专利名称：一种含5-氯吡唑环的Baylis-Hillman加成物的合成方法
技术领域：
本发明涉及反应式如下
<formula>formula see original document page 5</formula> 优选的，式(I) (IV)中W为甲基、正丙基、苯基、邻氯苯基、对氟苯基、对
甲苯基或邻甲氧基苯基；W为苯基或邻乙基苯基；W为乙酰基、甲氧羰基、乙氧羰基或 步骤(l)中所述吡唑酮、双(三氯甲基)碳酸酯、N， N-二甲基甲酰胺投料物质的量之比为l : 1.0 5.0 : 3.0 15.0，有机溶剂A的质量用量为吡唑酮投料质量的l 20倍；步骤(2)中所述5-氯吡唑-4-甲醛、活化烯、有机胺催化剂的投料物质的量之比为1 : 1.0 3.0 : 0.1 5.0，有机溶剂B的质量用量为5-氯吡唑-4-甲醛投料质量的l 20倍。 优选的，所述有机溶剂A为1， 2-二氯乙烷或l， 4-二氧六环，有机溶剂B为二氯甲烷或氯仿。 优选的，所述有机胺催化剂为N， N-二甲氨基-4-吡啶或咪唑和脯氨酸物质的量比1 : 1的混合物。 优选的，步骤(l)中所述吡唑酮、双(三氯甲基)碳酸酯、N， N-二甲基甲酰胺投料物质的量之比为l : 1.5 2.0 : 5.0 7.0，有机溶剂A的质量用量为吡唑酮投料质 量的8 10倍；步骤(2)中所述5-氯吡唑-4-甲醛、活化烯、有机胺催化剂的投料物质 的量之比为l : 2.0 3.0 : 0.2 1.0，有机溶剂B的质量用量为5-氯吡唑-4-甲醛投料 质量的1 5倍。 优选的，步骤(1)反应温度为80 IO(TC ，反应时间为5 8小时；步骤(2)反 应温度为20 30。C，反应时间为2 5天。本发明中间产物5-氯吡唑-4-甲醛和最终产物含5-氯吡唑环的Baylis-Hillman加
成物分离纯化可按本领域常规方法进行。 优选的，步骤(l)中分离纯化方法如下反应结束后，将反应液中倒入冰水中，
混合液调pH为7.0 7.5，析出晶体过滤、重结晶得到式(III)所示的。 优选的，步骤(2)中分离纯化方法如下反应结束后，反应液用饱和氯化钠溶液
洗涤，二氯甲烷萃取，取有机层用无水硫酸钠干燥、浓縮至干，残留物经柱层析分离得
到式(I)所示的含5-氯吡唑环的Baylis-Hillman加成物。 具体的，所述方法优选如下 (l)(TC下，滴加DMF到含有BTC的有机溶剂A中，室温搅拌2小时，然后加入 所述吡唑酮，在80 10(TC下反应5 8小时，反应完毕后，将反应液倒入冰水中，混合 液调pH为7.0 7.5，析出晶体过滤、重结晶得到所述5-氯吡唑-4-甲醛；所述吡唑酮、 双(三氯甲基)碳酸酯、N， N-二甲基甲酰胺投料物质的量之比为1 : 1.5 2.0 : 5.0 7.0，有机溶剂A为1， 2-二氯乙烷或l， 4-二氧六环、质量用量为吡唑酮投料质量的8 10倍； (2)将步骤(1)所得的5-氯吡唑-4-甲醛溶于有机溶剂B中，在有机胺催化剂存在 下，与活化烯在20 3(TC下反应2 5天，反应完毕后，往反应液中加入饱和氯化钠， 再用二氯甲烷萃取，有机层用无水硫酸钠干燥，减压回收溶剂，粗产物经柱色谱纯化即 得所述的5-氯吡唑杂环的Baylis-Hillman加成物；所述5-氯吡唑-4-甲醛、活化烯、有机 胺催化剂的投料物质的量之比为1 : 2.0 3.0 : 0.2 1.0，有机溶剂B为二氯甲烷或氯 仿、质量用量为5-氯吡唑-4-甲醛投料质量的1 5倍。 本发明的有益效果主要体现在1)采用BTC/DMF体系替代传统的P0C13/DMF 体系用于吡唑酮的氯化甲酰化反应，从源头上避免了磷污染，而且具有操作简单安全、 反应条件温和、反应收率高等优点；2)针对DABCO催化吡唑-4-甲醛与活化烯之间的 Baylis-Hillman反应时，反应速率慢、收率低等缺点，重点开发了 DMAP、咪唑和脯氨酸 (物质的量比为l : l)两类较好的催化剂，既加快了该类反应的速率，又提高了反应收 率，因而具有较大的实施价值和潜在社会经济效益。
具体实施例方式
下面结合具体实施例对本发明进行进一步描述，但本发明的保护范围并不仅限 于此 实施例l : 3-((5-氯-3-(p-甲苯基)-l-苯基-lH-吡唑-4-基)-羟甲基-丁-3-烯-2-酮
的制备 (l)在装有回流冷凝管、机械搅拌的250mL三口烧瓶内，加入BTC(11.88g，40mmol)， 1， 4-二氧六环(50g)(TC下滴加DMF(8.76g， 0.12mol)，室温反应2小时，加入 丄-苯基-3-p-甲苯基-lH-吡唑-5(4H)-酮(5.00g， 20mmol)， IO(TC下回流反应7小时，反 应完全后，将反应液倾入100g冰水中，用10X碳酸钠调节pH二 7.5，有棕色固体析出， 过滤。粗产物经乙酸乙酯重结晶得5.03g 5-氯-1-苯基-3-(p-甲苯基)-lH-吡唑-4-醛， 白色絮状固体，收率84.8%。
熔点93.7 95.rC。
NMR(400MHz， CDC13) : S = 2.42(s， 3H， CH3)， 7.29(d， J = 8.0Hz， 2H， ArH)， 7.50 7.57(m， 3H， ArH)， 7.62 7.64(m， 2H， ArH)， 7.72(d， J = 8.0Hz， 2H， ArH)， 10.06(s， 1H， CHO)。
(2)在反应瓶中加入5-氯-1-苯基-3-(p-甲苯基)-lH-吡唑-4-醛(l.OOg， 3.4mmol)、 丁烯酮(0.71g， lO.lmmol)、 咪唑(0.07g， l.Olmmol)、 脯氨酸(0.12g， l.Olmmol)，有机溶剂为二氯甲烷(2.0g)， 2(TC下放置2天，反应完毕后，加入饱和食盐 水(30g)，再用二氯甲烷(3X30g)萃取。有机层用无水硫酸钠干燥，减压回收溶剂，粗 产物经硅胶柱层析分离得0.63g3-((5-氯-3-(p-甲苯基)-l-苯基-1H-吡唑-4-基)-羟甲 基-丁_3_烯_2_酮，淡黄色晶体，以5-氯-1-苯基-3*-甲苯基)-lH-吡唑-4-醛计算， 收率55.8%。
熔点68.5 70.3 。C。
NMR(400MHz， CDC13) : S = 2.34(s， 3H， COCH3)， 2.38(s， 3H， CH3)， 5.89(s， 1H， CHOH)， 6.03(s， 1H， = CH2)， 6.19(s， 1H， =CH2)， 7.20(d， J = 8.0Hz， 2H， ArH)， 7.43(d， J = 7.6Hz， 1H， ArH)， 7.49(t， J = 8.0Hz， 2H， ArH)， 7.60(t， J = 8.0Hz， 4H， ArH)。 实施例2 : 3-((5-氯-3-(p-甲苯基)-l-苯基-lH-吡唑-4-基)-羟甲基-丁-3-烯-2-酮
的制备 步骤(l)投料物质的量比吡唑酮BTC : DMF为1 : 5.0 : 15.0，其中吡唑酮 为1-苯基-3卞-甲苯基-lH-吡唑-5(4H)-酮，有机溶剂为二氯甲烷，其质量用量为l-苯 基-3-p-甲苯基-lH-吡唑-5(4H)-酮质量的8倍，4(TC下回流反应20小时，其他同实施例1 中的步骤(l)。产物为5-氯-3-(4-氟苯基)-l-苯基-lH-吡唑-4-醛，收率42.6%，熔点 93.8 95.5°C。 步骤(2)投料物质的量比5-氯吡唑-4-甲醛丁烯酮有机胺催化剂为 1 : 3.0 : 2.0，其中5-氯吡唑-4-甲醛为5-氯-l-苯基-3-(p-甲苯基)-lH-吡唑-4-醛，有机 胺催化剂为DABCO，有机溶剂为乙腈，其质量用量为5-氯-l-苯基-3-(p-甲苯基)-lH-吡 唑-4-醛质量的4倍，室温2(TC下反应3天，其他同实施例1中的步骤(2)。 产物为 3-((5-氯-3-(p-甲苯基)-l-苯基-1H-吡唑-4-基)-羟甲基-丁 -3-烯-2-酮，收率30.1%， 熔点68.3 70.1°C。 实施例3 : 3-((5-氯-3-(p-甲苯基)-l-苯基-lH-吡唑-4-基)-羟甲基-丁-3-烯-2-酮
的制备 步骤(l)投料物质的量比吡唑酮BTC : DMF为1 : 1.0 : 3.0，其中吡唑酮为 l-苯基-3-p-甲苯基-lH-吡唑-5(4H)-酮，有机溶剂为甲苯，其质量用量为l-苯基-3-p-甲 苯基-1H-吡唑-5(4H)-酮质量的12倍，ll(TC下回流反应5小时，其他同实施例1中的步 骤(l)。产物为5-氯-3-(4-氟苯基)-l-苯基-lH-吡唑-4-醛，收率65.7%，熔点93.5 95.2°C . 步骤(2)投料物质的量比5-氯吡唑-4-甲醛丁烯酮有机胺催化剂为 1 : 5.0 : 1.0，其中5-氯吡唑-4-甲醛为5-氯-1-苯基-3-^-甲苯基)-lH-吡唑-4-醛，
7有机胺催化剂为DMAP，有机溶剂为氯仿，其质量用量为5-氯-l-苯基-3-(p-甲苯 基)-lH-吡唑-4-醛质量的1倍，0t:下反应7天，其他同实施例1中的步骤(2)。产物为 3-((5-氯-3-(p-甲苯基)-l-苯基-1H-吡唑-4-基)-羟甲基-丁 -3-烯-2-酮，收率37.5%， 熔点68.6 70.2°C。 实施例4 : 3-((5-氯-3-(p-甲苯基)-l-苯基-lH-吡唑-4-基)-羟甲基-丁-3-烯-2-酮
的制备 步骤(l)投料物质的量比为吡唑酮BTC : DMF为1 : 3.0 : 9.0，其中吡唑酮 为1-苯基-3，甲苯基-lH-吡唑-5(4H)-酮，有机溶剂为l， 2-二氯乙烷，其质量用量为 l-苯基-3-p-甲苯基-lH-吡唑-5(4H)-酮质量的15倍，8(TC下回流反应10小时，其他同实 施例l中的步骤(l)。产物为5-氯-3-(4-氟苯基)-l-苯基-lH-吡唑-4-醛，收率83.5%， 熔点:93.9 95.8°C。 步骤(2)投料物质的量比为5-氯吡唑-4-甲醛丁烯酮有机胺催化剂为 1 : 3.0 : 0.5，其中5-氯吡唑-4-甲醛为5-氯-1-苯基-3-^-甲苯基)-lH-吡唑-4-醛， 有机胺催化剂为DBU，无溶剂2(TC下反应5天，其他同实施例1中的步骤(2)。产物为 3-((5-氯-3-(p-甲苯基)-l-苯基-1H-吡唑-4-基)-羟甲基-丁 -3-烯-2-酮，收率23.6% ， 熔点68.7 70.2°C。 实施例5 : 3-((5-氯-3-(p-甲苯基)-l-苯基-lH-吡唑-4-基)-羟甲基-丁-3-烯-2-酮
的制备 步骤(l)投料物质的量比吡唑酮BTC : DMF为1 : 2.0 : 6.0，其中吡唑酮为 l-苯基-3-p-甲苯基-lH-吡唑-5(4H)-酮，有机溶剂为氯苯，其质量用量为l-苯基-3-p-甲 苯基-1H-吡唑-5(4H)-酮质量的5倍，13(TC下回流反应2小时，其他同实施例1中的步 骤(l)。产物为5-氯-3-(4-氟苯基)-l-苯基-lH-吡唑-4-醛，收率60.1%，熔点93.6 95.0°C . 步骤(2)投料物质的量比5-氯吡唑-4-甲醛丁烯酮有机胺催化剂为 1 : 1.0 : 5.0，其中5-氯吡唑-4-甲醛为5-氯-1-苯基-3-^-甲苯基)-lH-吡唑-4-醛， 有机胺催化剂为奎宁，有机溶剂为DMF，其质量用量为5-氯-1-苯基-3-^-甲苯 基)-lH-吡唑-4-醛质量的2倍，8(TC下反应1天，其他同实施例1中的步骤(2)。产物为 3-((5-氯-3-(p-甲苯基)-l-苯基-lH-吡唑-4-基)-羟甲基-丁-3-烯-2-酮，收率18.2%， 熔点68.8 70.4°C。 实施例6 : 3-((5-氯-3-(p-甲苯基)-l-苯基-lH-吡唑-4-基)-羟甲基-丁-3-烯-2-酮
的制备 步骤(l)投料物质的量比吡唑酮BTC : DMF为1 : 3.0 : 9.0，其中吡唑酮 为1-苯基-3，甲苯基-lH-吡唑-5(4H)-酮，有机溶剂为l， 4-二氧六环，其质量用量为 1-苯基-3-p-甲苯基-1H-吡唑-5(4H)-酮质量的8倍，IO(TC下回流反应5小时，其他同实 施例l中的步骤(l)。产物为5-氯-3-(4-氟苯基)-l-苯基-lH-吡唑-4-醛，收率85.3%， 熔点:93.4 95.2°C . 步骤(2)投料物质的量比为5-氯吡唑-4-甲醛丁烯酮有机胺催化剂为 1 : 3.0 : 0.4，其中5-氯吡唑-4-甲醛为5-氯-1-苯基-3-^-甲苯基)-lH-吡唑-4-醛， 有机胺催化剂为TMEDA，有机溶剂为四氢呋喃，其质量用量为5-氯-1-苯基-3-(p-甲苯
8基)-lH-吡唑-4-醛质量的8倍，2(TC下反应7天，其他同实施例1中的步骤(2)。产物为 3-((5-氯-3-(p-甲苯基)-l-苯基-1H-吡唑-4-基)-羟甲基-丁 -3-烯-2-酮，收率22.4% ， 熔点68.6 70.1°C。 实施例7 : 2-((5-氯-3-(p-甲苯基)-l-苯基-1H-吡唑-4-基)-羟甲基)-丙烯酸甲 酯的制备 步骤(i)投料物质的量比吡唑酮btc : dmf为i : i.o : 3.0，其中吡唑酮为
l-苯基-3-p-甲苯基-lH-吡唑-5(4H)-酮，有机溶剂为l， 4-二氧六环，其质量用量为l-苯 基_3-p-甲苯基-1H-吡唑-5(4H)-酮质量的3倍，IO(TC下回流反应12小时，其他同实施 例l中的步骤(l)。产物为5-氯-3-(4-氟苯基)-l-苯基-lH-吡唑-4-醛，收率80.2%，熔 点93.8 95.3°C . 步骤(2):在反应瓶中加入5-氯-1-苯基-3-(p-甲苯基)-lH-吡唑-4-醛(l.OOg， 3.4mmol)、丙烯酸甲酯(0.87g， lO.lmmol)、 N， N-二甲氨基-4-吡啶(DMAP)(0.72g， 1.4mmol)， 二氯甲烷(5.0g)， 20。C下反应7天，反应完毕，加入饱和食盐水(30g)，再用 二氯甲烷(3X30g)萃取。有机层用无水硫酸钠干燥，减压回收溶剂，粗产物经硅胶柱 层析分离得0.59g 2-((5-氯-3-(p-甲苯基)-l-苯基-1H-吡唑-4-基)-羟中基)-丙烯酸甲 酯，淡黄色液体，以5-氯-1-苯基-3-(p-甲苯基)-lH-吡唑-4-醛计算，收率45.6% 。 ^ NMR(400MHz， CDC13) : S = 2.38(s， 3H， CH3)， 3.74(s， 3H， OCH3)， 5.84 5.86(m， 2H， = CH2)， 6.36(s， 1H， CHOH)， 7.22(d， J = 7.6Hz， 2H， ArH)， 7.40 7.44(m， 1H， ArH)， 7.48 7.52(m， 2H， ArH)， 7.58 7.63(m， 4H， ArH). 实施例8 : 2-((5-氯-3-(p-甲苯基)-l-苯基-1H-吡唑-4-基)-羟甲基)-丙烯腈的 制备 步骤(i):投料物质的量比为吡唑酮btc : dmf为i : 2.0 : 6.0，其中吡唑
酮为l-苯基-3-p-甲苯基-lH-吡唑-5(4H)-酮，有机溶剂为l， 4-二氧六环，其质量用量为 1-苯基-3-p-甲苯基-1H-吡唑-5(4H)-酮质量的8倍，IO(TC下回流反应5小时，其他同实 施例l中的步骤(l)。产物为5-氯-3-(4-氟苯基)-l-苯基-lH-吡唑-4-醛，收率86.2%， 熔点:93.5 95.4°C . 步骤(2)在反应瓶中加入5-氯-1-苯基-3-(p-甲苯基)-lH-吡唑-4-醛(l.OOg， 3.4mmol)、 丙烯腈(0.54g， lO.lmmol)、 N， N- 二甲氨基-4-妣啶(DMAP)(0.72g， 1.4mmol)， 二氯甲烷(2.0g)， 25。C下反应5天，反应完毕后，加入饱和食盐水(30g)，再用 二氯甲烷(3X30g)萃取。有机层用无水硫酸钠干燥，减压回收溶剂，粗产物经硅胶柱层 析分离得0.62g 2-((5-氯-3-(p-甲苯基)-l-苯基-1H-吡唑-4-基)-羟甲基)-丙烯腈，淡黄色 晶体，以5-氯-1-苯基-3-(p-甲苯基)-lH-吡唑-4-醛计算，收率52.4% 。
熔点61.4 62.5°C。
'HNMR(400MHz， CDC13) : S = 2.37(s， 3H， CH3)， 2.90(t， J = 6.4Hz， 1H， OH)， 5.43(t， J = 1.8Hz， 1H， CHOH)， 6.00(d， J = 1.6Hz， 1H， = CH2)， 6.08(d， J = 1.6Hz， 1H， = CH2)， 7.20(d， J = 8.0Hz， 2H， ArH)， 7.41 7.58(m， 7H， ArH).
实施例9 : 3-((5-氯-3-(4-氟苯基)-1-苯基-111-吡唑-4-基)-羟甲基-丁-3-烯-2-酮 的制备 (l)在装有回流冷凝管、机械搅拌的250mL口烧瓶内，室温下加入BTC(11.88g， 40mmo1)， 1， 4-二氧六环(50g)，冷却至(TC，滴加DMF(8.76g， Q.12mo1)，室温搅拌2小时，加入3-(4-氟苯基)-l-苯基-lH-吡唑-5(4H)-酮(5.08g， 20mmol)， 10(TC下反应7小时 后，将反应液倾入100g冰水中，用10X碳酸钠调节体系pH二7.2，有棕色固体析出，过 滤。粗产物经乙酸乙酯重结晶得5.14g5-氯-3-(4-氟苯基)-l-苯基-lH-吡唑-4-醛，淡黄 色固体，收率85.6%，熔点117.5 118.2°C。 'HNMR(400MHz， CDC13) : S =7.13 7.19(m， 2H， ArH)， 7.50 7.64(m， 5H， ArH)， 7.86 7.91(m， 2H， ArH)， 10.05(s， 1H， CHO). (2)在反应瓶中加入5-氯-3-(4-氟苯基)-l-苯基-1H-吡唑-4-醛(2.00g， 6.66mmo1)、 丁烯酮(1.40g， 20.0mmo1)、 咪唑(0.14g， 2.0mmo1)、 脯氨酸(0.23g， 2.0mmo1)， 二氯甲烷(6.0g)， 4。C下反应3天后，加入饱和食盐水(30g)，再用二氯甲烷 (3X30g)萃取。有机层用无水硫酸钠干燥，减压回收溶剂，粗产物经硅胶柱层析分离得 1.36g 3-((5-氯-3-(4-氟苯基)-l-苯基-1H-吡唑-4-基)-羟甲基-丁 -3-烯-2-酮，淡黄色 晶体，以5-氯-3-(4-氟苯基)-l-苯基-lH-吡唑-4-醛计算，收率55.2%，熔点60.3 61.1 。C。
NMR(400MHz， CDC13) : S = 2.30(s， 3H， CH3)， 3.30(s， 1H， OH)， 5.84(s， 1H， CHOH)， 6.02(d， J = 1.2Hz， 1H， = CH2)， 6.16(s， 1H， = CH2)， 7.08(t， J = 8.4Hz， 2H， ArH)， 7.41 7.51(m， 3H， ArH)， 7.58 7.60(m， 2H， ArH)， 7.71 7.75(m， 2H， ArH)。 实施例10 : 3-((5-氯-3-(4-甲氧基苯基)-l-苯基-1H-吡唑-4-基)-羟甲 基-丁_3_烯_2_酮的制备 (l)在装有回流冷凝管、机械搅拌的250mL三口烧瓶内，加入BTC(11.88g， 40mmo1)， 1， 4-二氧六环(53g)，冷却至(TC，滴加DMF(8.76g， 0.12mol)，室温搅拌2小 时，加入3-(4-甲氧基苯基)-l-苯基-lH-吡唑-5(4H)-酮(5.32g， 20mmo1)， 100。C下反应7 小时，反应完全后，将反应液倾入100g冰水中，用10X碳酸钠溶液调节pH二 7.3， 二氯 甲烷萃取(3X30g)，硅胶柱层析得4.25g 5-氯-3-(2-甲氧苯基)-l-苯基-1H-吡唑-4-醛， 淡黄色固体，收率68.2%，熔点113.3 115.1°C。 "HNMR(400MHz， CDC13) : S = 3.84(s， 1H， OCH3)， 7.01 7.10(m， 2H， ArH)， 7.44 7.55(m， 5H， ArH)， 7.64(d， J =7.6Hz， 2H， ArH)， 9.82(s， 1H， CHO). (2)在反应瓶中加入5-氯-3-(2-甲氧苯基)-l-苯基-1H-吡唑-4-醛(4.00g， 12.8mmo1)、 丁烯酮(2.69g， 38.4mmo1)、 咪唑(0.26g， 3.8mmo1)、 脯氨酸(0.44g， 3.8mmo1)， 二氯甲烷(4.0g)， 30。C下反应2天，反应完毕后，加入饱和食盐水(30g)， 再用二氯甲烷(3X30g)萃取。有机层用无水硫酸钠干燥，减压回收溶剂，粗产物经 硅胶柱层析分离得2.82g 3-((5-氯-3-(4-甲氧基苯基)-l-苯基-1H-吡唑-4-基)-羟甲 基-丁-3-烯-2-酮，褐色油状液体，收率57.5%。
NMR(400MHz， CDC13) : S = 2.08(s， 3H， CH3)， 3.84(s， 3H， OCH3)， 5.60(s， 1H， CHOH)， 5.91(d， J = 1.6Hz， 1H， =CH2)， 6.00(d， J=1.6Hz， 1H， = CH2)， 6.94(d， J = 8.4Hz， 1H， ArH)， 7.02(t， J = 7.6Hz， 1H， ArH)， 7.28 7.31(m， 1H， ArH)， 7.37 7.42(m， 2H， ArH)， 7.46 7.50(m， 2H， ArH)， 7.63(d， J = 8.0Hz， 2H， ArH)。 实施例11 : 3-((5-氯-3-(2-氯苯基)-l-苯基-1H-妣唑-4-基)-羟甲 基-丁_3_烯_2_酮的制备 (l)在装有回流冷凝管、机械搅拌的250mL三口烧瓶内，加入BTC(11.88g，
1040mmol)， 1， 4-二氧六环(43g)，冷却至(TC，滴加DMF(8.76g， 0.12mol)，室温搅拌2小 时，加入3-(2-氯苯基)-l-苯基-lH-吡唑-5(4H)-酮(5.41g， 20mmol)， 100。C下反应5小 时，反应完毕，将反应液倾入100g冰水中，用10X碳酸钠溶液调节pH二 7.0，用二氯 甲烷萃取(3 X 30g)，硅胶柱层析得3.54g 5-氯-3-(2-氯苯基)-l-苯基-1H-吡唑-4-醛，淡 黄色固体，收率55.8%。 熔点105.7 106.9。C。 NMR(400MHz， CDC13) : S = 7.35 7.44(m， 2H， ArH)， 7.46 7.56(m， 5H， ArH)， 7.64(d， J = 7.6Hz， 2H， ArH)， 10.05(s， 1H， CHO)。 (2)在反应瓶中加入5-氯-3-(2-氯苯基)-l-苯基-1H-吡唑-4-醛(l.OOg， 3.2mmo1)、 丁烯酮(0.66g， 9.5mmo1)、 咪唑(0.07g， l.Ommol)、 脯氨酸(O.llg， l.Ommol)， 二氯甲烷(5.0g)， 20。C反应3天，反应完毕，加入饱和食盐水(30g)，再用二 氯甲烷(3X30g)萃取。有机层用无水硫酸钠干燥，减压回收溶剂，粗产物经硅胶柱色谱 得0.69g 3-((5-氯-3-(2-氯苯基)-l-苯基-1H-吡唑-4-基)-羟甲基-丁 -3-烯-2-酮，白色 固体，以5-氯-3-(2-氯苯基)-l-苯基-lH-吡唑-4-醛计算，收率56.3%，熔点106.8 108.3°C。
'H顧R(400固z， CDC13) : S = 2.21(s， 3H， CH3)， 5.61(t， J=1.4Hz， 1H， CHOH)， 6.03 6.05(m， 2H， =CH2)， 7.31 7.36(m， 2H， ArH)， 7.42 7.51(m， 5H， ArH)， 7.64(t， J = 2.8Hz， 2H， ArH)。 实施例12 : 2-((5-氯-3-(2-氯苯基)-l-苯基-1H-吡唑-4-基)-羟甲基)-丙烯酸甲 酯的制备在反应瓶中加入5-氯-3-(2-氯苯基)-l-苯基-lH-吡唑-4-醛(1.00g， 3.2mmo1)、 丙烯酸甲酯(0.82g， 9.5mmo1)、 N， N-二甲氨基-4-吡啶(DMAP)(0.15g， 1.3mmo1)， lg二氯甲烷，2(TC下反应7天，反应完毕，加入饱和食盐水(30g)，再用二氯甲烷 (3X30g)萃取。有机层用无水硫酸钠干燥，减压回收溶剂，粗产物经硅胶柱色谱得0.62g 3-((5-氯-3-(2-氯苯基)-l-苯基-1H-吡唑-4-基)-羟甲基-丙烯酸甲酯，淡黄色液体， 以5-氯-3-(2-氯苯基)-l-苯基-lH-吡唑-4-醛计算，收率48.6%。
力NMR(400MHz， CDC13) : S = 3.66(s， 3H， OCH3)， 5.59(t， J = 1.6Hz， 1H， = CH)， 5.82 5.83(m， 1H， = CH2)， 6.23(d， J = 1.2Hz， 1H， CHOH)， 7.29 7.37(m， 2H， ArH)， 7.41 7.51(m， 5H， ArH)， 7.62 7.65(m， 2H， ArH). 实施例13 : 3-((5-氯-1， 3- 二苯基-1H-吡唑-4-基)-羟甲基-丁 -3-烯-2-酮的
制备 (l)在装有回流冷凝管、机械搅拌的250mL三口烧瓶内，加入BTC(11.88g， 40mmo1)， 1 ， 4- 二氧六环(40g)，冷却至0°C ，滴加N， N- 二甲基甲酰胺(8J6g， 0.12mol)，室温20 °C搅拌2小时，加入1， 3- 二苯基-H-吡唑-5(4H)-酮(4.72g， 20mmol)， 10(TC下反应8小时，反应完毕，将反应液倾入lOOg冰水中，用10%碳酸钠 调节pH二7.3，有棕色固体析出，过滤。粗产物经乙酸乙酯重结晶得4.67g5-氯-l， 3-二苯基-lH-妣唑-4-醛，淡黄色固体，收率82.7%。 熔点107.0 108.5 °C。 NMR(400MHz， CDC13) : S = 7.46 7.57(m， 6H， ArH)， 7.64(t， J = 4.8Hz， 2H， ArH)， 7.81 7.84(m， 2H， ArH)， 10.07(s， 1H， CHO). (2)在反应瓶中加入5-氯-1， 3-二苯基-lH-吡唑-4-醛(1.00g， 3.5mmo1)、 丁烯酮 (0.74g， 10.6mmo1)、咪唑(0.07g， 1.06mmo1)、脯氨酸(0.12g， 1.06mmo1)， 2g二氯甲烷，2(TC下反应6天，反应完毕，加入饱和食盐水(30g)，再用二氯中烷(3X30g)萃取。有机 层用无水硫酸钠干燥，减压回收溶剂，粗产物经硅胶柱色谱得0.66g3-((5-氯-l， 3-二苯 基-lH-吡唑-4-基)-羟甲基-丁-3-烯-2-酮，淡黄色固体，以5-氯-l， 3-二苯基-lH-吡 唑_4-醛计算，收率52.5%。熔点113.5 115.7°C。 NMR(400MHz， CDC13) : S = 2.32(s， 3H， CH3)， 5.89(s， 1H， CHOH)， 6.03(s， 1H， = CH2)， 6.18(s， 1H， = CH2)， 7.37 7.52(m， 6H， ArH)， 7.62(d， J = 8.0Hz， 2H， ArH)， 7.71(t， J = 2.0Hz， 2H， ArH)。 实施例14 : 2-((5-氯-1， 3- 二苯基-1H-吡唑-4-基)-羟甲基)-丙烯腈的制备
在反应瓶中加入按实施例13步骤(1)方法制得的5-氯-1， 3-二苯基-lH-吡 唑-4-醛(1.00g， 3.5mmol)、丙烯腈(0.56g， 10.6mmol)、 N， N-二甲氨基-4-吡啶(DMAP) (0.17g， 1.4mmol)， 2g二氯甲烷，20。C下反应5天，反应完毕，加入饱和食盐水(30g)， 再用二氯甲烷(3X30g)萃取。有机层用无水硫酸钠干燥，减压回收溶剂，粗产物经硅胶 柱色谱得0.59g2-((5-氯-l， 3-二苯基-lH-吡唑-4-基)-羟甲基)-丙烯腈，淡黄色固体， 以5-氯-l， 3-二苯基-lH-妣唑-4-醛计算，收率50.1%。
熔点85.8 87.0°C。 NMR(400MHz， CDC13) : S = 3.62(s， 1H， OH)， 5.35(s， 1H， CHOH)， 5.92(d， J = 2.0Hz， 1H， = CH2)， 6.01(d， J = 2.0Hz， 1H， = CH2)， 7.36 7.48(m， 6H， ArH)， 7.53 7.56(m， 2H， ArH)， 7.61 7.64(m， 2H， ArH). 实施例15 : 2-((5-氯-1， 3- 二苯基-1H-吡唑-4-基)-羟甲基)-丙烯酸甲酯的制 备 在反应瓶中加入按实施例13步骤(1)方法制得的5-氯-1， 3-二苯基-lH-吡 唑-4-醛(1.00g， 3.5mmo1)、丙烯酸甲酯(0.91g， 10.6mmo1)、 N， N-二甲氨基-4-吡啶 (DMAP)(0.17g， 1.4mmo1)， 二氯甲烷(2.0g)， 2(TC下反应7天，反应完毕后，加入饱和 食盐水(30g)，再用二氯甲烷(3X30g)萃取。有机层用无水硫酸钠干燥，减压回收溶 齐U，粗产物经硅胶柱色谱得0.60g2-((5-氯-l， 3-二苯基-lH-吡唑-4-基)-羟甲基)-丙 烯酸甲酯，淡黄色液体，以5-氯-l， 3-二苯基-lH-吡唑4-醛计算，收率45.8%。 ^ NMR(400MHz， CDC13) : S = 3.72(s， 3H， OCH3)， 5.84 5.86(m， 2H， = CH2)， 6.35(s， 1H， CHOH)， 7.37 7.44(m， 4H， ArH)， 7.48 7.52(m， 2H， ArH)， 7.61 7.63(m， 2H， ArH)， 7.69 7.72(m， 2H， ArH)。
1权利要求
一种含5-氯吡唑环的Baylis-Hillman加成物的合成方法，所述方法包括(1)0～5℃下将N，N-二甲基甲酰胺滴入含双(三氯甲基)碳酸酯的有机溶剂A中，室温反应1～3小时后，加入式(II)所示的吡唑酮，在0～130℃下反应2～20小时，反应结束后反应液经分离纯化得到式(III)所示的5-氯吡唑-4-甲醛；(2)将式(III)所示的5-氯吡唑-4-甲醛、式(IV)所示的活化烯和有机胺催化剂在无溶剂条件下或在有机溶剂B中，于0～80℃反应1～7天，反应结束后反应液经分离纯化得到式(I)所示的含5-氯吡唑环的Baylis-Hillman加成物；式(I)～(IV)中R1、R2各自独立为C1～C8烷基，苯基，C1～C4烷基、C1～C4烷氧基或卤素取代的取代苯基；R3为C1～C4酮基，C1～C4酯基，腈基、砜基；所述有机溶剂A、有机溶剂B各自独立为下列之一或其中两种以上的混合二氯甲烷、三氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯苯、甲苯、1，4-二氧六环、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺；所述有机胺催化剂为下列之一或其中两种以上的混合物三乙烯二胺、1.8-二氮杂二环(5.4.0)十一烯-7、N，N-二甲氨基-4-吡啶、咪唑、脯氨酸、1，1，2，2-四甲基乙二胺、奎宁。
2. 如权利要求1所述的方法，其特征在于式(I) (IV)中W为甲基、正丙基、苯 基、邻氯苯基、对氟苯基、对甲苯基或邻甲氧基苯基；W为苯基或邻乙基苯基；113为乙酰基、甲氧羰基、乙氧羰基或腈基。
3. 如权利要求1或2所述的方法，其特征在于步骤(l)中所述吡唑酮、双(三氯甲基)碳酸酯、N， N-二甲基甲酰胺投料物质的量之比为1 : 1.0 5.0 : 3.0 15.0，有机 溶剂A的质量用量为吡唑酮投料质量的1 20倍；步骤(2)中所述5-氯吡唑-4-甲醛、活化烯、有机胺催化剂的投料物质的量之比为i : i.o 3.0 : o.i 5.o，有机溶剂B的质量用量为5-氯吡唑-4-甲醛投料质量的1 20倍。
4. 如权利要求3所述的方法，其特征在于所述有机溶剂A为1， 2-二氯乙烷或l， 4-二氧六环，有机溶剂B为二氯甲烷或氯仿。
5. 如权利要求3所述的方法，其特征在于所述有机胺催化剂为N， N-二甲氨基-4-吡 啶或咪唑和脯氨酸物质的量比1:1的混合物。
6. 如权利要求1或2所述的方法，其特征在于步骤(l)中所述吡唑酮、双(三氯甲 基)碳酸酯、N， N-二甲基甲酰胺投料物质的量之比为1 : 1.5 2.0 : 5.0 7.0，有机 溶剂A的质量用量为吡唑酮投料质量的8 10倍；步骤(2)中所述5-氯吡唑-4-甲醛、 活化烯、有机胺催化剂的投料物质的量之比为1 : 2.0 3.0 : 0.2 1.0，有机溶剂B的 质量用量为5-氯吡唑-4-甲醛投料质量的1 5倍。
7. 如权利要求1或2所述方法，其特征在于步骤(1)反应温度为80 IO(TC ，反应时间为5 8小时；步骤(2)反应温度为20 30°C，反应时间为2 5天。
8. 如权利要求1或2所述方法，其特征在于步骤(1)中分离纯化方法如下反应结束 后，将反应液中倒入冰水中，混合液调pH为7.0 7.5，析出晶体过滤、重结晶得到式 (III)所示的5-氯吡唑-4-甲醛。
9. 如权利要求1或2所述方法，其特征在于步骤(2)中分离纯化方法如下反应结束 后，反应液用饱和氯化钠溶液洗涤，二氯甲烷萃取，取有机层用无水硫酸钠干燥、浓縮 至干，残留物经柱层析分离得到式(I)所示的含5-氯吡唑环的Baylis-Hillman加成物。
10. 如权利要求1所述的方法，其特征在于所述方法如下(1) (TC下，滴加DMF到含有BTC的有机溶剂A中，室温搅拌2小时，然后加入所述 吡唑酮，在80 10(TC下反应5 8小时，反应完毕后，将反应液倒入冰水中，混合液 调pH为7.0 7.5，析出晶体过滤、重结晶得到所述5-氯吡唑-4-甲醛；所述吡唑酮、 双(三氯甲基)碳酸酯、N， N-二甲基甲酰胺投料物质的量之比为1 : 1.5 2.0 : 5.0 7.0，有机溶剂A为1， 2-二氯乙烷或l， 4-二氧六坏、质量用量为吡唑酮投料质量的8 10倍；(2) 将步骤(1)所得的5-氯吡唑-4-甲醛溶于有机溶剂B中，在有机胺催化剂存在下， 与活化烯在20 3(TC下反应2 5天，反应完毕后，往反应液中加入饱和氯化钠，再用 二氯甲烷萃取，有机层用无水硫酸钠干燥，减压回收溶剂，粗产物经柱色谱纯化即得所 述的5-氯吡唑杂环的Baylis-Hillman加成物；所述5-氯吡唑-4-甲醛、活化烯、有机胺催 化剂的投料物质的量之比为1 : 2.0 3.0 : 0.2 1.0，有机溶剂B为二氯甲烷或氯仿、 质量用量为5-氯吡唑-4-甲醛投料质量的1 5倍。
全文摘要
本发明公开了一种制备如式(I)所示的含5-氯吡唑环的Baylis-Hillman加成物的方法，包括如下步骤(1)0～5℃下将N，N-二甲基甲酰胺滴入含双(三氯甲基)碳酸酯的有机溶剂A中，室温反应1～3小时后，加入式(II)所示的吡唑酮，在0～130℃下反应2～20小时，反应结束后反应液经分离纯化得到式(III)所示的5-氯吡唑-4-甲醛；(2)将式(III)所示的5-氯吡唑-4-甲醛、式(IV)所示的活化烯和有机胺催化剂在无溶剂条件下或在有机溶剂B中，于0～80℃反应1～7天，反应结束后反应液经分离纯化得到式(I)所示的含5-氯吡唑环的Baylis-Hillman加成物。本发明方法具有操作简单安全、反应条件温和、反应速率较快，收率较高等优点，因而具有较大的实施价值和潜在社会经济效益。
文档编号C07D231/16GK101691356SQ200910153448
公开日2010年4月7日 申请日期2009年10月10日 优先权日2009年10月10日
发明者苏为科, 钟为慧, 陈霄 申请人:浙江工业大学