8. 59 (s, 1H)，7. 88(d,J = 16. 0Hz, 1H),7. 41 (d, J = 2. 4Hz, 1H),7. 30 (d, J = 2. 4Hz, 1H),7. 26 (d, J = 8. 8Hz, 1H),6. 9 3-6. 87 (m, 1H),6. 35 (d, J = 16. 0Hz, 1H),4. 26 (q, J = 7. 1Hz, 2H),3. 88 (s, 3H) I. 35 (t, J = 7. 1Hz, 3H) ;13C NMR(100MHz, CD3Cl) S 168. 2, 155. 2, 138. 3, 132. 0, 129. 2, 125. 8, 113. I (2C) ,112.4 (2C),102. 4, 60.1 , 56. 0, 14. 6. MS (ESI) : 246. 6 ([M+H]+).
[0090] 实施例23 N-乙基-3-乙氧羰基乙烯基吲哚的制备
[0091]在12mL球磨罐中加入N-乙基吲噪（145mg，Immol)，丙稀酸乙醋（130mg， I. 3mmol)，醋酸钮（22. 4mg，0? lmmol)，二氧化猛（174mg，2mmol)，硅胶（525mg)，再加入 2 颗 直径为IOmm的不锈钢球，盖上球磨盖，放入球磨机以每分钟600r/min的转速运行使混合物 反应40分钟。TLC(取样溶于乙酸乙酯中）跟踪反应进度，反应结束后，将全部反应混合物 从研磨罐中倒出，取出不锈钢球，将固体粉末直接用石油醚和乙酸乙酯（体积比20:1)的洗 脱剂进行柱层析分离，所得含目标化合物的洗脱液蒸除溶剂后干燥，得到N-乙基-3-乙氧 羰基乙烯基吲哚209mg，收率为86 %。
[0092] 白色固体：87-89 °C，1H NMR(400MHz, CDCl3) S 7. 93-7. 84 [m, 2H, including 7. 88(d, J = 16Hz, IH)], 7. 40-7. 20(m, 4H), 6. 39(d, J = 16. 0Hz, 1H),4. 25 (q, J = 7. 1Hz, 2H),4. 18 (q, J = 7. 3Hz, 2H),I. 50 (t, J = 7. 3Hz, 3H),I. 35 (t, J = 7. 1Hz, 3H) ；13C NMR(100MHz，CDC13)S168.1，137.9，137.0，131.2，126.1，122.7，121.1，120.6，112.4，112. I, 109.9,60.0,41.4, 15.4, 14. 6. MS(ESI) : 244([M+H]+)；HMRS(ESI) :C15H17NO2 ([M+H]+) :calc d. 244. 1332, Found: 244. 1332.
[0093] 实施例24 N-甲基-3-乙氧羰基乙烯基-5-硝基-吲哚的制备
[0094]在12mL球磨罐中加入N-乙基-5硝基-吲噪（176mg，Immol)，丙稀酸乙醋（130mg， I. 3mmol)，醋酸钮（22. 4mg，0? lmmol)，二氧化猛（174mg，2mmol)，硅胶（525mg)，再加入 2 颗 直径为IOmm的不锈钢球，盖上球磨盖，放入球磨机以每分钟600r/min的转速运行使混合物 反应40分钟。TLC(取样溶于乙酸乙酯中）跟踪反应进度，反应结束后，将全部反应混合物 从研磨罐中倒出，取出不锈钢球，将固体粉末直接用石油醚和乙酸乙酯（体积比15:1)的洗 脱剂进行柱层析分离，所得含目标化合物的洗脱液蒸除溶剂后干燥，得到N-甲基-3-乙氧 羰基乙烯基-5-硝基-吲哚110mg，收率为40 %。
[0095]黄色固体：137-139°C，1H NMR (400MHz, CDCl3)S8. 81 (d, J= 2Hz, 1H), 8. 21-8. 16(m, 1H), 7. 83(d, J = 16. 0Hz, 1H),7. 47 (s, 1H),7. 37 (d, J = 8. 8Hz lH)，6.46(d，J = 16.0Hz，1H) ,4.28 (q，J = 7.1Hz，2H) ,3.88 (s，3H) ,1.37 (t，J = 7. 1Hz，3H) ;13C NMR(100MHz，CDCl3) S 166. 9, 142. 1，140. 1，135. 4, 134. 5, 124. 9, 118. 1，117 .0, 114. 9,113. 9, 109. 7, 60. 5, 34. 0, 14. 9. MS (ESI) : 275 ([M+H]+) ；HMRS (ESI) : C14H14N2NaO4 ([ M+Na]+) :calcd:297. 0846, Found: 297. 0859.
[0096] 对比例I N-甲基-3-乙氧羰基乙烯基吲噪的制备（41^￥.〇161]1.1111:. Ed. 2005, 44, 3125.)
[0097]在密封的反应管中加入N-甲基吲噪（131mg，Immol)，丙稀酸乙醋（150mg， 1.5mmol)，醋酸钯（22. 4mg，0. lmmol)，用氧气包充入气体后，针管注入DMS0(5mL)及三氟乙 酸（914mg，8mmol)，混合物升温至60°C反应6. 5小时。TLC跟踪反应进度，反应结束后，用 20mL乙酸乙酯稀释反应液，水洗，乙酸乙酯萃取（IOmLX 3)，收集酯层，无水硫酸钠干燥，减 压蒸除溶剂后用石油醚和乙酸乙酯（体积比15:1)的洗脱剂进行柱层析分离，所得含目标 化合物的洗脱液蒸除溶剂后干燥，得到N-甲基-3-乙氧羰基乙烯基吲哚，收率85%。（对 比实施例9)
[0098] 对比例2 N-甲基-3-正丁氧羰基乙烯基吲哚的制备（Org. Lett. 2012, 14, 5920.)
[0099]在密封的反应管中加入N-甲基吲噪（131mg，lmmol)，丙稀酸乙醋（200mg， 2.0mmol)，醋酸钮（22.4mg，0.1mmol)，无水醋酸铜（326mg，1.8mmol)，DMF(9mL)， DMSO(ImL)，反应混合物加热至70°C搅拌反应18小时。TLC跟踪反应进度，反应结束后，用 20mL乙酸乙酯稀释反应液，水洗，乙酸乙酯萃取（IOmLX 3)，收集酯层，无水硫酸钠干燥，减 压蒸除溶剂后用石油醚和乙酸乙酯（体积比15:1)的洗脱剂进行柱层析分离，所得含目标 化合物的洗脱液蒸除溶剂后干燥，得到N-甲基-3-丁氧羰基乙烯基吲哚，收率75%。（对 比实施例16)
[0100] 由上述对比例可知，在机械球磨条件下进行氧化Heck偶联反应制备3-烯基吲 哚类化合物与传统溶液中加热反应相比，反应过程中无需使用环境不友好的高沸溶剂如 (DMF，DMS0);反应时间大大缩短（分别由原来的6.5h缩短至45min;18h缩短至40min);剛 哚与烯烃的反应投料比由原来的I :1. 5~2降低至当量反应1 :1，减少了原料消耗；机械球 磨反应后无需进行溶液萃取洗涤处理，可直接经柱层析分离纯化得到纯的目标产物，操作 相对简便，环境友好，且收率均能达到较高值。
【主权项】
1. 一种式（III)所示的3-烯基吲哚类化合物的制备方法，其特征在于，所述的制备方 法为： 在不锈钢球磨罐中，加入原料式（I)所示的N-取代吲哚化合物和式（II)所示的烯烃 化合物、催化剂醋酸钯、氧化剂二氧化锰、助磨剂硅胶、研磨介质不锈钢球，密封球磨罐，置 于球磨机中以100~650r/min的转速进行球磨反应20~75min后，反应混合物经分离纯 化，得到式（III)所示的3-烯基吲哚类化合物； 所述式（I)所示的N-取代吲哚化合物与式（II)所示的烯烃化合物的投料物质的量之 比为1 :0. 5~5. 0 ;所述催化剂醋酸钯与式（I)所示的N-取代吲哚化合物的投料物质的量 之比为0. 01~0. 4 :1 ;所述氧化剂二氧化锰与式（I)所示的N-取代吲哚化合物的投料物 质的量之比为〇. 5~4. 0 :1 ;式⑴或式（III)中，R1为氢、甲基、乙基或苄基；R2为甲基、甲氧基、氯、溴或硝基； 式（II)或式（III)中，R3为甲氧羰基、乙氧羰基或丁氧羰基。2. 如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述助磨剂硅胶的质量用量为式⑴所 示的N-取代吲哚化合物质量的2~8倍。3. 如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述研磨介质不锈钢球的直径为8~ 12mm，不锈钢球的个数为2个。4. 如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述式（I)所示的N-取代吲哚化合物 与式（II)所示的烯烃化合物的投料物质的量之比为1 :1~3. 0。5. 如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述催化剂醋酸钯与式（I)所示的 N-取代吲哚化合物的投料物质的量之比为0. 05~0. 25 :1。6. 如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述氧化剂二氧化锰与式（I)所示的 N-取代吲哚化合物的投料物质的量之比为1~3 :1。7. 如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述球磨机的转速为300~600r/min。8. 如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述球磨反应的时间为30~60min。9. 如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述反应混合物分离纯化的方法为： 从反应混合物中取出不锈钢球，将反应混合物进行柱层析分离，以石油醚/乙酸乙酯体积 比2~50 :1的混合溶剂为洗脱剂，收集含目标化合物的洗脱液，蒸除溶剂后干燥，即得式 (III)所示的3-烯基吲哚类化合物。10. 如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的制备方法为： 在不锈钢球磨罐中，加入原料式（I)所示的N-取代吲哚化合物和式（II)所示的烯烃 化合物、催化剂醋酸钯、氧化剂二氧化锰、助磨剂硅胶、2个直径8~12mm的不锈钢球，密封 球磨罐，置于球磨机中以300~600r/min的转速进行球磨反应30~60min后，从反应混合 物中取出不锈钢球，将反应混合物进行柱层析分离，以石油醚/乙酸乙酯体积比5~40 :1 的混合溶剂为洗脱剂，收集含目标化合物的洗脱液，蒸除溶剂后干燥，即得式（III)所示的 3-烯基吲哚类化合物； 所述式（I)所示的N-取代吲哚化合物与式（II)所示的烯烃化合物的投料物质的量之 比为1 :1~3. 0 ;所述催化剂醋酸钯与式（I)所示的N-取代吲哚化合物的投料物质的量之 比为0. 05~0. 25 :1 ;所述氧化剂二氧化锰与式（I)所示的N-取代吲哚化合物的投料物质 的量之比为1~3 :1 ;所述助磨剂硅胶的质量用量为式（I)所示的N-取代吲哚化合物质量 的2~5倍。
【专利摘要】本发明提供了一种式(III)所示的3-烯基吲哚类化合物的制备方法：在不锈钢球磨罐中，加入原料式(I)所示的N-取代吲哚化合物和式(II)所示的烯烃化合物、催化剂醋酸钯、氧化剂二氧化锰、助磨剂硅胶、研磨介质不锈钢球，密封球磨罐，置于球磨机中以100～650r/min的转速进行球磨反应20～75min后，反应混合物经分离纯化，得到式(III)所示的3-烯基吲哚类化合物；本发明方法首次将机械研磨技术有效运用到氧化Heck偶联反应中用以制备3-烯基吲哚类化合物，底物适用范围广，且经济高效，环境友好。
【IPC分类】C07D209/18
【公开号】CN104945303
【申请号】CN201510330391
【发明人】俞静波, 贾侃彦, 苏为科, 冯雯
【申请人】浙江工业大学
【公开日】2015年9月30日
【申请日】2015年6月15日