H)。 M/z LCMS(ESI +ve) 320(M+Na+),298(MH^。
乙酸(4-乙酰氨基-3-(2,2,4-三甲基-[l ,3]二氧戊环-4-基甲氧基)-苯基)酯
将(R，S)-4-氨基-3-(2,2,4-三曱基-[l,3] 二氧戊环-4-基甲氧基)-苯酚 (3.5mmo1， 0.88g)溶于2-曱基四氢呋喃(9ml)中并将所得混合物加到反应烧瓶 中。加入三乙胺(1.45ml)并将混合物用冰-水冷却。控制速率加入乙酰氯使得 内部温度维持在15。C以下。移去冷却浴，将反应混合物温热至室温并搅拌过 夜。将水(9ml)加入到反应混合物中并继续轻微搅拌。分层，有机层用20%氯
化钠溶液(5ml)洗涤。将有机层真空中浓缩至干得标题化合物，产率85%。 H NMR(399.819MHz， DMSO) S 8.88(s, 1H)， 7.70(d， /=8.7hz, 1H), 6.89(d, J=2.6hz, 1H), 6.66(dd, /= 8.6，2.4hz, 1H), 4.13(d, J= 8.7hz, 1H), 3.89(d, / = 9.5hz, 1H)， 3.79(d, J=9.5hz, 1H), 3.74(d, /= 8.7hz, lH),2.24(s, 3H)，2.04(s, 3H),1.34(m, 9H) 。 M/z LCMS(ESI+ve) 360(画a+)， 338(MHT), 280(MH"-CH3COCH3)。
实施例IO
乙酸1 -(2-乙酰氨基-5-羟基-苯氧基曱基)-2-溴-1 -曱基-乙酯
实施例9向50ml三颈烧瓶中加入(R，S)-N-(4-羟基-2-[(2,2,4-三曱基-l，3-二氧戊环 -4-基)曱氧基]苯基}乙酰胺#(1.00当量；6.77mmol; 2.00g)和乙酸(20.00ml)。 搅拌10分钟以后，历时2分钟加入33%w/w溴化氢的乙酸溶液 (20.85mmol; 3.60ml; 5.11g)。 4.5小时后，用氪氧化钠(100.00ml)淬灭反 应，用四氢呋喃(20.00ml)萃取。分离出有机相。水相用另一份四氢呋喃 (20.00ml)萃取。将合并的有机相真空浓缩得到标题化合物，产率85%。 NMR(299.947MHz, DMSO) 5 8.80(s， 1H), 7.27(d， 《/ = 8.4hz, 1H), 6.42(d， J=2.5hz, 1H), 6.33(dd, /= 8.4,2.3hz, 1H), 4.19(d， 《/= 9.6hz， 1H)， 4.07(m, 3H),2.00(s, 3H)， 1.91(s, 3H)， 1.61(s， 3H)。磁LCMS(ESI +ve) 382(固a+)， 360(MFT)。
#(R,S)-^{4-羟基-2-[(2，2,4-三曱基-1,3-二氧戊环-4-基)甲氧基]苯基}乙酰 胺可用(R,S)-乙酸(4-乙酰氨基-3-(2,3-二羟基-2-曱基-丙氧基)-苯基)酯、 (&,8)-^[2-(2,3-二羟基-2-曱基-丙氧基)-4-羟基-苯基]-乙酰胺或(11,8)-乙酸(4-乙酰氨基-3-(2,2，4-三曱基-[l，3]二氧戊环-4-基曱氧基)-苯基)酯或它们的混合
物代替。
实施例11
N一[4-羟基-2-(2-曱基-环氧乙烷基曱氧基)-苯基]-乙酰胺<formula>formula see original document page 25</formula>将曱醇(3.001111)加入到(11,8)-乙酸(1-(2-乙酰氨基-5-羟基-苯氧基曱基)-2-溴-l-曱基乙基)酯(0.84mmo1， 0.2g)中得到棕褐色溶液。向其中滴加25。/。w/w 在曱醇(1.49mmol; 340.00^1; 321.30mg)中的甲醇钠。反应在环境温度进 行。30分钟后用10ml饱和氯化铵和8ml盐水淬灭反应。相分离。水相用另一份乙酸乙酯(10.00ml)洗涤。合并有机相，用盐水(10ml)洗涤，经硫酸4美干 燥，过滤，真空浓缩得到标题化合物，产率50%。 ^ NMR(299.947MHz, DMSO) 5 9.30(s, 1H), 8.81(s, 1H), 7.32(d, 8.6hz， 1H), 6,42(d, /=2.3hz， 1H), 6.31(dd， /= 8.4，2.5hz， 1H), 4.06(d， /= 10.9hz， 1H)， 3.83(d, /= 10.9hz， 1H),2.83(d, >/= 5.0hz， lH),2.68(d， /= 5.0hz， 1H), 1.99(s, 3H), 1.37(s， 3H)。 M/z LCMS(ESI+ve)260(固a+)，238(MH""),220(MH^H20)。
实施例12
琴(2-{3-[1-(4-氯-苯曱基)-哌啶-4-基氨基]-2-羟基-2-曱基-丙氧基}-4-羟基 -苯基)-乙酰胺<formula>formula see original document page 26</formula>向25ml三颈烧瓶中加入N-[4-羟基-2-(2-曱基-环氧乙烷基甲氧基)-苯基]-乙酰胺(1.00当量；842.97 fimol; 200.00mg)。用氮气吹洗后，加入曱醇 (600.00|al),然后加入在乙酸异丙酯(600.00pl)中的l-(4-氯-苯曱基)-哌啶-4-基 胺(1.00当量；845.45 pmol; 190.00mg)。将所得橙色溶液加热至55。C。搅拌 过夜后加入曱醇(1.00ml)。以真正样品为对照对反应混合物进行分析，显示 产品的产率为72%。
实施例13
4-(4-氯-5-氟-2-硝基-苯氧基曱基)-2,2,4-三曱基-[l,3]二氧戊环<formula>formula see original document page 26</formula>在氮气气氛下，将(R，S)-(2，2，4-三曱基-[l,3]-二氧戊环-4-基)曱醇(8.31g; 56.8mmol)的甲苯(40ml)溶液慢慢加入到搅拌的、叔丁醇钾(7.69g, 67 %w/w， 45.9mmol)的曱苯(100ml)浆液中。将混合物搅拌30分钟。然后冷却至-5。C。 慢慢向其中加入1-氯-2,4-二氟-5-硝基苯(10.0g; 51.7mmol)的曱苯(20ml)溶液,保持反应容器的温度在-5至0。C之间。将所得混合物在-5至0。C搅拌lh,然后 进行HPLC分析。发现反应未完成，再加入一份叔丁醇钾(1.77g， 67%w/w， 10.6mmol)。将混合物在-5至0。C再搅拌lh,之后反应完成。将水(70ml)慢慢 加入到冷却的(-5。C)混合物中。然后将混合物温热至20-25。C,分层。有机相 用水(70ml)洗涤然后在低压和45-50。C蒸发得到油状物。用正庚烷(20ml)处理 所述油状物，然后再次蒸发，又得到有状物。将该油状物与新鲜的正庚烷 (70ml)—起搅拌30分钟，有固体沉淀出来。将混悬液冷却至15。C，然后过滤。 收集固体，用正庚烷(20ml)洗涤然后真空干燥得到4-(4-氯-5-氟-2-硝基-苯氧 基曱基)-2,2，4-三曱基-[l，3]二氧戊环(12.5g; 76%)。经HPLC分析纯度为99.5 面积％。 'H-NMR(200.13MHz， CDC13) 5 8,05(d, 一7.4hz， 1H), 6.92(d， / = 10.2hz， 1H)， 4.17(d， J^9.0hz, 1H)， 4.02-3.78(m, 3H), 1.47(s, 3H)， 1.42(s， 6H)。 M/z LCMS(ES+): 320(MH+)， 342(M+Na+)。
实施例14
2—氯-4-硝基-5-(2，2，4-三甲基-[l，3]二氧戊环-4-基曱氧基)苯酚
在20-25。C将40。/。w/w氢氧化钾(7.83g， 55.8mmol)水溶液一次性加入到 4-(4-氯-5-氟-2-硝基-苯氧基甲基)-2,2,4-三曱基-[1,3]二氧戊环(3.Og; 9.4mmo1) 的N-曱基吡咯烷(10.5ml)溶液中。将所得棕色混合物在20-25。C搅拌约7小时， 此时通过HPLC分析表明反应完成。然后加入冰醋酸(约2ml)将反应混合物的 pH调至pH在5-5.5之间。将所得有烟雾的混合物用氯仿(25ml)萃取。分离出有 机层并减压蒸发得到黄色油状物。将正己烷(10ml)加入到所述油状液体中并 在20-25。C充分搅拌。有黄固体沉淀产生，过滤收集并在真空和30-40。C干燥 得到2-氯-4-硝基-5-(2,2，4-三曱基-[l，3]二氧戊环-4-基曱氧基)苯酚(2.75g; 92 %)。经HPLC分析纯度为99.5面积。/。。 'H-NMR(300.13固z， CDC13) 5 8.10(s, 1H)， 6.73(s, 1H)， 6.26(br.s, 1H)， 4.22(d， /=9.1hz， 1H)， 4.01-3.81(m, 3H), 1.50(s, 3H)， 1.45(s,6H)。 M/zLCMS(ES國)316(M-H)國。实施例15
A45-氯-4-羟基-2-(2,2,4-三曱基-[l，3]二氧戊环-4-基曱氧基)-苯基]-乙酰
胺
(方法A,采用连二亚^5克酸钠还原硝基)<formula>formula see original document page 28</formula>
将二曱基曱酰胺(15ml)装入反应容器中，冷却至10。C。然后加入氢氧化 钾(2.52g; 84。/。w/w分析；37.7mmo1)，保持温度在5至10。C之间。将4-(4-氯-5-氟—2-滩基-苯氧基曱基)-2,2，4-三曱基-[l，3]二氧戊环(1.50g; 4.72mmo1)、连二 亚硫酸钠(3.38g; 85 。/。w/w分析；16.5mmol)和水(8ml)加入到搅拌的混合物中， 保持温度在5至10。C之间。然后将混合物加热至50。C并在此温度搅拌lh。通 过HPLC对反应混合物分析表明形成了中间产物4-氨基-2-氯-5-(2,2，4-三曱基 -[1，3]二氧戊环-4-基甲氧基)苯酚。将混合物冷却至20-25。C然后通过硅藻土 (hyflo supercel)床过滤。滤料(filter agent)用二曱基曱酰胺(3ml)洗涤。将合并 的滤液用20% v/v乙酸水溶液(3ml)酸化至大约pH6-6.5，然后用水(l5ml)稀释。 混合物用乙酸乙酯(3 x 15ml)萃取并将合并的乙酸乙酯萃取液用水(2 x 15ml) 洗涤。向4-氨基-2-氯-5-(2，2,4-三曱基-[l,3]二氧戊环-4-基甲氧基)苯酚的乙酸 乙酯溶液中慢慢加入乙酸酐(0.75g; 98%w/w; 7.20mmol)，保持溶液的温度 在20至25。C之间。在反应完成(HPLC分析)之后，将混合物在45-50。C和减压 条件下蒸发，使体积减少至大约10ml。将该浓缩溶液冷却至20-25。C,有固 体沉淀产生。过滤收集固体，并在真空和4(TC干燥得到N-[5-氯-4-羟基 -2-(2,2,4-三曱基-[1,3]二氧戊环-4-基甲氧基)苯基]乙酰胺(0.7§; 45%)，为白色 固体，经HPLC分析纯度为100面积。/0。 'H-NMR(300.13MHz,CDCl3)5 8.41(s, 1H)， 8.14(br.s， 1H), 6.56(s， 1H)， 4.16(d， J = 8.8hz， 1H), 4.01(d, J = 9.6hz， 1H), 3.86(d, J = 8.8hz, 1H), 3.76(d, J = 9.6hz, lH),2.17(s, 3H)， 1.51(s, 3H), 1.45(s, 3H): 1.42(s, 3H)。 M/z LCMS(ES-): 328(M-H)-。
(方法B，釆用催化氢化还原硝基)
将4-(4-氯-5-氟-2-硝基-苯氧基曱基)-2,2，4-三甲基-[l,3]二氧戊环(1.0g; 3.15mmol)加到Buchi玻璃氬化容器中，然后加入乙酸乙酯(15ml)和乙酸(0.4g)。将所得溶液用氮气钝化，并将5°/。钯炭(50%湿度，140mg)加到容器中， 之后再加入乙酸乙酯(10ml)。然后将混合物在3.0巴压力氬化并加热至45-50 。C。反应通过HPLC监测，4h之后确定反应完成。将混合物冷却至20-25°。， 用氮气钝化，并通过硅藻土床滤去催化剂。将滤液(4-氨基-2-氯-5-(2，2，4-三曱 基-[l,3]二氧戊环-4-基曱氧基)苯酚的溶液)转入干净的容器中，慢慢向其中加 入乙酸酐(0.48g; 4.7mmo1)，边加边搅拌，保持温度在20至25。C之间。将混 合物搅拌90分钟，此时反应完成(HPLC分析)。在45-50。C和减压条件下蒸发 溶剂，将正庚烷(10ml)加入到残留物中。将所得浆液搅拌30分钟，然后过滤。 将收集的固体用正庚烷(2ml)洗涤然后真空和40。C干燥至恒重。这样就得到 1[5-氯-4-羟基-2-(2，2，4-三曱基-[1,3]二氧戊环-4-基曱氧基)苯基]乙酰胺 (0.6g; 58%)，经HPLC分析纯度为97.99面积。/。，含去氯杂质(de-chlor impurity)
即^[4-羟基-2-(2，2,4-三甲基-[1,3]二氧戊环-4-基甲氧基)苯基]乙酰胺经
HPLC分析为1.71面积％。 实施例16
2-氯-5-氟-4-硝基苯酚(W0 03/040108中公开的方法的改进)
将硝酸铁非水合物(14.06g; 98 %w/w; 34mmol)加入到2-氯-5-氟苯酚 (5.0g; 34mmol)的乙醇(125ml)溶液中。将所得混合物(含悬浮固体)搅拌并加 热至50-55。C，并维持在该温度范围4至5h，经过这段时间悬浮固体几乎完全 溶解。经HPLC分析表明起始原料完全消失。将混合物冷却至25-30。C并加 入水(50ml)。然后将混合物用氯仿(3 x25ml)萃取，合并氯仿萃取液，用水(2 x25ml)洗涤。将氯仿层于35。C减压蒸发。将曱苯(15ml)加入到残留物中，加 热至50-55°C并保持在该温度范围内10分钟得到透明溶液。将正庚烷慢慢加 入到溶液中，保持温度在50-55。C。在添加正庚烷过程中观察到有固体结晶 析出。将所得浆液在50-55。C搅拌30分钟，然后慢慢冷却至30-35。C。在此温 度下将混合物过滤并将收集的固体用正庚烷(15ml)洗涤。产物在真空和30-35 t:干燥得到蓬松的固体即2-氯-5-氟-4-硝基苯酚(2.95g; 45%)，经HPLC分析纯度>98面积％。 'H画画R(200.13MHz, CDC13) 5 8.21(d, / = 7.4hz， 1H), 6.95(dJ-11.4hz, 1H), 6.27(br.s， 1H)。嫌LCMS(ES陽)湧(M-H)陽
2-氯-4-硝基-5-(2，2,4-三曱基-[1,3]二氧戊环-4-基曱氧基)苯酚(从2-氯-5-氟-4-硝基苯酚开始的另 一种制备方法)
在氮气气氛下，将叔丁醇钾(1.36g; 95%w/w; 11.5mmol)加入到搅拌的2-氯-5-氟-4-硝基苯酚(1.0g; 5.2mmol)的乙腈(8ml)溶液中。将所得浆液搅拌10-15分钟，然后慢慢加入外消旋(2,2，4-三曱基-[l,3]-二氧戊环-4-基)曱醇(0.84g; 5.7mmol)的乙腈(2ml)溶液。将所得混合物加热至42-50。C并维持该温度l-2h,经HPLC分析表明此时反应完成。将混合物冷却至25-30。C然后过滤除去一些固体物。将该固体用乙腈(lml)洗涤并将合并的滤液减压蒸发，残留物用水(20ml)稀释得到两相混合物。分离出水相并用氯仿(2 x20ml)萃取。然后将水相用稀盐酸水溶液处理直到达到pH6。 一经酸化就有黄色油状液体分离出来。将所述二相混合物用氯仿(2x20ml)萃取。将由后一操作得到的氯仿萃取液合并，用水(10ml)洗涤。将氯仿层于35。C减压蒸发得到2-氯-4-硝基-5-(2，2,4-三曱基-[1，3]二氧戊环-4-基曱氧基)苯酚(1.25§; 76%)，经HPLC分析纯度〉98面积％。
分析数据(iH-NMR和LCMS)与由前面(实施例13)描述的4-(4-氯-5-氟-2-硝基-苯氧基曱基)-2,2，4-三曱基-[l,3]二氧戊环获得的产物一致。
实施例18
(S)-硝基-3-(2，2,4-三曱基-[l，3]二氧戊环-4-基曱氧基)-苯酚
实施例17
<formula>formula see original document page 30</formula>将曱苯(126ml)和N-曱基吡咯烷酮(54ml)加入到叔丁醇钾(57.8g， 2.25当量)中。向其中加入在曱苯(90ml)中的(R)-(2，2,4-三曱基-1,3-二氧戊环-4-曱醇(38.5g， 1.15当量)并将所得反应混合物在室温搅拌30分钟。然后加入在N-曱基吡咯烷酮(54ml)和甲苯(36ml)中的3-氟-4-硝基苯酚(36g， l当量)。将反应混合物于65。C加热1.5h。加入水(180ml)，两层分离。向水层中加入乙酸(24.9ml)并将标题化合物萃取到乙酸异丙酯(360ml)中得到溶液。通过浓缩至干可分离出产物。可选择地，所述溶液可直接用于下一阶段。
实施例19
(S)-N-[4-羟基-2-(2,2,4-三曱基-[l,3]二氧戊环-4-基曱氧基)-苯基]-乙酰胺
将在乙酸异丙酯中的(S)-硝基-3-(2，2，4-三曱基-[l，3]二氧戊环-4-基曱氧基)-苯酚(32g在200ml乙酸异丙酯中)和曱醇(20ml)加到Pd/C(3.1g, 0.005mol当量)上。将所得混合物温热至25。C。将氢气在4.25巴加到反应中。还原结束时，加入乙酸酐(11.2ml)。过滤除去催化剂得到溶液。通过浓缩至干可分离出产物。可选择地，所述溶液可以直接用在下一阶段。
实施例20
(8)^-[2-(2,3-二羟基-2-曱基-丙氧基)-4-羟基-苯基]-乙酰胺
将对曱苯磺酸一水合物(2.4g， 0.045当量)加到在乙酸异丙酯和曱醇中的(S)-N-[4-羟基-2-(2,2，4-三甲基-[l,3]二氧戊环-4-基曱氧基)-苯基]-乙酰胺(82g在750ml溶剂中)中。将反应混合物加热至72。C,保持30分钟。将反应混合物冷却至2(TC并通过蒸馏除去曱醇。过滤收集得标题化合物。实施例21
(S)-乙酸(1 -(2-乙酰氨基-5-雍基-苯氧基曱基)-2-溴-1 -曱基乙基)西旨
<formula>formula see original document page 32</formula>在40。C将在乙酸(42.5ml， 3当量)中的氢溴酸加入到在乙酸(40ml)中的(S)-N-[2-(2，3-二羟基-2-曱基-丙氧基)-4-羟基-苯基]-乙酰胺(20g)中。将反应混合物于40。C加热约2h。向其中加入乙酸异丙酯(200ml),之后加入水。除去水相，将有机层依次用氬氧化铵溶液和亚硫酸钠溶液洗涤得到溶液。将该溶液浓缩至干分离出产物。可选择地，所述溶液可以在下一阶段直接使用。
实施例22
(S)-乙酸(4-乙酰氨基-3-(2-曱基-环氧乙烷基曱氧基)-苯基)酉旨
在画10。C，将曱醇钠(41.2ml， 2.3当量)力。入到(S)-乙酸(l-(2-乙酰氨基画5画羟基-苯氧基曱基)-2-溴-l-曱基-乙基)酯(约78mmo1, 160ml)中。在此温度保持30分钟之后，在-5。C向其中加入乙酸酐(10ml， 1.35mol当量)，将反应混合物搅拌30分钟，然后加水淬灭反应。两相分离，有机相用碳酸氢钠溶液洗涤。蒸馏浓缩有机相，用庚烷(40ml)稀释。将溶液冷却以诱导结晶，过滤分离得标题化合物。
(8)-^(2-{3-[1-(4-氯-苯曱基)-哌啶-4-基氨基]-2-羟基-2-曱基-丙氧基}-4-羟基-苯基)-乙酰胺 苯曱酸盐
实施例23<formula>formula see original document page 33</formula>
将曱醇(17ml)和乙酸异丙酯(8.51111)加到(8)-乙酸4-乙酰氨基-3-(2-曱基-环氧乙烷基曱氧基)-苯酯(10g)中。将反应混合物在40。C加热并向其中加入在乙酸异丙酯/曱醇(23.9g， l当量)中的l-(4-氯-苯曱基)-哌啶-4-基胺。将反应混合物加热至55。C,保持16-24h。然后向其中加入苯曱酸(3.9g, l当量)，并给混合物种晶以诱导结晶。将混合物冷却至-5。C，过滤分离得标题化合物。,H-NMR(399.824MHz， CD3OD) 5 7.92(m,2H)， 7.49-7.18(m, 8H)， 6.47(d,^2.6hz， 1H), 6.36(dd, /= 8.5，2.6hz, 1H)， 3.88(s，2H), 3.54(s,2H), 3.14(d, /=12.3hz, 1H)， 3.05-2.89(m， 4H)，2.17(t， 11.7hz，2H)，2.09(s, 3H)，2.03(d, / =11.7hz,2H)， 1.73-l,60(m,2H)， 1.35(s， 3H).° M/z LCMS(ESI +ve) 462.20(MH+)。
手性HPLC表明产物就(S)对映异构体而言是富含该对映异构体的。
实施例243-氟-4-硝基苯酚
将THF(400ml)加入到硝酸铁(非水合物，91g, 223mmol)中。在室温将混合物剧烈搅拌10分钟。将3-氟苯酚(50g,将446mmol)溶于THF中并加热至42°C。在此温度下将反应混合物搅拌过夜，然后过滤除去无机盐。通过从曱苯中结晶或通过柱色谱法可分离得到标题化合物。'H-NMR(399.822MHz,DMSO) 5 11.48(s, 1H)， 8.07(m， 1H), 6.84-6.76(m,2H). 19F-NMR(376.209MHz,DMSO) 5-114.28。 M/zLCMS(ESI画ve) 156.00(M-H)。
实施例25
(R,S)-(乙酸l-0硝基巧-羟基-苯氧基曱基)-:溴-l-曱基-乙基)酉旨向100ml三颈烧瓶中加入16.4。/。w/w(R,S)-4-硝基-3-(2,2,4-三曱基-[l,3]二氧戊环—4-基曱氧基)-苯酚(12.2g, 7.1mmol)的乙酸异丙酯溶液。在45-50。C搅拌10分钟后，历时2分钟加入33。/。w/w溴化氢的乙酸(3.9ml， 22.1mmol)溶液。1.5h后，将混合物用水(10ml)淬灭。分层后，有机相依次用NH4OH 1M(20ml)和Na2SCb 12.5。/。w/v(20ml)洗涤。将有机溶液真空浓缩得到标题产物，产率95%。 iH-雇R(299.947MHz， DMSO) 5 10,95(s, 1H), 7.92(d, J^9.0hz， 1H)，6.62(s, 1H), 6.52(d, /= 9.0hz, 1H), 4.36(m，2H), 3.99(m,2H)，2.00(s, 3H), 1.63(s,3H)。 M/zLCMS(ESI-ve) 347(M画H)。
实施例26
3-(2_曱基_环氧乙烷基曱氧基)-4-硝基-苯酚
向50ml三颈烧瓶中加入(R，S)-乙酸(l-(2-硝基-5-羟基-苯氧基曱基)-2-溴-l-曱基-乙基)酯(9.5ml， 6.6mmol)的乙酸异丙酯溶液。将所得混合物冷却至-5。C并滴加25。/。w/w曱醇钠的甲醇溶液(3.7ml， 16.24mmo1)。反应在环境温度进行。30分钟后用水(10ml)淬灭反应。两相混合物分离，将乙酸(0.61ml，10.6mmol)加入到水相中。水溶液用乙酸异丙酯(20ml)萃取。将有机溶液真空浓缩得到标题产物，产率69%。 H-NMR(299.947MHz,DMSO)5 10.90(s, 1H),7.91(d, /=9.0hz， 1H), 6.58(s, 1H), 6.49(d, J-9.0hz, 1H), 4.14(dd， 10.8,85.1hz，2H),2.80(dd, / = 5.4, 43.8Hz，2H), 1.40(s， 3H) 。 M/z LCMS(ESI十ve)226(MH4)。
实施例27
乙酸4-乙酰氨基-3-(2-曱基-环氧乙烷基曱氧基)-苯酯向加氢反应器中加入3-(2-曱基-环氧乙烷基曱氧基)-4-硝基-苯酚(5g， 22.2mmo1)、乙酸异丙酯(50ml)、三乙胺(9.3ml， 66.6mmo1)、乙酸酐(7.4ml， 77.5mmol)和l。/。铂炭(22.6pmo1 Pt, lg， 55.9°/。水)。在4巴氢气下将混合物于 25。C搅拌。氢化完成后，将反应混合物在布氏漏斗(buchner)上过滤以除去催 化剂。有机溶液用碳酸钠和盐水洗涤。将洗过的有机溶液真空浓缩得到标题 化合物，产率97 %。
H-NMR(299.947MHz， DMSO) 5 9.1(s, 1H), 7.70(d， / = 8.7hz,1H),6.90(d,/=2.4hz,1H)，6,70(dd， 《/=2.4，8.4hz, 1H), 4.05(m,2H)，2.80(m,2H),2.3(s, 3H)，2.1(s， 3H)， 1.40(s, 3H)。 M/z LCMS(ESI 十ve)280.2(MH^, 262.2(MH^H20)， 220幸1^画1120-013(:0)。
除外消旋合成外，当(R,S)-2,2，4-三曱基-1,3-二氧戊环-4-甲醇被(11)-2，2,4-三曱基-1 ，3-二氧戊环-4-曱醇或(S)-2，2,4-三曱基-1,3-二氧戊环-4-曱醇代替时， 同样的 一组反应条件可用于制备富含对映异构体的产品。(R)-2,2,4-三曱基 -1,3-二氧戊环-4-曱醇的实施例描述如下。
@_>^4_羟基_2-(2-甲基-环氧乙烷基甲氧基)-苯基]-乙酰胺
在氮气气氛下，将叔丁醇钾(9.31mmol; 1.04g)和甲苯(5.44ml)加到圆底 烧瓶中，用水浴进行冷却。然后加入(R)-2,2,4-三曱基-l,3-二氧戊环-4-曱醇 (1.08当量；4.65mmo1; 680.21 mg)的曱苯(l .36ml)溶液。将3-氟-4-硝基苯酚(1.00 当量；4.33mmol; 680.00mg)溶于乙腈(1.70ml)中并加入到芥子气(mustard)浆 液中。将反应混合物于65-70。C加热l小时。然后加入水(6.80ml)，两层分开。
实施例28水相用浓HCl(0.5ml)酸化至pH5(在添加过程中产品以油状物析出)。加入乙酸 乙酯(6.80ml)，两层分开。有机相含(R)-4-硝基-3-(2，2，4-三甲基-[l，3二氧戊环 -4-基曱lL^)-苯酚，其可直接用在下一步骤中。
将5%Pd/C(43.42 pmol; 217.96mg)和乙酸酐(4.34mmo1; 410.44(xl; 443.27mg)加到有机相中并将所得混合物在25。C和5巴下氢化过夜。将反应混 合物过滤并用水(7ml)洗涤。分离出有机相，用饱和碳酸氢钠(3x7ml)洗涤并 真空浓缩。粗品产物用硅胶和异己烷/乙酸乙酯快速色谱法纯化得5 'J 200mg(R)-N-[4-羟基-2-(2，2，4-三曱基-[l，3二氧戊环-4-基甲氧基)-苯基-乙酰 胺。
将此产品溶于在乙酸酐(2.03mmo1; 350.00(il; 497.00mg)中的乙酸 (50.61mmol; 2.90ml; 3.04g)和33。/。w/w溴化氬混合物中，并加热至35。C。 45分钟之后用氬氧化钠(10.20ml)淬灭反应。用乙酸乙酯(10.00ml)将所得浆液 冲到分液漏斗里。两相分离。水相用另一份乙酸乙酯(10.00ml)洗涤。合并有 机相，用盐水(7ml)洗涤，然后用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩得到(R)-乙酸 (1-(2-乙酰絲-5-羟基-苯緣甲基)-2-溴-1-曱基-乙基)酯(0,2g)。
将此产物溶于曱醇(74.12mmol; 3.00ml; 2.38g)中，并滴加25。/。w/w甲醇 钠的曱醇溶液(1.49mmol; 340.00^1; 321.30mg)。 30分钟后用10ml的饱和氯 化铵淬灭反应。两相分离。(加入8ml的盐水以助于相分离)。水相用另一份乙 酸乙酯(10.00ml)洗涤。合并有机萃取液，用盐水(10ml)洗涤、碌^酸镁干燥， 过滤，真空浓缩得到标题化合物，产率为62。/。(以(R)-N-[4-羟基-2-(2,2，4-三曱 基-[l,3]二氧戊环-4-基曱氧基)-苯基]-乙酰胺计)。手性HPLC表明产物富含(S) 对映异构体。
权利要求
1. 一种制备式(I)化合物或其盐的方法其中，Q为OH或OP，其中P为醇-保护基，或者Q为氟或氯，X为氢或氯，且R1和R2与二者所连接的碳原子一起形成1，2二醇保护基，所述方法包括在碱的存在下使式(II)化合物或其盐与式(III)化合物或其盐反应，式(II)化合物其中Q和X如式(I)中所定义，并且Y为氯或氟，式(III)化合物其中，R1和R2如式(I)中所定义。
2. 权利要求l所述的方法，其中R'和RS各自独立地表示氢或C,-C6烷基， 或者R'和I^与二者所连接的碳原子一起形成C5-C7环烷基环；或者I^为氢或曱 基，和W为苯基或4-曱氧基苯基。
3. 权利要求l所述的方法，其中W和I^各自为曱基。
4. 前述任一项权利要求所述的方法，其中Y为氟。
5. 前述任一项权利要求所述的方法，其中Q为OH。
6. 权利要求l-4任一项所述的方法，其中Q为氟。
7. 前迷任一项权利要求所述的方法，其中X为氢。
8. 权利要求l-6任一项所述的方法，其中X为氯。
9. 权利要求l-3任一项所述的方法，其中X为氢，Q为OH或OP,且Y为氟。
10. 权利要求l-3任一项所述的方法，其中X为氬，Q为氟，且Y为氟。
11. 前述任一项权利要求所述的方法，其中在曱苯或曱苯和N-曱基吡咯 烷酮的混合物中使式(II)化合物与式(III)化合物反应。
12. 权利要求l所述的方法，其中Q和Y各自为氯，或Q和Y各自为氟，且 所述反应在非极性溶剂中进行。
13. 权利要求12所述的方法，其中Q和Y各自为氯，或Q和Y各自为氟， 且所述反应在甲苯中进行。
14. 前述任一项权利要求所述的方法，其中P选自C,-C4烷基、C2-C(烯基、C广Q烷酰基、Q-C4烷氧羰基、C广C4烯氧羰基、芳基-C「Q烷氧羰基-、三(C,-C4 烷基)甲硅烷基-和芳基-C rC4烷基- 。
15. 式(I)化合物或其盐，其中，Q为OH或OP，其中P为醇保护基，或者Q为氯或氟； X为氢或氯；且R'和I^与二者所连接的碳原子一起形成l,2-二醇保护基。
16. 权利要求15所述的化合物，其中Q为OH或OP,或者Q为氟。
17. 权利要求15或16所述的化合物，其中X为氢。
18. 权利要求15至17任一项所述的化合物，其中R'和I^各自为甲基。
19. 化合物或其盐，所述化合物为 4-(5-氟-2-硝基-苯氧基曱基)-2，2，4-三甲基-[l，3]二氧戊环， 4-(5-氯-2-硝基-苯氧基曱基)-2，2,4-三曱基-[l,3]二氧戊环， 4-硝基-3-(2,2,4-三曱基-[l ,3]二氧戊环-4-基曱氧基)-苯酚， ③-4-硝基-3-(2,2,4-三甲基-[l，3]二氧戊环-4-基曱氧基)-苯酚， 〖^_4-硝基-3-(2，2，4-三曱基-[1，3]二氧戊环-4-基曱氧基)-苯酚， 4-氨基-3-(2，2，4-三曱基-[1,3]二氧戊环-4-基曱氧基)-苯酚，N-[4-羟基-2-(2,2，4-三曱基-[1,3]二氧戊环-4-基曱氧基)-苯基]-乙酰胺， ^-N-[4-羟基-2-(2,2,4-三甲基-[1,3]二氧戊环-4-基甲氧基)-苯基]-乙酰胺， (^)-N-[4-羟基-2-(2，2,4-三曱基-[l,3]二氧戊环-4-基曱氧基)-苯基]-乙酰乙酸(4-乙酰氨基-3-(2,2,4-三曱基-[l，3]二氧戊环-4-基曱氧基)-苯基)酯， 4-(4-氯-5-氟-2-硝基-苯氧基曱基)-2，2,4-三曱基-[l，3]二氧戊环， --4-硝基-5-(2，2,4-三甲基-[l,3]二氧戊环-4-基曱氧基)苯酚，或 AL[5-氯-4-羟基-2-(2，2，4-三曱基-[l,3]二氧戊环-4-基甲氧基)-苯基]-乙酰胺。
20.式(IV)化合物或其盐，其中，W为NOz、 NH2或NHC(0)CH3; Q为OH或OP，其中P为醇-保护基，或者Q为氟或氯； 且X为氢或氯。
21. 化合物或其盐，所述化合物为 3一(5_羟基_2—硝基-苯氧基)-2-曱基-丙烷-1,2-二醇， N-[2-(2,3 -二羟基-2-甲基-丙氧基)-4-羟基-苯基]-乙酰胺， 问-N-[2-(2,3-二羟基-2-曱基-丙氧基)-4-羟基-苯基]-乙酰胺，或 乙酸(4-乙酰氨基-3-(2,3-二羟基-2-曱基-丙氧基)-苯基)酉旨。
22. 式(V)化合物或其盐，其中，W为N02、 NH2或NHC(0)CH3;Q为OH或OP,其中，P为醇-保护基，或者Q为氟或氯;X为氢或氯；且LG为离去基团。
23.化合物或其盐，所述化合物为乙酸(1 -(2-乙酰氨基-5-羟基-苯氧基曱基)-2-溴-1 -曱基-乙基)酯， 乙酸(1-(2-硝基-5-羟基-苯氧基曱基)-2-溴-1 -曱基-乙基)酯， 向-乙酸(l-(2-乙酰氨基-5-羟基-苯氧基曱基)-2-溴-l-甲基-乙基)酯，或 (7 >乙酸(1 -(2-乙酰氨基-5-羟基-苯氧基曱基)-2-溴-1 -曱基-乙基)酯。
24.式(VII)化合物或其盐其中，W为NOz、 NH2或NHC(0)CH3;Q为OH或OP,其中，P为醇-保护基，或者Q为氟或氯；且X为氩或氯。
25. 化合物或其盐，所述化合物为 N-[4^5_&-2-(2-曱基-环氧乙烷基曱氧基)-苯基]-乙酰胺， 问-N-[4-羟基-2-(2-曱基-环氧乙烷基曱氧基)-苯基]-乙酰胺， O乙酸(4-乙酰氨基-3-(2-曱基-环氧乙烷基曱氧基)-苯基)酯， 3-(2-曱基-环氧乙烷基曱氧基)-4-硝基-苯酚，或乙酸(4-乙酰氨基-3-(2-曱基-环氧乙烷基曱氧基)-苯基)酯。
26. 权利要求15、 20、 22或24任一项所述的化合物，其中，P选自C广Ct 烷基、C2-d烯基、d-C4烷酰基、C-C4烷氧羰基、d-Q烯氧羰基、芳基-C,-C4 烷氧羰基-、三(C, -C4烷基)曱硅烷基-和芳基-C, -Q烷基-。
27. —种在环氧化物存在下化学选择性还原原芳香族化合物上的硝基的 方法。
28. —种使用铂催化剂在环氧化物的存在下还原原芳香族化合物上的硝 基并原位乙酰化的方法。
29. —种使用鉑催化剂化学选择性还原化合物(13)并原位乙酰化的方法。
30. —种使用铂催化剂、化学选择性还原化合物(13)并原位乙酰化得式 (IO)化合物的方法，其中，X和Q如权利要求1定义。(vn)
全文摘要
本发明涉及制备式(I)化合物的新方法其中X、Q、R¹和R²如说明书中所定义，所述化合物用于制备治疗剂。本发明还涉及用于制备所述治疗剂的新型中间体。
文档编号C07D317/10GK101490031SQ200780026280
公开日2009年7月22日 申请日期2007年5月7日 优先权日2006年5月10日
发明者爱德华·L·韦, 维诺德·库玛, 罗娜·辛克莱尔, 菲利普·奥基夫, 菲利普·科恩沃尔, 邓肯·M·吉尔, 鲁伊斯-曼纽尔·瓦兹, 黛布拉·安格 申请人:阿斯利康(瑞典)有限公司