吡唑的制备方法

专利名称：：吡唑的制备方法'比唑的制备方法
技术领域：
：本发明涉及制备3-二氟曱基-l-甲基-lH-吡唑-4-羧酸的方法，其可用作杀真菌剂制备中的中间体。所述3-二氟甲基-l-甲基-lH-吡唑-4-羧酸(式I化合物)可以用于杀真菌剂制备，其描述于例如W003/74491、WO04/35589、WO03/70705、W007/17450、W006/120219和W006/87343中。杀真菌剂通常以大批量生产。比如说杀真菌剂百菌清在2005年产量超过23，Q0Q公吨。因此，本发明目的是提供制备3-二氟曱基-1-曱基-lH-吡唑-4-羧酸的新方法，从而使得所述化合物的制备具有高区域选择性(相对于3-二氟甲基-和5-二氟曱基-l-甲基-lH-吡唑-4-羧酸两种异构体)、高收率和高质量、有利于节约成本且操作简单。因此，本发明涉及式I化合物的生产方法其中R,和R2都独立地是C广C6烷基，与曱基肼在水和与水不混溶的在皂化反应中为惰性的有机溶剂存其包含a)将式II化合物在下反应，形成式III化合物0,CHF2、h(III)，、N、N其中l如对式I所定义；和b)如下将该化合物的原位皂化导致形成式I化合物，bl)加入碱以形成式I化合物的阴离子，然后加入酸形成式I化合物；或b2)加入酸形成式I化合物。制备中间体式III化合物的方法已知于W006/090778。本发明还提供对步骤a)制备中间体式III化合物方法的改进方法。因此，提供制备式III化合物的方法CHFvJ)^0、(in)，H、R,N、,NCH3其中Ri是c「"烷基，其包括将式n化合物oo1(11)，其中R!和R2都独立地是C「Ce烷基，与甲基肼，在水和与水不混溶的有机溶剂存在下、无碱存在下，来反应。上述取代基定义中出现的烷基可以是直链或支化的，并且是例如，曱基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基，优选甲基或乙基。式II化合物关于被烷氧基-0-R2取代的双键存在两种异构体E-和Z-异构体。两种异构体或其混合物均可以用于根据本发明的方法。在优选方法中，甲基肼在步骤a)中与其中Ri和R2都是乙基的式II化合物反应。方法步骤a):在步骤a)中，曱基肼可以使用的量相对式II化合物为等摩尔、亚等摩尔(sub-equimolar)量或者过量，优选甲基肼以等摩尔量使用。因此甲基肼式II化合物的摩尔比优选是1:0.8-1:1.2。在本发明的实施方式中，曱基肼以水溶液形式使用，比如35%(w/w)或40。/。(w/w)水溶液。步骤a)中所用的有机溶剂在皂化反应中为惰性，因为所述溶剂也存在于皂化步骤b)中。步骤a)中所用的有机溶剂是与水不混溶的。根据本发明"与水不混溶的"是指当有机溶剂在根据本发明的条件下与水混合时，形成两个分离的液相。优选的有机溶剂是任选卣化的芳烃溶剂、酮溶剂、任选卣化的烃溶剂或醚溶剂。在所述定义中，卣素通常是氟、氯、溴和/或碘，优选氟、溴和/或氯。优选的"任选卣化的芳烃溶剂"是苯、甲苯、二甲苯、氯苯和二氯苯；更优选甲苯和二曱苯；最优选二曱苯。优选的"酮溶剂"是曱基异丁基酮。优选的"任选g化的烃溶剂"是戊烷、己烷、辛烷、环己烷、氯仿和四氯化碳；更优选环己烷。优选的"醚溶剂"是二噁烷。优选的有机溶剂是任选卣化的芳烃溶剂和/或酮溶剂；更优选芳烃溶剂和/或酮溶剂。在本发明的一个实施方式中，有机溶剂是芳烃溶剂，特别是二曱苯。在本发明的一个实施方式中，有机溶剂是曱基异丁基酮。式II的化合物是已知的或者可以参照文献中已知方法类似地制备。例如，这种化合物可以制备自3-氧代-羧酸酯，它们基于W093/11117中所描述。方法步骤a)优选在-20。C-50'C，优选0。C-50。C，特别是10。C-25'C的温度范围下进行。方法步骤a)的反应时间通常是15分钟-48小时，优选15分钟-18小时，更优选15分钟-5小时或者1-5小时。所述步骤可以在常压、升高的压力或降低的压力下进行。在实施方式中，所述步骤在常压下进行。在一个实施方式中，碱用于方法步骤a)。所述碱优选选自无机碱，比如氢氧化物，例如LiOH、NaOH或KOH。优选的碱是氢氧化物，比如NaOH或KOH;特别优选NaOH。当碱用于步骤a)时，优选在反应开始时相对式II化合物加入至少1当量的水；更优选加入至少10当量水，最优选加入10-30当量水。当碱用于方法步骤a)时，在反应开始时所加入的水与有机溶剂的摩尔比优选是20:1-1:20;更优选10:1-1:10。在一个实施方式中，所述摩尔比是10:1-1:1。该摩尔比根据本发明不包括在步骤a)的缩合反应中通过消耗式II化合物而形成的水。最多可形成相对式II化合物1当量的水。使用碱进行步骤a)的实例包括-制备包含曱基肼和碱的水溶液，-制备式II化合物在有机溶剂中的溶液，和-混合两种溶液。在所述实施方式中，可以将包含曱基肼和碱的水溶液加至式II化合物在有机溶剂中的溶液或者反之亦然。在一个实施方式中，将式II化合物在有机溶剂中的溶液加至包含甲基肼和碱的水溶液。优选在步骤a)中碱存在的量相对所用式II化合物为0.1-0.5当量。在另一优选实施方式中，进行方法a)但不加入碱。在该实施方式中，优选的曱基肼式II化合物摩尔比是1:0.8-1:1.2，优选1:1。甲基肼有机溶剂的摩尔比优选是1:1-1:20,更优选1:1-1:5，甚至更优选1:1-1:2。曱基肼35%与有机溶剂的质量比优选是1:1-1:20,更优选1:1-1:5，甚至更优选1:1-1:1.5。式II化合物与有机溶剂的摩尔比优选是1:1-1:20,更优选1:1-1:5，甚至更优选1:2-1:4。式II化合物与有机溶剂的质量比优选是1:1-1:20，更优选1:1-1:5，甚至更优选1:1-1:2。在该实施方式中，优选在-20。C-50°C，优选0'C-50X:，更优选0'C-25nC和特别是10-25。C下进行该方法。当在步骤a)中不使用碱时，如果使用曱基肼水溶液比如35%(w/w)或40。/。(w/w)水溶液，不是必须加入任何额外的水。然而，如果使用40%w/w甲基肼作为原料，优选加入足量的水将该甲基肼稀释至35%w/w。根据该实施方式的步骤a)的实例是这样的方法步骤，其包含-制备包含曱基肼水溶液和有机溶剂的溶液，-制备式II化合物在有机溶剂中的溶液，和一混合两种溶剂。在所述实施方式中，可以将包含甲基肼的溶液加至式II化合物在有机溶剂中的溶液或者反之亦然。在一个实施方式中，将式II化合物在有机溶剂中的溶液加至包含曱基肼的溶液。方法步骤b):步骤b)，即皂化，在步骤a)之后直接进行，无需分离式II化合物(原位使用式II化合物)。这是本发明的方法的重要优势，其导致明显的成本节约，特别是考虑到杀真菌剂的大规模生产。根据本发明，步骤b)可以按照步骤bl)(碱性皂化)或者步骤b2)(酸性皂化)中的描述来进行。方法步骤bl):步骤bl)可以分为两个子步骤i)通过加碱形成式I化合物阴离子("阴离子")和H)通过后续加酸形成式I化合物("游离酸")。所述碱优选选自无机碱，比如氢氧化物，例如LiOH、NaOH或K0H。优选的碱是氢氧化物，比如NaOH或KOH;特别优选NaOH。对形成阴离子适宜的碱的量是，例如，相对步骤a)中所用式II化合物至少1当量，优选1-5当量；更优选1-3当量。阴离子形成优选在40X:-100。C，特别是40。C-7(TC的温度范围进行。阴离子形成的反应时间通常是15分钟-48小时，优选15分钟-18小时，更优选15分钟-5小时或1-5小时。所述阴离子形成可以在常压、升高的压力或降低的压力下进行，优选在常压下进行。在本发明的一个实施方式中，碱已经存在于步骤a)。所述碱一般与随后在步骤bl)中用于阴离子形成的碱相同，优选是氲氧化物，比如NaOH或KOH(特别是NaOH)。根据该实施方式的步骤a)的实例是这样的方法步骤，包含-制备包含甲基肼和所述碱的水溶液，-制备式II化合物在有机溶剂中的溶液，和一混合两种溶液。在所述实施方式中，可以将包含曱基肼和所述碱的水溶液加至式II化合物在有机溶剂中的溶液或者反之亦然。在一个实施方式中，将式II化合物在有机溶剂中的溶液加至包含甲基肼和所述碱的水溶液。优选存在于步骤a)中的所述碱的量相对所用式II化合物是0.1-0.5当量，加入更多的碱用于阴离子形成，从而此时存在的总碱量相对式II化合物的量为至少1当量，优选1-5当量;更优选l-3当量。在一个实施方式中，步骤a)中相对式II化合物存在大约0.2当量。形成阴离子之后，所述阴离子一般存在于反应混合物的水相中。在本发明的优选实施方式，将水相从有机相分离，之后加酸。在本发明的实施方式中，加酸导致将水相pH调整为7或更低，优选6或更低，更优选5或更低的值。适宜的酸是无机酸，比如盐酸或硫酸；或有机酸，比如甲酸、乙酸或丙酸。优选无机酸，特别优选盐酸。加酸的温度范围优选是50'C-95。C，特别是80'C-95。C。形成游离酸的反应时间通常是15分钟-48小时，优选15分钟-18小时，更优选15分钟-5小时或1-5小时。所述游离酸的形成可以在常压、升高的压力或降低的压力下进行，优选在常压下进行。在本发明的另一重要实施方式中，在步骤a)中不使用碱，而必须加碱以进行步骤bl)。所述碱优选是氢氧化物，比如NaOH或KOH(特别优选NaOH)。根据该实施方式的步骤a)的实例是这样的方法步骤，包含-制备包含甲基肼的水溶液和有机溶剂的溶液，-制备式II化合物在有机溶剂中的溶液，和-混合两种溶液。在所述实施方式中，可以将包含曱基肼的溶液加至式II化合物在有机溶剂中的溶液或者反之亦然。在一个实施方式中，将式II化合物在有机溶剂中的溶液加至包含曱基肼的溶液。加碱用于形成阴离子，从而存在的碱的量相对式II化合物的量是至少1当量，优选1-5当量；更优选1-3当量。阴离子形成之后，所述阴离子一般存在于反应混合物的水相中。在本发明的优选实施方式中，将水相从有机相分离，之后加酸。在本发明的一个实施方式中，加酸导致将水相的pH值调整至7或更低的值，优选6或更低，更优选5或更低的值。适宜的酸是无机酸，比如盐酸或硫酸；或有机酸，比如甲酸、乙酸或丙酸。优选无机酸，特别优选盐酸。加酸的优选温度范围是50°C-95。C，特别是80X:-95X:。形成游离酸的反应时间通常是15分钟-48小时，优选15分钟-18小时，更优选15分钟-5小时或1-5小时。所述游离酸形成可以在常压、升高的压力或降低的压力下进行，优选在常压下进行。方法步骤b2):在方法步骤b2)中，式I化合物("游离酸")直接通过酸性皂化形成。步骤b2)中所用的酸一般是无机酸，比如盐酸或硫酸；或有机酸，比如甲酸、乙酸或丙酸。优选无机酸，特别优选盐酸。优选酸的量相对步骤a)中所用的式II化合物是至少0.01当量，更优选O.01-5当量；甚至更优选1-5当量，最优选l-3当量。进行游离酸形成的温度范围优选是4(TC-100'C,特别是4(TC-60。C。反应时间通常是15分钟-48小时，优选15分钟-18小时，更优选15分钟-5小时或1-5小时。所述游离酸的形成可以在常压、升高的压力或降低的压力下进行，优选在常压下进行。由于式II化合物在步骤a)之后一般存在于有机相，在本发明的优选实施方式中，将所迷有机相从水相分离，之后在步骤b2)中加酸。在进行方法歩骤bl)或b2)之后分离式I化合物在前文描迷的一般方法条件下，沉淀出式I化合物，并且能够在进行方法步骤bl)或b2)之后容易地分离。这一般通过冷却之后过滤来完成o本发明使得式I化合物的制备收率高、区域选择性高且成本低成为可能。本发明另一优势是甲基肼能够以经稀释的水溶液形式使用，这比使用基本上纯的曱基肼危险性更低。这种优势使得本发明对农药化学中的大规模产生特别有用。本发明借助下述实施例举例说明实施例Pl:使用方法步骤a)和bl)在二曱苯中制备3-二氟曱基-l-曱基-lH-吡唑-4-羧酸方法歩骤a):将300mmol甲基肼(35%(w/w)水溶液的形式)和60mmolNa0H(3(T/。(w/w)水溶液的形式)溶于75g水(水的总量相对式II化合物为19.7当量)。在15。C下，于30分钟期间加入2-[l-乙氧基-亚-(Z)-甲基]-4，4-二氟-3-氧代-丁酸乙酯的90g二甲苯(相对式II化合物为2.8当量)溶液。反应混合物在25'C下搅拌IO分钟。方法步骤bl):加入450mmo1NaOH(30%(w/w)水溶液的形式)，反应混合物在65。C下搅拌45分钟。在65。C下，将水相从有机相分离，并加至50g水和570mmolHC1(32。/。(w/w)溶液的形式)的溶液，将其预热至95'C。反应混合物在95。C下搅拌10分钟，形成沉淀。分离3-二氟曱基-l-曱基-lH-吡唑-4-羧酸在3小时内，将悬浮液冷却至25'C，通过过滤收集沉淀，在温度为O'C下用75g水洗涤两次，在60'C下真空干燥。获得3-二氟甲基-1-甲基-lH-吡唑-4-羧酸，为白色晶体形式(m.p.:204°C;收率88%;希望异构体/不希望异构体比例99.99:0.01)。所述"希望异构体"是3-二氟曱基-l-甲基-lH-吡唑-4-羧酸；所述"不希望异构体"是5-二氟甲基-l-甲基-1H-吡唑-4-羧酸。实施例P2:使用方法步骤a)和bl)制备3-二氟曱基-l-甲基-lH-p比峻-4-羧酸在实施例P2中，试验不同溶剂。除了使用不同的溶剂，全部其它反应条件都如同上文实施例Pl中的描述。在式I化合物的阴离子在水溶液中的阶段测量收率和区域选择性，也即在分离出水相之后和将所述水相加至所述HCl-溶液之前的阶段。对于实施例2，步骤a)中的碱溶液量被水所替代。对于比较实施例Cl(无有机溶剂)步骤a)中的有机溶剂量被水所替代，2-[1-乙氧基-亚-(Z)-甲基]-4，4-二氟-3-氧代-丁酸乙酯以纯形式加入。对于比较实施例C2使用水-可混溶的有机溶剂乙醇。<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>实施例P3:制备3-二氟曱基-l-曱基-lH-吡唑-4-羧酸乙酯，不力口碱制备0.25mol的曱基肼40%稀释于50.0g二甲苯和4.7g水中的溶液。在20-25。C的温度下，于30-60分钟内将0.25mol的2-[l-乙氧基-亚-(Z)-甲基]-4，4-二氟-3-氧代-丁酸乙酯的100.Qg二曱苯溶液加至所述甲基肼。反应混合物搅拌15分钟。分离反应物各相。实施例P4:制备3-二氟曱基-l-甲基-lH-吡唑-4-羧酸向P3所得的有机相中加入19g水和O.51molNaOH30%，加热至60-65。C。在45分钟期间于60-65'C下搅拌反应物。反应混合物在60-65。C下分相。将碱性水相(产物相)在80-85t:加至2G.0g水和0.54mol的HCl32%的溶液。反应物在80-下搅拌5-10分钟。将悬浮液从80-85。C冷却至G-5X:。过滤悬浮液，晶体用42.5g水洗涤2次(0。C，置换-洗涂)。产物在60。C下减压干燥。其它实施例示于下表。除指明之处，反应物和条件同实施例P3和P4。所用甲基肼是35%，不额外加水。二曱苯曱基肼的重量比是60:40，二甲苯与2-[l-乙氧基-亚-(Z)-甲基]-4，4-二氟-3-氧代-丁酸乙酯的重量比是63:37。实施例编号温度收率希望/不希望异构体比例11-15。C8395/5125"C8496/41325'C8695/5C360'C7691/9其它实施例示于下表。除指明之处，反应物和条件同实施例P3和P4。实施例编号二甲苯/MMH35%的质量比二甲苯/式II的质量比温度收率希望/不希望异构体比例1460/4063/37IO'C8795/51570/3071/298'C8796/616-/10079/2110^C8195/517-/10072/28IO'C8093/718-/10055/4515'C88/1219-/100-/10015°C80/20权利要求1.制备式I化合物的方法该方法包含a)将式II化合物其中R1和R2都独立地是C1-C6烷基，与甲基肼在水和与水不混溶的在皂化反应中为惰性的有机溶剂存在下反应，形成式III化合物其中R1如对式I所定义；和b)如下将该化合物的原位皂化导致形成式I化合物，b1)加入碱以形成式I化合物的阴离子，然后加入酸形成式I化合物；或b2)加入酸形成式I化合物。2.根据权利要求l的方法，其中Ri和R2都是乙基。3.根据权利要求1或权利要求2的方法，其中所述有机溶剂是任选面化的芳烃溶剂、酮溶剂、任选g化的烃溶剂或醚溶剂4.根据权利要求3的方法，其中所述有机溶剂是芳烃溶剂。5.根据权利要求4的方法，其中所述有机溶剂是二曱苯。6.根据前述任一权利要求的方法，其中所述式III化合物通过bl)加入碱以形成式I化合物的阴离子，然后加入酸形成式I化合物，来皂化。7.根据权利要求6的方法，其中分离所述水相，之后加酸。8.根据权利要求6的方法，其中进行步骤a)的反应温度是-20'C-50°C,进行步骤bl)的反应温度是50。C-100。C。9.根据权利要求1-5中任一项的方法，其中所述式III化合物通过b2)加入酸形成式I化合物来皂化。10.根据权利要求9的方法，其中所述酸的用量相对步骤a)中所用的式II化合物是至少0.01当量。11.根据权利要求9的方法，其中分离所述有机相，之后加酸，其中所述酸加至所述有机相。12.根据权利要求11的方法，其中进行步骤a)的反应温度是-20n-50'C，进行步骤b2)的反应温度是50。C-IOOX:。13.根据前述任一权利要求的方法，其中在步骤a)中不加碱。14.根据权利要求13的方法，其中进行步骤a)所用的曱基肼式II化合物的摩尔比是1:0.8-1:1.2。15.根据权利要求13或权利要求14的方法，其中进行步骤a)的反应温度是-20°C-50°C。16.根据权利要求13或权利要求15的方法，其中进行步骤a)所用的曱基肼化合物与有机溶剂的比例是1:1-1:20。17.根据权利要求1-12中任一项的方法，其中在步骤a)中存在碱。18.根据权利要求17的方法，其中在方法步骤a)中在反应开始时加入相对式II化合物至少1当量的水。19.根据权利要求18的方法，其中在反应开始时所加的水与所述有机溶剂的摩尔比是20:1-1:20。20.根据权利要求17的方法，其中在步骤a)中存在氢氧化物，其中所述式III化合物通过bl)加入氢氧化物碱以形成式I化合物的阴离子，然后加入酸形成式I化合物来皂化。21.根据权利要求20的方法，其中在步骤a)中所述氢氧化物碱存在的量相对式II化合物是0.l-O.5当量；和在步骤bl)中加入所述氢氧化物碱，从而氢氧化物碱存在的总量相对所用式II化合物的量为至少1当量的量。22.制备式III化合物的方法<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>(III),其中Ri是C「C5烷基，该方法包括将式II化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>其中Ri和R2都独立地是C「C6烷基，与曱基肼在水和与水不混溶的有机溶剂存在下并且无碱存在下来反应。全文摘要生产式(I)化合物的方法，其包含a)将式(II)化合物，其中R₁和R₂都独立地是C₁-C₆烷基，与甲基肼在水和在皂化反应中为惰性的与水不混溶的有机溶剂存在下反应，形成式(III)化合物，其中R₁如对式(I)所定义；和b)该化合物的原位皂化导致形成式(I)化合物，其通过b1)加入碱以形成式(I)化合物的阴离子，然后加入酸形成式(I)化合物；或b2)加入酸形成式(I)化合物。文档编号C07D231/00GK101679281SQ200880018091公开日2010年3月24日申请日期2008年5月13日优先权日2007年5月31日发明者F·乔达诺,J·G·维斯,T·韦蒂格尔,王林华申请人:先正达参股股份有限公司;辛根塔有限公司