3-烯基吲哚类化合物的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种3-烯基吲哚类化合物的制备方法，具体涉及一种无溶剂条件下 机械球磨制备3-烯基吲哚类化合物的方法。 (二） 技术背景
[0002] 吲哚及其衍生物作为一类重要的杂环化合物，是迄今发现种类最多的生物碱母核 之一，约占已知生物碱的四分之一。吲哚生物碱结构一般较为复杂，且大多具有重要的生物 活性。尤其是2-取代或3-取代吲哚类化合物被广泛用于抗炎（吲哚美辛）、止吐（昂丹司 琼）、降压（利血平）、抗抑郁（5, 6-二溴-N，N-二甲色胺吲哚生物碱）、抗肿瘤（长春碱和 长春新碱）等领域。然而，大部分吲哚类化合物在自然资源中含量极低，成为进一步进行药 理学研宄和活性筛选的最大障碍，因此通过化学合成的方法来获得吲哚衍生物越来越受到 学术界与生产工业界的重视。
[0003] 目前已有多种方法报道用于构建2-取代或3-取代吲哚类衍生物，主要有如下几 类：
[0004] (a) Fischer吲哚合成，以脂肪醛，酮及苯肼衍生物为原料缩合成苯腙衍生物，再在 酸催化下重排环合制得吲哚化合物，如文献：（1)J. Heterocycl. Chem. 2014, 51，854 ; (2) WO 201004580 ;(3)CN 102964287 ;(4)Tetrahedron 2004,60, 11719 等。
[0005] (b)Hemetsberger吲噪合成，叠氮基乙酸醋与取代的苯甲醛进行Kenoevenagel 缩合反应后再进行加热关环合成吲哚类化合物，如文献：（I) Rsc. Adv. 2013, 3, 13232 ; (2) Bioorg. Med. Chem. Lett. 2013, 23, 1740;(3) Org. Lett. 2011，13, 2012 等。
[0006] (c) wittig成稀反应，采用吲噪醛与磷叶立德反应合成稀径，如文献：（I)Bioorg. Med. Chem. Lett. 2014, 24, 3385;(2)US 8906952;(3)CN 104125956 等。
[0007] (d)Pd(II)催化下的偶联反应，如文献：（l)Tetrahedron 2011,67,5304 ;(2)US 7446118 等。
[0008] (e)脱氢 Heck 偶联反应，如文献：（1)八扣.5711让乂&七&1.2014,356，1509;(2)八(^. Synth. Catal. 2013, 355, 1512 ; (3)Org. Lett. 2012, 14, 5920 等。
[0009] 上述（a)，（b)等传统合成方法虽已较为成熟，能够实现部分吲哚化合物的大规模 生产；但仍存在诸多不足，比如反应条件较为苛刻，步骤冗长，较难得到多官能团化的吲哚 衍生物。（c)，（d)合成方法，以吲哚为反应底物，进一步官能团化得到目标化合物，精简了 多取代吲哚衍生物合成反应路线。但需要使用预官能团化底物，原子经济性低。（e)合成方 法更为直接，简单。但反应中仍存在一些不足，如使用大量环境不友好、难处理的有机溶剂 及腐蚀性强的添加剂，冗长的反应时间，使得该类反应的应用受到一定的限制。
[0010] 无溶剂反应避免了由于使用溶剂所带来的危险性、毒害性以及成本增加等缺点， 成为近年来研宄热点之一。机械球磨，作为促进无溶剂反应的一种新型反应方式，能够使 反应物更充分、迅速地混合，最大程度地增大反应物的接触面，通过反应过程中微表面温度 和压力的变化提高反应活性，加快反应速率。已逐渐成为有机合成反应的一种有效手段应 用于各种有机反应中，如Aldol缩合反应，Knoevenagel缩合反应，Baylis-Hillman反应， Michael反应，wittig反应等。机械球磨技术在脱氢偶联反应中的应用较少，目前还未见采 用机械球磨方式进行氧化Heck偶联反应的报道。
[0011] 因此，在机械球磨条件下进行氧化Heck偶联反应用于制备3-烯基吲哚类化合物 是对传统合成3-取代吲哚类衍生物方法的重大突破，能够有效地革除有机溶剂的使用，具 有原子经济性高，反应条件温和，区域选择性好，收率高等优势。 (三）
【发明内容】
[0012] 本发明的目的是提供一种操作简便、反应时间短、机械球磨高效制备3-烯基吲哚 类化合物的方法。
[0013] 为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
[0014] -种式（III)所示的3-烯基吲哚类化合物的制备方法，所述的制备方法为：
[0015] 在不锈钢球磨罐中，加入原料式（I)所示的N-取代吲哚化合物和式（II)所示的 烯烃化合物、催化剂醋酸钯、氧化剂二氧化锰、助磨剂硅胶、研磨介质不锈钢球，密封球磨 罐，置于球磨机中以100~650r/min的转速进行球磨反应20~75min后，反应混合物经分 离纯化，得到式（III)所示的3-烯基吲哚类化合物；
[0016] 所述式（I)所示的N-取代吲哚化合物与式（II)所示的烯烃化合物的投料物质的 量之比为1 :0. 5~5. 0 ;所述催化剂醋酸钯与式（I)所示的N-取代吲哚化合物的投料物质 的量之比为〇. 01~〇. 4 :1 ;所述氧化剂二氧化锰与式（I)所示的N-取代吲哚化合物的投 料物质的量之比为〇. 5~4. 0 :1 ;
[0017]
[0018] 式（I)或式（III)中，R1为氢、甲基、乙基或苄基；R2为甲基、甲氧基、氯、溴或硝基；
[0019] 式（II)或式（III)中，R3为甲氧羰基、乙氧羰基或丁氧羰基。
[0020] 本发明所述的制备方法，推荐所述助磨剂硅胶的质量用量为式（I)所示的N-取代 吲哚化合物质量的2~8倍，优选2~5倍。
[0021] 通常所述研磨介质不锈钢球的直径为8~12mm，优选10mm，并且通常不锈钢球的 个数为2个。
[0022] 优选所述式（I)所示的N-取代吲哚化合物与式（II)所示的烯烃化合物的投料物 质的量之比为1 :1~3. 0。
[0023] 优选所述催化剂醋酸钯与式（I)所示的N-取代吲哚化合物的投料物质的量之比 为 0? 05 ~0? 25 :1。
[0024] 优选所述氧化剂二氧化锰与式（I)所示的N-取代吲哚化合物的投料物质的量之 比为1~3 :1。
[0025] 优选所述球磨机的转速为300~600r/min。
[0026] 优选所述球磨反应的时间为30~60min。
[0027] 推荐所述反应混合物分离纯化的方法为：从反应混合物中取出不锈钢球，将反应 混合物进行柱层析分离，以石油醚/乙酸乙酯体积比2~50 :1的混合溶剂为洗脱剂，收集 含目标化合物的洗脱液，蒸除溶剂后干燥，即得式（III)所示的3-烯基吲哚类化合物。
[0028] 具体的，推荐本发明所述的制备方法为：
[0029] 在不锈钢球磨罐中，加入原料式（I)所示的N-取代吲哚化合物和式（II)所示的 烯烃化合物、催化剂醋酸钯、氧化剂二氧化锰、助磨剂硅胶、2个直径8~12mm的不锈钢球， 密封球磨罐，置于球磨机中以300~600r/min的转速进行球磨反应30~60min后，从反应 混合物中取出不锈钢球，将反应混合物进行柱层析分离，以石油醚/乙酸乙酯体积比5~ 40 :1的混合溶剂为洗脱剂，收集含目标化合物的洗脱液，蒸除溶剂后干燥，即得式（III)所 示的3-烯基吲哚类化合物；
[0030] 所述式（I)所示的N-取代吲哚化合物与式（II)所示的烯烃化合物的投料物质的 量之比为1 :1~3. 0;所述催化剂醋酸钯与式（I)所示的N-取代吲哚化合物的投料物质的 量之比为0. 05~0. 25 :1;所述氧化剂二氧化锰与式（I)所示的N-取代吲哚化合物的投料 物质的量之比为1~3:1 ;所述助磨剂硅胶的质量用量为式（I)所示的N-取代吲哚化合物 质量的2~5倍。
[0031] 本发明的有益效果体现在：
[0032] (1)本发明方法首次将机械研磨技术有效运用到氧化Heck偶联反应中用以制备 3-烯基吲哚类化合物；
[0033] (2)传统方法反应一般都是在溶剂中进行，本发明方法有效革除了反应中环境不 友好溶剂的使用；
[0034] (3)本发明方法大大缩短了反应时间；
[0035] (4)本发明方法不仅产物的收率较高，区域选择性较好，还拓宽了反应底物的适用 范围。
[0036] 综上所述，本发明方法具有反应时间短、反应收率高、区域选择性好、操作简便、后 处理简单、污染少等优点，是一种具有较好推广应用前景的环境友好化学合成方法。 (四）【具体实施方式】
[0037] 以下通过具体实施例来进一步说明本发明的技术方案，但本发明的保护范围并不 仅限于此。
[0038] 实施例1 N-甲基-3-乙氧羰基乙烯基吲哚的制备
[0039]在12mL球磨罐中加入N-甲基吲噪（131mg，Immol)，丙稀酸乙醋（50mg，0? 5mmol)， 醋酸钮（22.4mg，0.1mmol)，二氧化猛（174mg，2mmol)，硅胶（550mg)，再加入2颗直径为 IOmm的不锈钢球，盖上球磨罐盖，放入球磨机以600r/min的转速运行使混合物反应60分 钟。TLC (取样溶于乙酸乙酯中）跟踪反应进度，反应结束后，将全部反应混合物从研磨罐中 倒出，取出不锈钢球，将固体粉末直接用石油醚和乙酸乙酯（体积比25:1)的洗脱剂进行柱 层析分离，所得含目标化合物的洗脱液蒸除溶剂后干燥，得到N-甲基-3-乙氧羰基乙烯基 吲哚68. 7mg，收率为30%。
[0040]白色固体，熔点 86-87°C，1H NMR(400MHz, CDCl3) S 7. 86-7. 79(m, 2H, including-CH =CH-Ar，d，J = 16. OHz)，7. 29-7. 26 (m，1H)，7. 24-7. 20 (m，1H)，7. 19-7. 16 (m，1H)，6. 34 (d, J = 16. OHz, 1H),4. 20 (q, J = 7. 12Hz, 2H),3. 74 (s, 3H), L 29 (t, J = 7. 12Hz, 3H) ；13C NMR(100MHz，CDC13)S167.6，137.5，132.7，125.5，122.5，120.8，120.2，112.2，111.7，109. 6, 60. 08, 33. 39, 14. 90 ；MS (ESI) : m/z = 230. 3 ([M+H]+).
[0041] 实施例2 N-甲基-3-乙氧羰基乙烯基吲哚的制备
[0042] 在12mL球磨罐中加入N-甲基吲噪（131mg，Immol)，丙稀酸乙醋（lOOmg，Immol)， 醋酸钮（11.2mg，0. 05mmol)，二氧化猛（87mg，lmmol)，硅胶（550mg)，再加入2颗直径为 IOmm的不锈钢球，盖上球磨罐盖，放入球磨机以每分钟600r/min的转速运行使混合物反应 45分钟。TLC(取样溶于乙酸乙酯中）跟踪反应进度，反应结束后，将全部反应混合物从研 磨罐中倒出，取出不锈钢球，将固体粉末直接用石油醚和乙酸乙酯（体积比20:1)的洗脱剂 进行柱层析分离，所得含目标化合物的洗脱液蒸除溶剂后干燥，得到N-甲基-3-乙氧羰基 乙烯基吲哚103. lmg，收率为45%。物性数据同实施例1。
[0043] 实施例3 N-甲基