酸特地唑胺化合物。
[0061] 上述制备方法步骤1)中所述搅拌速度为360~720转/分钟，加入速度为40~ 80毫升/分钟。
[0062]上述制备方法步骤1)中所述混合溶剂与磷酸特地唑胺粗品的体积质量比为 20-30ml:lg，水和甲醇的体积比为1: 2。
[0063] 上述制备方法步骤2)中所述降温是指在1-2小时内将温度降到室温，所述保温是 指在室温保持3小时；步骤3)中所述降温是指以5°C/h的速度降温至0 --5°C。
[0064] 上述制备方法步骤4)中所述温度为35°C-45 °C。
[0065] 与现有技术相比，本发明的有益效果为：
[0066] (1)本发明所提供的磷酸特地唑胺化合物杂质种类少且含量低，尤其是二聚物的 含量大大降低，水分含量少，稳定性好，通过试验惊喜地发现，较现有技术相比，该化合物的 生物利用度明显提高，疗效及不良反应均优于现有技术，尤其对MRSA抗菌活性显著提高。 [0067] (2)本发明从磷酸特地唑胺的精制方法入手，通过大量的试验研究，发明了一种新 的磷酸特地唑胺的精制方法，通过对结晶溶剂、温度及搅拌等条件的筛选及控制，收率大大 提高，制备方法简单易操作，提高了制备的效率，降低了制备的成本。
【附图说明】：
[0068] 图1 :实验例1得到的血药浓度曲线
【具体实施方式】
[0069] 本发明的【具体实施方式】仅限于进一步解释和说明本发明，并不对本发明的内容构 成限制。
[0070] 有关物质检查方法：HPLC法
[0071] 色谱柱：以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂（l」Rmiatc_;XB-C18, 4. 6x300nm，5ym) 检测器：uv检测器
[0072] 检测波长：300nm
[0073] 流动相A:0? 025mol/L碳酸氢铵溶液-乙腈（95:5)
[0074] 流动相B:乙腈
[0075]流速：1.Oml/min
[0076] 按下表进行线性梯度洗脱：
[0077]
[0078]具体试验操作：
[0079] 供试品溶液：取本品约25mg，精密称定，置25ml量瓶中，加流动相A溶解并稀释至 刻度，摇勾，即得。
[0080] 对照溶液：精密量取供试品溶液1ml，置50ml量瓶中，加流动相A稀释至刻度，摇 匀，精密量取lml，置IOml量瓶中，加流动相A稀释至刻度，摇匀，即得。
[0081] 对照品溶液：取特地唑胺对照品约10mg，精密称定，置50ml量瓶中，加乙腈-水 (80:20)溶解并稀释至刻度，摇匀：精密量取Iml，置100mL量瓶中，加流动相A稀释至刻度， 摇勾，即得。
[0082] 测定法：取对照溶液10y1注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分色谱峰的 峰高约为满量程的10% -20%。再精密量取供试品溶液、对照品溶液与对照溶液各10y1， 分别注入液相色谱仪，记录色谱图。
[0083] 比旋度测定方法：中国药典2010年版二部附录VIE旋光度测定法。
[0084] 具体试验操作：
[0085] 供试品溶液，取本品约0. 5g，精密称定，置50ml量瓶中，加二甲基亚砜溶解并稀释 至刻度，摇勾，即得。
[0086]将环境温度调节为20°C，将测定管用供试品溶液冲洗数次，缓缓注入供试品溶液 适量（注意勿使发生气泡），置于旋光计内检测读数，即得供试液的旋光度。读取旋光度3 次，取3次的平均数计算。
[0087] 加速试验：模拟上市包装，在温度40°C±2°C，相对湿度75% ±5%的条件下进行 6个月加速试验。
[0088] 长期试验：模拟上市包装，在温度25°C±2°C，相对湿度60% ± 10%的条件下进行 24个月长速试验。
[0089] 实施例1磷酸特地唑胺化合物的制备方法
[0090] 1)将采用CN102177156A实施例7方法制得的磷酸特地唑胺粗品加入到水、甲醇的 混合溶剂中，边搅拌边加入，搅拌速度为360转/分钟，加入速度为50毫升/分钟，混合溶 剂与磷酸特地唑胺粗品的体积质量比为30ml:lg，水和甲醇的体积比为1:2 ;
[0091] 2)加热回流溶清后经0. 45ixm的微孔滤膜过滤，在1. 5小时内将温度降到室温，在 室温保持3小时；
[0092] 3)再进一步以5°C/h的速度降温至-3. 5°C，放置3. 5小时，抽滤，滤饼以水、甲醇 的混合溶剂洗涤，水和甲醇的体积比为1:2 ;
[0093] 4)在45°C的温度下真空干燥，得磷酸特地唑胺化合物。
[0094]此方法收率为98. 5 %，所得的磷酸特地唑胺化合物纯度为99. 707,采用HPLC测定 法测定杂质种类6种，二聚物的含量0. 024%，水分含量为0. 8%。
[0095] 以下为实施例2-20,制备方法同实施例1，其具体的工艺参数及检测结果见表1。
[0096] 实施例1的HPLC检测数据如表2。
[0097] 实施例6的HPLC检测数据如表3。
[0098] 实施例11的HPLC检测数据如表4。
[0099]
[0102] 对比例2 :采用CNlO1982468B实施例58制得的磷酸特地唑胺化合物的杂质种类 为19种，水分含量为6. 4%，纯度为95. 961 %，HPLC检测数据如表6。
[0103] 对比例3:采用CN102439006A实施例7制得的磷酸特地唑胺化合物的杂质种类为 18种，水分含量为6. 7 %，纯度为96. 063 %，HPLC检测数据如表7。
[0104] 对比例4:采用CN104327119A实施例1制得的磷酸特地唑胺化合物的杂质种类为 18种，水分含量为5. 9%，纯度为95. 923%，HPLC检测数据如表8。
[0105] 对比例1-4采用的粗品与实施例的粗品来源一致，即采用CN102177156A实施例7 方法制得的粗品。
[0106]表 2
[0122] 对实施例2-5所制得的磷酸特地唑胺化合物进行HPLC检测，所得结果同实施例 1 ;对实施7-10所制得的磷酸特地唑胺化合物进行HPLC检测，所得结果同实施6 ;对实施 12-20所制得的磷酸特地唑胺化合物进行HPLC检测，所得结果同实施11。由上述试验结果 可知本发明所提供的磷酸特地唑胺化合物杂质种类少且含量低，尤其是二聚物的含量大大 降低，水分含量少。
[0123] 经过6个月加速试验及24个月长期试验后，本发明的产品杂质种类不变，水分含 量保持在1. 0%以下，纯度均保持在99. 6%以上。而对比例则变化较大，对比例1杂质种类 增加至11种，水分含量增加至8. 0%，纯度降低至95%以下；对比例2杂质种类不变，水分 含量增加至8. 4%，纯度降低至90. 2%;对比例3杂质种类增加至20种，水分增加至7. 8%， 纯度降低至91. 3%。对比例4经过6个月加速试验，杂质种类不变，水分增加至为8. 3%， 纯度降低至91.0%。
[0124] 实验例1:生物利用度试验
[0125] 1材料与方法
[0126] 1.1药品和试剂
[0127] 试验品：实施例1、对比例1 ;碳酸氢铵溶液、乙腈为色谱纯试剂，其他试剂均为分 析纯。
[0128]L2仪器Waters481系列HPLC仪（美国Waters公司）；TGL-16G高速冷冻离心机 (上海医用仪器厂）；离心沉淀机（上海手术器械厂）；XW-80型旋涡混合器。
[0129] 1.3研究对象
[0130]健康志愿者10名，男性，年龄（22. 5±1. 5)a，身高（175±3)cm，体重（66±4)kg。 肝肾功能、血尿常规和ECG正常。试验前1月开始至试验结束，禁服任何其他药物，试验期 间禁烟、酒、茶及含上述成分的食品和饮料。
[0131] 1. 4给药方案和血样采集
[0132] 受试者随机分成2组，分别给药200mg，1周后进行同体交叉给药。给药前第1晚 餐后开始禁食，第二天早上给药，200ml温开水送服，给药后2小时内不喝水，不吃食物。给 药前抽取空白血，给药后7、14、20、30、45、60、75、90、120、150、180和210min分别抽取肘静 脉血2ml，收集于加有肝素钠的离心管内，3000r/min离心lOmin，分离得血浆。取0. 5ml血 浆，加15y1冰醋酸，-20°C冷冻备用。
[0133] 1. 5血样预处理及HPLC测定条件
[0134] 取上述血样，加入0? 5ml甲醇沉淀蛋白，混合lmin，高速离心（14000r/min， 4°C) 30min，取上清液 50y1，HPLC测定。
[0135] 测定条件为：以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂（Ultimate?XB-C18, 4. 6x300nm， 5ym)，柱温30°C，流动相为0. 025mol/L碳酸氢铵溶液-乙腈（95:5)，流速I.Oml/min。
[0136]