一种地马格列的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于药物合成领域，具体涉及一种地马格列的制备方法。
【背景技术】
[0002] 地马格列，英文名为:Managlinat Dialanetil，结构如式（I)所示，是一种治疗II 型糖尿病的候选药物。它是一种果糖1，6_二磷酸酶(FBPase)的抑制剂。
[0003] (I)
[0004] Qun Dang等人报道了一种地马格列的制备方法(JACS，2007,129,15491)，该制备 方法包括以下步骤：
[0005] (1)4-甲基戊酸与呋喃在三氟乙酸酐和三氟化硼乙醚的作用下，进行取代反应得 到酮类化合物1;
[0006] (2)酮类化合物1与乙二醇进行缩酮化反应，得到缩酮中间体2;
[0007] (3)缩酮中间体2与氯磷酸二乙酯进行磷酰化反应，得到中间体3;
[0008] (4)中间体3在盐酸甲醇的作用下进行脱保护反应，得到磷酰脂中间体4;
[0009] (5)磷酰脂中间体4与溴化铜进行溴代反应，得到溴代中间体5;
[0010] (6)中间体5在硫脲的作用下进行关环反应，得到噻唑类中间体6;
[0011] (7)中间体6在TMSBr的作用下发生脱水反应，得到呋喃磷酸中间体7;
[0012] (8)中间体7在碱和二氯亚砜的作用下与L-丙氨酸乙酯盐酸盐进行氨基化反应，得 到地马格列。
[0013] 反应路线如下：
[0014]
[0015] 该制备方法中，步骤(2)的反应难以重复，并且需要使用大量的乙二醇反应才能发 生，同时反应速率过快，产生了很大程度的分子间缩合的副产物，导致收率大为降低；同时， 步骤(7)和步骤(8)操作繁琐，收率较低，而且TMSBr用量较大，导致了总收率较低。
【发明内容】
[0016] 本发明提供了一种地马格列的制备方法，该制备方法操作简单，原子经济性好，总 收率较高。
[0017] -种地马格列的制备方法，包括以下步骤：
[0018] (1)在酸催化剂的作用下，2-( 4-甲基戊酰基)-呋喃中与乙二醇和原甲酸三乙酯进 行缩酮化反应，得到缩酮混合物；
[0019] 所述的缩酮混合物包括式（Π -1)和式（Π -2)所示的化合物：
[0020]
[0021] (2)步骤（1)得到的缩酮混合物与氯磷酸二乙酯进行磷酰化反应，反应完成后再进 行脱保护反应，得到磷酰脂中间体；
[0022] (3)步骤(2)得到的磷酰脂中间体进行溴代反应，得到溴代物；
[0023] (4)步骤(3)得到的溴代物与硫脲发生关环反应，得到噻唑类中间体；
[0024] (5)在三苯基磷和二硫二吡啶的作用下，步骤(4)得到的噻唑类中间体与TMSBr和 L-丙氨酸乙酯盐酸盐进行一锅化反应，反应完成后经过后处理得到所述的地马格列。
[0025]本发明中，在步骤(1)中使用原甲酸三甲酯作为缩水剂十分有效，乙二醇可以当量 加入而不像文献中使用了大过量的乙二醇造成大比重的副反应；同时，在步骤(5)中，通过 加入三苯基磷和二硫二吡啶，使原来两个步骤可以一锅完成，缩短了操作步骤，提高了反应 收率，总收率约为7 %。
[0026]该合成方法的反应路线如下：
[0027]
[0028] 作为优选，步骤（1)中，所述的酸催化剂为对甲基苯磺酸，所述的酸催化剂的用量 为2-(4-甲基戊酰基)_呋喃摩尔量的1~5%。
[0029]作为优选，步骤（1)中，乙二醇、原甲酸三乙酯与2-(4-甲基戊酰基)_呋喃的摩尔量 之比为 1.0 ~1.2:1.0 ~1.2:1。
[0030] 作为优选，步骤(1)中，所述的缩酮化反应的温度为室温。
[0031] 作为优选，步骤(1)中，所述的缩酮化反应在苯、甲苯或者二甲苯中进行。
[0032] 作为优选，步骤(2)中，所述的磷酰化反应在DABC0的作用下，于THF中进行。
[0033]作为优选，步骤(3)中，所述的溴代反应在乙酸乙酯和氯仿的混合溶剂中进行；
[0034] 所述的溴代反应以溴化铜作为溴代试剂。
[0035] 作为优选，步骤(4)中，所述的关环反应在无水乙醇中进行。
[0036] 作为优选，步骤(5)中，噻唑类中间体、TMSBr、L-丙氨酸乙酯盐酸盐、三苯基磷和二 硫二R比啶的摩尔比为1:4~6:4~6:4~6:4~6。
[0037]作为优选，步骤(5)中，先将所述噻唑类中间体与TMSBr在乙腈中进行反应，然后除 去乙腈，加入L-丙氨酸乙酯盐酸盐、三苯基磷和二硫二吡啶在甲苯中进行反应。
[0038]同现有技术相比，本发明的有益效果体现在：
[0039] (1)在步骤（1)中，通过使用原甲酸三甲酯作为缩水剂，有效地减少了乙二醇的使 用量，并且操作简单，副反应较少，反应收率更加稳定；
[0040] (2)步骤(5)中，通过添加三苯基磷和二硫二吡啶，使原来两步反应可以采用一锅 法进行，减少了 TMSBr用量，操作更加简单，提高了反应收率。
【附图说明】
[0041] 图1为本发明的合成方法得到的地马格列的核磁共振氢谱图。
【具体实施方式】 [0042] 实施例1
[0043]在500mL三口反应瓶中，加入一合适的磁力搅拌子，安装温度计以及带有氩气球的 三通。对反应瓶边抽真空边用电热吹风加热，氩气置换三次。通过注射器打入220mL无水甲 苯。再依次加入咲喃24mL(335mmol，1 · 3equiv)，4_甲基戊酸（33mL，258mmol，1 · Oequiv)。在 室温搅拌下加入三氟乙酸酐44mL( 1. lequiv)以及三氟化硼乙醚3.3mL( lOmmol % )。升高温 度使内温保持在5〇-55°(3反应211。将反应瓶放于冰水浴，分批加入15〇11^质量分数21%的 Na2C03溶液中和。分液，有机相通过硅藻土过滤，无水硫酸钠干燥。通过减压蒸馏尽量除尽溶 剂。将浓缩液通过油栗减压蒸馏(油欲温度l〇〇°C，蒸馏头处温度68-78°C)。得到约33g无色 液体，收率77 %。
[0044] 实施例2合成中间体2和2'
[0045] 在250mL双口反应瓶中称入酮1 (20g，120mmol，1. Oequiv)，抽真空氩气置换，打入 苯150mL，加入乙二醇7mL(l · lequiv)，加入原甲酸三甲酯16mL(l .2equiv)，取下三通阀快速 加入对甲基苯磺酸0.34g( 1.5%mmol)，室温下搅拌2h。再加入10mL(0.8equiv)原甲酸三甲 酯，反应30min后补加入13.2mL(l. Oequiv)原甲酸三甲酯，搅拌过夜。将反应液倒入饱和的 NaHC03中，乙酸乙酯提取。有机相用NaHC03水溶液洗涤。减压蒸馏得产品2和2'的混合物约 18 8，收率71%。
[0046] 对比例1合成中间体2
[0047] 在250mL单口瓶中加入90mL甲苯，加入酮1 (28g，168mmol，1 .Oequiv)，加入乙二醇 50mL(5.4equiv)，加入对甲苯磺酸1.63g(0.052equiv)，安装分水器，氩气置换，加热回流 20h。降温至微沸腾状态补加22mL乙二醇(2.3equiv)，再回流22h。冷至室温加入原甲酸三甲 酯9mL(0.5equiv)，回流lh。冷至室温，再加入90mL甲苯，转入分液漏斗，分别用30mL氢氧化 钠（1M)溶液、90mL水、90mL盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，减压蒸馏，得到产品2约7g，收率 20% 〇
[0048] 实施例3
[0049] 在100mL三口反应瓶中称入缩酮（16·5g，78mmol，1 .Oequiv)，抽真空氩气保护，加 入30