制备吡唑的方法

专利名称：制备吡唑的方法
制备吡喳的方法
技术领域：
本发明涉及用作制备杀真菌剂的中间体的3-卣代甲基-l-曱基-1H-吡唑的新制备方法。
3-二氟甲基-l-甲基-lH-吡唑-4-羧酸和3-三氟甲基-l-甲基-lH-吡唑-4-羧酸是吡唑基羧酰苯胺杀真菌剂的制备中有价值的中间体，描述于例如W0 03/070705和WO 03/074491中。
本发明目的因此是提供3-二氟甲基-l-曱基-1H-吡唑-4-羧酸和3-三氟甲基-l-曱基-lH-吡唑-4-羧酸的合成中的重要中间体的新制备方法，这使得所述酸的制备可以具有高区域选择性(相对吡唑环的两个氮原子)、高收率和良好品质，成本低且操作方便。
发明概述
根据第一方面，本发明涉及制备式(I)化合物的方法
其中Hal和Hal，独立地是C1或F,和R'是H、 Cl或F，
包含下述步骤
i) 将式(II)化合物
7<formula>formula see original document page 8</formula>
其中Hal、 Hal，和W如上述所定义，以及LG是离去基团，与式(III)烯醇醚反应
其中R2是Cl-6烷基产生式(IV)化合物
<formula>formula see original document page 8</formula>
(IV)
其中Hal、 Hal，和W是如上述所定义，和
i i)将式(IV)化合物与曱基肼反应产生式(I)吡唑。
根据第二方面，本发明提供制备式(n)化合物的方法
<formula>formula see original document page 8</formula>
其中Hal、 Hal，和R1如上述所定义和f选自H和C1-6烷基，包
,。,an)含将式(XXIII)酰肼
(XXIII)
其中Hal、 Hal，和W如上述所定义，与式(XXIV)炔丙酸烷基酯反应
.0
O—R3
(XXIV)
其中R3如前文所定义。
根据第三方面，本发明提供制备式(VI)化合物的方法
Hal O"Hal' L 乂
N
I
(VI)
其中Hal、 Hal，和R1如上述所定义和113选自H和C1-6烷基，包含将式(XXV)化合物
(XXV)
9其中Hal、 Hal， 、 W和R'如前文所定义，与氯胺反应
根据第四方面，本发明涉及式X化合物
<formula>formula see original document page 10</formula>
(X)
根据第五方面，本发明涉及式VIII化合物
<formula>formula see original document page 10</formula>
(VIII)
才艮据第六方面，
本发明涉及式VII化合物 Cl
<formula>formula see original document page 10</formula>
(VII)
发明详述
在根据本发明第一实施方式的反应步骤U中，式(II)化合物与式 (III)烯醇醚反应，产生式(IV)4-烷氧基-3-烯-2-酮(流程1)流程1
如本申请所用，措辞"离去基团"是指可以被烯醇醚(III)代替形
成化合物(IV)中存在的碳-碳键的部分。优选的离去基团是卤素。更优
选的离去基团是氯。 优选地，w是乙基。
化合物(II)与烯醇醚(III)的反应可以在适宜溶剂中进行。另选 地，且优选地，该反应在不存在溶剂的情况下进行。
优选的溶剂是曱苯、己烷、二氯甲烷和二乙基醚。
优选地，所述反应在惰性气氛下进行。更优选地，所述反应在氮
气氛下进行。优选地，反应进行吹洗(purge)以帮助除去挥发性副产 物。
在一种实施方式中，反应在碱存在下进行。优选的碱是吡啶、烷 基吡啶或三烷基胺。然而，优选地，反应在无碱存在下进行。
优选地，烯醇醚(III)相对化合物(II)过量存在。更优选地，烯醇 醚相对化合物(II)存在的量是1. 1-10当量，基于摩尔量。更优选地， 烯醇醚相对化合物(II)存在的量是1.2-5当量，基于摩尔量。更优选 地，烯醇醚相对化合物(II)存在的量是1.5-2.5当量，基于摩尔量。 更优选地，烯醇醚相对化合物(II)存在的量是约2当量，基于摩尔量。
优选地，将烯醇醚(III)加入化合物(II)。更优选地，将烯醇醚 (III)历经至少1小时加入化合物(II)。更优选地，将烯醇醚(III)历
经至少4小时加入化合物(n)。更优选地，将烯醇醚(in)历经大约8 小时加入化合物(n)。
优选地，在将烯醇醚(ni)加入化合物(n)期间冷却所述反应。优 选地，在将烯醇醚(ni)加入化合物(II)期间将所述反应冷却至-2n
至-40。C。
在将烯醇醚(in)加入化合物(ii)之后，使反应继续。本领域技术
人员将清楚监测反应进程可能是有利的。适宜方法见于^^er/历e力"/ (Zrga/7/c C力e/z /"7y "a/7f/arcf a/ ff迈/crosca/e f岸2戚人 L. M. Harwood， C. J. Moody 和 J. M. Percy, Blackwell Scientific, 1999，并包括例如薄层色谱法、气相色谱法和高效液相色谱法 (HPLC)。
优选地，使反应继续至少1小时。更优选地，使反应继续至少6 小时。更优选地，使反应继续至少8小时。
本领域技术人员将清楚如果要分离则可能需要或希望对反应混合 物后处理从而分离式(IV) 4-烷氧基-3-烯-2-酮。适宜后处理方法描述 于争j :i口i^/jer/zz/e/^a 7^rga/22'cC力e顶2'sfr/ sfa/ ^3rd a/2d 范/crc^ca/e 广岸2戚入 L. M. Harwood, C. J. Moody，和 J. M. Percy, Blackwell Scientific, 1999中。
本领域技术人员还将清楚适于纯化式(IV)4-烷氧基-3-烯-2-酮的 纯化方法。适宜方法包括重结晶、蒸馏和色谱法。
12在本发明的某些实施方式中，然而，对(iv)的纯化不是必需的，
而粗(IV)可以直接用于后续步骤。
在根据本发明第一实施方式的反应步骤ii)中，将式(IV)4-烷氧 基-3-烯-2-酮与甲基肼反应产生3-卣代甲基-1-曱基-IH-吡唑(I)(流 程2)。<formula>formula see original document page 13</formula>化合物(IV)与甲基肼的反应优选地在适宜溶剂中进行。另选地， 反应在不存在溶剂的情况下进行。
优选的溶剂是二甲苯、甲苯、1，3，5-三甲基苯、叔丁基苯、氯 苯、1,2-二氯苯、四氢呋喃、二乙基醚和己烷。更优选的溶剂是四氢 呋喃。
优选地，相对式(IV) 4-烷氧基-3-烯-2-酮的量所用甲基肼的量是 0. 7-1. 3当量。
优选地，将曱基肼加入式(IV)4-烷氧基-3-烯-2-酮。优选地，甲 基肼和式(IV)4-烷氧基-3-烯-2-酮都溶于溶剂。加入优选地历经5分 钟-10小时，更优选历经约5小时。
反应优选地保持在0-5Q。C，更优选地在35-45'C。本领域技术人员将清楚监测反应进程可能是有利的。适宜方法见
f岸戚人 L. M. Harwood， C. J. Moody，和 J. M. Percy, Blackwell Scientific, 1999，和包括例如薄层色i瞽法、气相色镨法 和高效液相色镨法(HPLC)。
本领域技术人员将清楚如果要分离则可能需要或希望对反应混合 物后处理从而分离吡唑(I)。适宜后处理方法描述于例如
應人 L. M. Harwood， C. J. Moody，和 J. M. Percy, Blackwell Scientific, 1999中。
本领域技术人员还将清楚适于纯化吡唑(I)的纯化方法。适宜方法 包括重结晶、蒸馏和色谱法。
在本发明的某些实施方式中，然而，对(I)的纯化不是必需的，而 粗(I)可以直接用于后续步骤。
卣化
根据一种实施方式，对吡唑(I)进行卤化步骤，将其转化为式 (V)4-卣代吡唑(流程3)
x
N
I
(V)
流程3
14其中x是卣素。
对芳族化合物的闺化存在许多适宜反应条件。适宜方法公开于例
如 j"a"cei/ ^r《a/2/.c C/ e历2'"r/， J. March, John Wiley and Sons:1992，第531—534页中。
优选地，所述卣化反应在溶剂中进行。优选的溶剂是四氯化碳。
优选地，所述反应在惰性气氛下进行。更优选地，所述反应在氮气氛下进行。优选地，所述反应进行吹洗以帮助除去挥发性副产物。
优选地，X是Br。在该实施方式中，优选的囟化试剂是单质溴(Br2)、 N-溴琥珀酰亚胺和1， 3-二溴-5， 5-二曱基乙内酰脲。更优选地，所述卣化试剂是铁化合物优选铁粉存在下的Br2。
优选地，所用卣化试剂相对吡唑(I)过量。更优选地，所用卣化试剂相对吡唑(I)的量是1.5-5当量，基于摩尔量。
优选地，使所述反应继续至少1小时。更优选地，使反应继续1-48小时。更优选地，使反应继续1-5小时。
本领域技术人员将清楚监测反应进程可能是有利的。适宜方法见
戚人 L. M. Harwood， C. J. Moody，和 J. M. Percy,Blackwell Scientific, 1999,并包括例如薄层色镨法、气相色i普法和高效液相色语法(HPLC)。
本领域技术人员将清楚如果要分离则可能需要或希望对反应混合
15物后处理从而分离4-卣代吡唑(V)。适宜后处理方法描述于例如
戚人 L. M. Harwood， C. J. Moody,和 J. M. Percy, BlackwellScientific, 1999中。
本领域技术人员还将清楚适于纯化4-卣代吡唑(V)的纯化方法。适宜方法包括重结晶、蒸馏和色谱法。
在本发明的某些实施方式中，然而，对(V)的纯化不是必需的，而粗(V)可以直接用于后续步骤。
羰基化
根据一种实施方式，对4-囟代吡唑(V)进行羰基化步骤，从而将其转化为式 (VI) 4-羧基吡唑(流程4)
O
R
(VI)
流程4
其中R3是H或Cl-6烷基。
优选地，R'是乙基或H。试剂R30H优选地相对4-卣代吡唑(V)过量存在，优选相对(V)的量是100-150当量，基于摩尔量。
一氧化碳优选地相对(V)的量过量使用。
、
H,优选地，反应在钯催化剂存在下进行。所述钯催化剂优选是钯(II)
或钯(o)催化剂。优选的催化剂是三(三苯基膦)氯化钯(n)、 二(三苯
基膦)氯化钯(I I)和四(三苯基膦)钯(0)。优选的催化剂是三(三苯基膦)氯化钯(II)。优选地，钯催化剂相对4-卣代吡唑(V)的量的用量是0. 01-0. 5当量，更优选0. 1-0. 3当量。
优选地，将额外的三苯基膦加入该反应，优选量是0.5-0.7当量。
优选地，反应在温度50-200°C，更优选地在温度100-150'C下进行。
反应优选在碱存在下进行。优选是碱是含氮有机碱，优选叔胺，更优选三烷基胺，优选三甲胺、三乙胺、二异丙基乙胺(Hiinig碱)或三正丁基胺。另选优选的碱是N，N-二甲基苯胺或N-曱基吗啉、哌啶、吡咯烷、碱金属或碱土金属醇盐，优选锂、钠或钾的醇盐，优选曱醇盐、乙醇盐或丁醇盐，或者无机碱，优选氢氧化物，更优选NaOH或KOH,或氢化物，优选NaH。
非常优选的碱是叔胺，优选三烷基胺，更优选三曱胺、三乙胺、二异丙基乙胺(H ii nig碱)或三正丁基胺。非常高度优选的是三乙胺。
该反应适宜的碱的量例如是，1到10当量，特别是4到6当量。
反应时间通常是1-48小时，优选1-36小时，更优选地1-18小时。
根据本发明的反应一般在升高的压力下进行，优选1-20巴，更优选10-15巴。本领域技术人员将清楚监测反应进程可能是有利的。适宜方法见
f# 2戚人 L. M. Harwood， C. J. Moody，和 J. M. Percy,Blackwell Scientific, 1999，并包括例如薄层色镨法、气相色镨法和高效液相色i普法(HPLC)。
本领域技术人员将清楚如果要分离则可能需要或希望对反应混合物后处理从而分离4-羧基吡唑(VI)。适宜后处理方法描述于例如
應入 L. M. Harwood, C. J. Moody,和 J. M. Percy, BlackwellScientific, 1999中。
本领域技术人员还将清楚适于纯化4-羧基吡唑(VI)的纯化方法。适宜方法包括重结晶、蒸馏和色镨法。
在本发明的某些实施方式中，然而，对(VI)的纯化不是必需的，粗(VI)可以直接用于后续步骤。
水解
在本发明的实施方式中，其中在4-羧基吡唑(VI)中R'不是氢，任选的另外步骤包含将基团R3水解为化合物(VI)，其中f是氢，其或盐形式(流程5)。
HalO Hal O
(VI)
流程5
18
(VI)本领域技术人员将清楚许多将酯水解为羧酸的适宜方法。某些示 范'I"生条件详述于 Jc^a/ cet/ Orga/2yc C力e/z /sfiy, J. March, John Wiley and Sons, 1992，第378-383页中。
水解可以酸性或碱性条件下进行。如果使用碱性条件，通常获得 4-羧基吡唑(VI)的盐形式。可以采用进一步的酸化步骤将盐转化为游 离酸。
用于水解反应的优选碱是金属氢氧化物，和金属碳酸盐。更优选 的碱是碱金属氢氧化物。还更优选是钠、钾和锂氢氧化物。最优选氢 氧化钠。
优选地，所用碱相对4-羧基吡唑(VI)过量。更优选地，使用l-5 当量的碱。还更优选地，使用1-3当量的碱。
适宜地，水过量存在。优选地，存在共溶剂(co-solvent)。优 选的共溶剂是乙醇。
水解优选在0-20(TC下，更优选50-150X:下发生。
水解反应完成之后，游离酸(VI)可以通过用酸处理来释放。优选 的酸是无机酸，优选盐酸或硫酸。最优选盐酸。
如果水解在酸性条件下进行，可以使用无机酸或有机酸。优选无 机酸。更优选盐酸和疏酸。最优选盐酸。
优选地，相对(VI)的量使用至少0.01当量的酸，更优选0.01-5
19当量，还更优选l-5当量，基于摩尔量。
优选地，酸性水解在温度40-10(TC下进行。
本领域技术人员将清楚监测反应进程可能是有利的。适宜方法见
广# 2戚人 L. M. Harwood， C. J. Moody，和 J. M. Percy, Blackwell Scientific, 1999，并包括例如薄层色镨法、气相色镨法 和高效液相色谱法(HPLC)。
本领域技术人员将清楚如果要分离则可能需要或希望对反应混合 物后处理从而分离4-羧基吡唑(VI)。适宜后处理方法描述于例如
戚人 L. M. Harwood, C. J. Moody，和 J. M. Percy, Blackwell Scientific, 1999中。
本领域技术人员还将清楚适于纯化4-羧基吡唑(VI)的纯化方法。 适宜方法包括重结晶、蒸馏和色镨法。
卣素交换
在本发明的一种实施方式中，反应序列包括卤素交换步骤。
措辞"卣素交换"，如本申请所用，是指其中一种元素的卣素原 子交换为第二种不同元素的卤素原子的反应。优选地，氯原子交换为 氟原子。
囟素交换可以在反应序列的任意适宜步骤进行。在优选实施方式中。囟素交换在3-二氯曱基-l-甲基-lH-吡唑 (VII)上进行，产生3-二氟甲基-l-甲基-lH-吡唑-4-曱醛(VIII)(流 程6)。
(VII) (VIII) 流程6
在另选实施方式中，卣素交换在4-溴-3-二氯曱基-l-甲基-lH-吡 唑(IX)上进行，产生4-溴-3-氟甲基-1-曱基-1H-吡唑(X)(流程7)。
(IX) (X) 流程7
在另选实施方式中，卣素交换在3-二氯甲基-l-甲基-lH-吡唑-4-羧酸酯(XI)或其盐形式上进行，产生3-二氟甲基-l-甲基-lH-吡唑-4-羧酸酯(XII)(流程8)。
(XII)
21流程8
卤素交换可以在许多条件下进行。优选地，卣素交换在r离子源
存在下进行。优选试剂是AgF、 KF、 HgF2、 Bu4N+ HF2_ 、 BrF3 、 Et3N 2HF、 Et3N 3HF和HF以及SbF3。非常高度优选的试剂是 Et3N 3HF。
卤素交换反应任选在溶剂中进行。另选地和优选地，反应在不含 溶剂的条件下进行。
优选地，反应保持在Q-250°C。更优选地，反应保持在50-200 'C。更优选地，反应保持在125-175'C。最优选地，反应保持在约150 °C。
同样，本领域技术人员将清楚监测卣素交换反应进程以判断其是 否完成的方法。HPLC在此情况下特别有用。
本领域技术人员将清楚如果要分离则可能需要或希望对反应混合 物后处理从而分离卣素交换反应的产物。适宜后处理方法描述于例如 ■￡"A7 er//He/2ta/ Orga"/c f力e/z /'stry sfa/7^3rcf /B/crosca7e f岸2 應人 L. M. Harwood, C. J. Moody,和 J. M. Percy, Blackwell Scientific, 1999中。
本领域技术人员还将清楚适于纯化反应产物的纯化方法。适宜方 法包括重结晶、蒸馏和色谱法。
第二种实施方式
在本发明的第二种实施方式中，酰肼(XXIII)与炔丙酸酯(XXIV)反优选地，所述反应在溶剂中进行。优选二甲基甲酰胺。 优选地，所述反应在酸催化下进行。优选对甲苯磺酸。
如上所述，4-羧基吡唑(VI)可以水解为游离酸或其盐形式。 第三种实施方式
在本发明的第三种实施方式中，烯胺(XXV)与氯胺反应，产生4-羧基吡唑(VI)(流程IO)
(VI)
流程10
优选地，所述烯胺(XXV)先与碱反应，然后与氯胺反应。优选的碱是氩 化钠。
应，产生4-羧基吡唑(VI)(流程9) H
N、 +
,0
O一R
3
(XXIII)
(XXIV)
流程9
优选地，所述反应在溶剂中进行。优选的溶剂是二乙基醚、四氢呋喃及其混合物。
如上所述，4-羧基吡唑(VI)可以水解为游离酸或其盐形式。 优选实施方式
在优选实施方式中，Hal、 Hal，和R1都是氟。
在另一种优选实施方式中，Hal和Hal，是氟和W是氢。
在另一种优选实施方式中，Hal和Hal，都是氯，和W是氢'
在优选实施方式中，本发明涉及制备式XIII化合物的方法
O
CF。H V~OH
A》 N
CH3 (XIII)，
其包含
bl)将式XIV化合物(二氯乙酰氯)
o
Cl、
CI
ci (XIV)
与式III化合物反应
,。,1 (ni)，
其中Ri是Cr"Cs烷基，从而形成式XV化合物 O
Cl、
Cl (XV);
其中Ri如前文所定义；
24b2)用甲基肼将该化合物转化为式VII化合物(3-二氯甲基-l-曱 基-lH-吡唑)
Cl
Cl-
N
N
I
CH,
b3)用氟化试剂将该化合物 甲基-lH-吡唑)
(VII);
/f匕为式VIII化合物(3-二氟曱基-l'
N
N
I
CH，
(VIII);
b4)用溴化试剂将该化合物溴化为式X化合物(4-溴-3-二氟甲基-I-甲基-IH-吡唑)
Br
N
7 \\
N
I
CH
3
(X);
b5)在钯催化剂存在下用一氧化碳和d-C6烷醇将该化合物转化为 式XII化合物0.
N
7》
、nT
iCH。
OR。
(XII)，
其中R2是C广C6烷基；和
b6)通过如下皂化该化合物，导致形成式(XIII)化合物
b6. 1)加入氢氧化物碱或者在碱存在下加水，形成式(XIII)化合
25物阴离子，然后加入酸形成式(XIII)化合物；或 b6. 2)在酸存在下加水形成式(XIII)化合物。
方法步骤bl):
在方法步骤bl)中可以使用单一式(in)化合物，比如式(III)化 合物，其中R!是乙基，或者其混合物。这种混合物的实例是其中R,是
甲基的式(ni)化合物与其中^是乙基的式(ni)化合物混合。在优选
式(III)化合物中，K是乙基。
根据本发明反应优选地在-40。C至0°C，特别是-40C至-2(TC的温 度范围进行。
所述反应可以在碱存在下或在没有碱存在下进行。优选的碱包括 吡咬、烷基吡咬或三烷基胺。
所述反应可以无需溶剂或者在惰性溶剂中进行。优选的惰性溶剂 是例如曱苯、己烷、二氯甲烷或二乙醚。优选地，所述反应无需溶剂 地进行。
在根据本发明的反应中，式(III)化合物，例如乙烯醇醚可以相对 式XIV化合物基于摩尔量以等摩尔量、亚等摩尔量或过量地使用，优 选地式(III)化合物过量地使用，更优选以1. 5-倍至3-倍过量使用。
本发明反应可以在干燥的惰性气氛中进行。例如，氮气可以用作 惰性气体。
反应时间通常是1-48小时，优选1-18小时。 根据本发明的反应可以在常压、升高的或降低的压力下进行。在 本发明的一种实施方式中，反应在常压下进行。
方法步骤b2):
根据本发明的反应优选在(TC-5(TC，特别是10'C-25。C的温度范 围进行。
所述反应方便地在惰性溶剂中进行。优选的惰性溶剂是，例如二 曱苯、曱苯、1，3,5-三曱基苯，叔丁基苯、氯苯、1，2-二氯苯、四氩呋喃、二乙基醚和己烷，优选四氢呋喃。
在根据本发明的反应中，曱基肼可以相对式XV化合物基于摩尔量
以等摩尔量、亚等摩尔量或过量使用，优选甲基肼以等摩尔量使用。
反应时间通常是1-48小时，优选是1-18小时，更优选1-5小时。
根据本发明的反应可以在常压、升高的或降低的压力下进行。在 本发明的一种实施方式中，反应在常压下进行。
方法步骤b3):
根据本发明的氟化，优选地在100'C-200°C，特别是140°C-160'C 的温度范围进行。
优选的氟化试剂是三(氟化氢)-三乙胺。氟化试剂通常相对式VII 化合物过量，优选2-倍至5-倍过量使用。
所述氟化可以无需溶剂或在惰性溶剂中进行。优选的惰性溶剂 是，例如乙腈、氯仿、四氯化碳和二氯曱烷。优选使用过量(氟化氢)-三乙胺，其还作为溶剂。
反应时间通常是1-48小时，优选1-18小时，更优选l-5小时。
根据本发明的反应可以在常压、升高的或降低的压力下进行。在 本发明的一种实施方式中，反应在升高的压力下进行。
方法步骤b4):
根据本发明的溴化优选地在0°C-100°C,优选20'C-4(TC的温度范 围进行。
所述反应方便地在惰性溶剂中进行。优选的惰性溶剂是，例如四 氯化碳。
优选的溴化试剂是，例如在铁催化剂存在下的溴、N-溴琥珀酰亚 胺和1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲；优选在铁催化剂存在下的溴。
在溴化试剂是铁催化剂存在下的溴的情况下，所述溴通常相对式 VIII化合物过量，优选1.5-倍至5-倍过量地使用；和所述铁催化剂
27通常以铁粉形式并且在相对式VIII化合物0.1-1当量，特别是0.3-
0. 8当量的范围使用。
反应时间通常是1-48小时，优选1-18小时，更优选l-5小时。 根据本发明的反应可以在常压、升高的或降低的压力下进行。在
本发明的一种实施方式中，反应在常压下进行。
方法步骤b5):
对于方法步骤b5)，优选的C广Ce烷醇是乙醇；但是还可以使用混 合物d-Cs烷醇，比如甲醇/乙醇的混合物。
根据本发明的反应优选地在50°C-200°C，特别是10(TC-150。C的 温度范围进行。
所述反应方便地在大量，过量比如100-倍至150-倍过量的d-Ce 烷醇中进行，其还充当溶剂。通常使用乙醇。 一般还使用大量过量的一氧化碳。
适宜的钯催化剂是三(三苯基鳞)氯化钯(II)。所述钯催化剂通常 相对式X化合物在0. 1-0. 5当量，特别是0. 1-0. 3当量的范围使用。 如果三(三苯基鳞)氯化钯(II)用作钯催化剂，那么通常还将三苯基膦 以相对式X化合物0. 5-0. 7当量的量加入反应混合物中。
反应优选在碱存在下进行。适宜的碱是例如，含氮有4几碱，比如 例如，叔胺，比如三烷基胺，例如三甲胺、三乙胺、二异丙基乙胺 (Htinig碱)或三正丁基胺、N，N-二曱基苯胺或N-曱基吗啉、哌啶、吡 咯烷、碱金属或碱土金属醇盐，比如，例如，锂、钠或钾的醇盐，特 别是甲醇盐、乙醇盐或丁醇盐，或者无机碱，比如氢氧化物，例如 NaOH或KOH，或氢化物，比如，例如，NaH。优选的碱是叔胺，比如三 烷基胺，例如三甲胺、三乙胺、二异丙基乙胺(Hiinig碱)或三正丁基 胺，特别是三乙胺。该反应适宜的碱的量例如是，1到10当量，特别 是4到6当量。反应时间通常是1-48小时，优选1-36小时，更优选 1-18小时。
根据本发明的反应通常在升高的压力，比如1-20巴，优选10-15巴下进行。
方法步骤b6):
方法步骤b6)，皂化式(xn)化合物以形成式(xin)化合物，可以
按照步骤b6. 1)中(碱性皂化)或步骤b6. 2)中(酸行皂化)的描述来进 行。
方法步骤b6. 1):
步骤b6. l)可以分为两个子步骤i)通过加碱形成式(XIII)化 合物的阴离子("阴离子")和ii)通过随后加酸形成式(I)化合物 ("游离酸")。
如果用氢氧化物碱来形成阴离子，则优选NaOH或K0H，特别是 NaOH。氢氧化物碱的适宜量是，例如，相对式(XII)化合物至少1当 量，优选l-5当量；更优选l-3当量。
如果用碱存在下的水来形成阴离子，则优选无机碱，比如氢氧化 物，例如LiOH、 NaOH或K0H或者碳酸盐，例如碳酸钠。在一种实施方 式中，使用相对式(XII)化合物至少1当量的水和至少1当量的碱。
阴离子的形成可以在惰性溶剂，比如乙醇中进行。
阴离子的形成优选地在(TC-200'C的温度范围进行。阴离子形成 的反应时间通常是1-48小时，优选1-18小时。所述阴离子形成可以 在常压、升高的或降低的压力，优选常压下进行。
阴离子形成之后，加酸形成式(XIII)化合物。适宜的酸是无机 酸，比如盐酸或硫酸；或者有机酸，比如甲酸、乙酸或丙酸。优选无 机酸，特别优选盐酸。
在本发明的一种实施方式中，在50°C-95。C的温度范围加酸。形 成游离酸的反应时间通常是1-48小时，优选1-18小时。所述游离酸 形成可以在常压、升高的或降低的压力下，优选在常压下进行。方法步骤b6. 2):
在方法步骤b6. 2)中，式(XIII)化合物("游离酸")直接由酸性 皂化形成。
步骤b6. 2)中所用的酸一般是无机酸，比如盐酸或硫酸；或者有 机酸，比如甲酸、乙酸或丙酸。优选无机酸，特别优选盐酸。 通常，在步骤b6. 2)中使用酸的水溶液。 优选水量相对式(XII)化合物是至少1当量。
优选酸的量相对式(XII)化合物是至少0.01当量，更优选0.01-5 当量；甚至更优选1-5当量。
游离酸的形成优选地在40'C-100'C的温度范围进行。反应时间通 常是1-48小时，优选1-18小时。所述游离酸形成可以在常压、升高 的或降低的压力下，优选在常压下进行。
本发明的第二种实施方式还使得式I化合物的制备具有高收率、 高度区域选择性，成本低廉。
式(X) 、 (VII)和(VIII)化合物是制备式(XIII)化合物的有价值的 中间体，并且特别开发用于根据本发明的方法。本发明因此还涉及这 些化合物。
第二种实施方式的其它方面是下述5个单独步骤
1) 制备式(XII)化合物的方法，其包含bl)将式(XIV)化合物与式 (III)化合物反应形成式(XV)化合物。
2) 制备式(VII)化合物的方法，其包含b2)用甲基肼将式(XV)化 合物转化为式(VII)化合物。
3) 制备式(VIII)化合物的方法，其包含b3)用氟化试剂将式(VII) 化合物氟化为式(VIII)化合物。
4) 制备式(X)化合物的方法，其包含b4)用铁催化剂存在下的溴将式(VIII)化合物溴化为式(X)化合物。
5)制备式(XII)化合物的方法，其包含b5)在钯催化剂存在下用 一氧化碳和C「C6烷醇将式(X)化合物转化为式(XII)化合物。
在上述全部5个方面中，方法步骤，例如步骤bl)、 b"、 b3)、 b4)和b5)如前文所描述来进行。
方便起见，前述反应以及下文将详述的其它反应总结于下述流程 9中。在流程1中，Id和R2代表C广C6烷基和TREAT HF表示三(氟化 氬)-三乙胺。
流程9
如前文已讨论的，本发明在分开的实施方式中包括下述多-步骤方
法，其牵涉
(l)从(XIV)形成(XV);
31(2) 从(XV)形成(VII);
(3) 从(VII)形成(VIII);
(4) 从(VIII)形成(X);
(5) 从(x)形成(xn)
(6) 从(xxn)形成(xn)
(7) 从(xx)形成(xn)
下列非限制性的实施例以更多细节来举例说明本发明。下述％-值 都是重量值，除非另有说明。
实施例
实施例l: 制备l，l-二氯-4-乙氧基丁-3-烯-2-酮(XVI)
o
产oA
CI -
CI <0"C,N2
(XIV) (XVI) 二氯-乙酰氯 1,1-二氯-4-乙氧基-
丁-3-烯-2-酮
将二氯乙酰氯(114. 9g，式XIV化合物)加至清洁的/经烘箱干燥的 250m的3-颈烧瓶，其配有氮气进料口、注射器进料口、温度计和 PTFE包覆的磁力搅拌器。反应器经由指形冷凝管和随后的水冷凝器通 大气。碱性洗涤器系统连接于水冷凝器系统的出气口。通过配有干冷 丙酮浴的磁力搅拌器/热板提供搅动。指形冷凝器用相同的冷却混合物 填充。搅动反应器内含物，内含物冷却至〈-40'C，同时緩慢向反应器 中通氮。将乙烯醇醚(113. 0g)在-8小时内加入反应器，期间保持-20 至-40。C。然后搅动反应混合物过夜，使之自身升温至室温。第二天反 应物质为黑色，比之前更粘稠。反应物质通过GC/GCMS分析，显示成 功完成。反应器内含物然后在氮气下搅动，移取样品用于克氏 (Kugelrohr)蒸馏。获得总量164. 4g的黑色液体。产物(式IX化合 物)在该阶段的收率为约48%(基于GC面积％分析)，还有来自存在的未脱氯化氢的氯化中间体的潜在15%。进行数次蒸馏，获得至多63°/。收率 的产物，GC面积°/。纯度为~97%。主要馏分在137. 5'C和8毫巴获得。 产物通过GC、 GCMS和NMR CH)分析。
GCMS: 35， 43， 48， 53， 61， 71， 76， 83， 91， 99, 109， 119， 182 (M+)
4腿(CDC1》:1.40(t， 3H， C]|3CH20-) ， 4. 08 (q， 2H， CHX^O— )，5.83(s， 1H， C旦C12-)， 6. Ol(d， 1H， -CO-C旦-CH) ， 7.80(d， 1H， -CH-C互-0-)
实施例2: 制备3-二氯曱基-1-甲基-IH-吡唑(VII)
1,1-二氯-4-乙氧基- 3-二氯甲基-1-丁-3-烯-2-兩 甲基-1H-吡唑
在清洁/干燥的50ml 3-颈烧瓶中，将1， 1-二氯-4-乙氧基-丁_3-烯-2-酮(0. 99g，式XVI化合物)溶于四氢呋喃(12. 5ml)，其配有温 度计、冷凝器和注射器进料系统。冷凝器顶部使用轻柔的氮气流回 压。搅动反应器内含物，加热至4(TC,然后将N-甲基肼(0.26g)溶于 四氢呋喃(25ml)，将所得溶液在5小时期间内注射器泵入反应器。在 氮气下搅动反应混合物过夜从而完成反应。使混合物在此期间自身冷 却。获得黄色/橙色的溶液。真空下浓缩产物溶液，所得油状物分散于 二氯甲烷中。产物溶液然后用水洗涤，分离，在无水硫酸镁上干燥， 再次真空浓缩，提供产物，形式为红色油状物(O. 7g ~83%收率)。期 间通过气相色谱法跟踪反应，检查反应程度。可以从其异构体中蒸馏 和分离出希望的产物(式VII化合物)，即用克氏Uugelrohr)蒸馏使 得异构体分离，目标1, 3-异构体主要在77。C和3毫巴下获得。不希 望的1， 5-异构体主要在89。C和4毫巴下获得。产物通过GC、 GCMS和 NMR CH)分析。
GCMS:35， 43， 48， 53， 61， 71， 76， 83, 91， 99， 109， 119，182 (M+)
^ NMR (CDC13): 4.03 (s， 3H， qp) ， 6.82 (s， 1H， ，2)
6.41 (d， 1H， N-C旦-CH-)， 7.39 (d， 1H， N-CH-C旦-) 对异构体
^ NMR (CDC13): 3.88 (s， 3H， C]P) ， 6.80 (s， 1H， C旦Ch)， 6.50 (d， 1H， N-C旦,-)，7.34 (d， 1H, N-CH-C旦-)
实施例3: 制备3-二氟曱基-l-曱基-lH-吡唑(Vni)
(VII) (VIII)
将15.4 g (94 mmol)式VII化合物加入清洁干燥的Monel 100ml 压力反应器中，随后通过注射器加入56 g (342 mmol)三(氟化氢)-三 乙胺。密封该体系，搅动，同时将内含物加热至150°C。达到目标温 度之后，反应物质在此温度下继续保持4小时。然后使用外部冷却将 反应器/内含物冷却至室温，随后淬灭反应物。通过将反应器内含物 (黑色液体)倾入水(100ml)中进行淬灭。经淬灭的反应物质然后用甲 基-7k丁基醚(3 x 25ml)萃取。分离之后，有机相用盐水洗涤，有机层 用硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩，提供式VIII化合物，形式为黄色/ 橙色油状物(6. 3克，~51%收率(基于GC面积％))。产物通过GC、 GCMS 和NMR CH， "C和"F)分析。
GCMS:38, 42， 51， 81， 113， 117， 132 (M+)
希望产物力NMR (CDCU: 3.90 (s, 3H， Cg3N) ， 6.44 (d， 1H， N-C旦-CH)， 6.68 (t， 1H， CiF2) ， 7.37 (d， 1H， N-CH=C|); 19F NMR (CDCh): -111. 72 (d， CHf2)200880022057.4 说明书第29/35页
(s， 3H， C&N) ， 6.45 (d， 1H， N-C旦-CH)， 6.74 (t， 1H, Cp2) ， 7.44 (d， 1H， N-CH-C旦)；19F腿 (CDC13): -113. 11 (d， C吧)
实施例4: 制备4-溴-3-二氟甲基-l-甲基-lH-吡唑(X)
(VII) (VI) 3-二氟甲基-1- 4-溴-3-二氟甲基-1-
甲基-1H-吡唑 甲基-1H-吡唑
将1.7 g (30 mraol)铁粉加至在250ml 3-颈圆底烧瓶中的6.1 g (57 mmol)式VIII化合物，其配有冷凝器(出气口连接碱性洗涤器系 统)、温度计和注射器泵进料口。向烧瓶进行第一次四氯化碳(25ml)加 料，搅动烧瓶内含物。将溴(6. 8g)溶于另外的四氯化碳(35ml)中。将 冷却物应用于冷凝器，历经1小时将溴溶液加入反应器。在加料期 间，反应温度升至 29。C。 GC分析显示反应未完成。然后又历经1小 时向反应器进行第二次溴(8. 6g)的四氯化碳溶液(25ml)加料，使反应 物质放置过夜。GC分析显示反应未完成，但是形成的其它杂质水平显 著。所以反应物质通过用亚硫酸氬钠溶液(100ml)处理来淬灭，轻微放 热至26°C，体系脱色。分离两相，有机相然后用额外的亚硫酸氩钠溶 液(50ml)洗涤。有机相与水相分离，在硫酸镁上干燥。通过蒸馏除去 溶剂，提供橙色油状物(7.5克~77%收率(实际重量和GC面积％浓 度))。在50-96°C(9-6毫巴)下在克氏(Kugelrohr)短程蒸馏系统上 蒸馏油状物。在88-96°C (7毫巴)下获得式X化合物，形式为黄色油状 物。蒸馏的主要馏分是5. 97g(80。/。回收率或62%总收率)。粗产物和经 蒸馏的产物通过GC、 GCMS和NMR CH和"F)分析。
GCMS: 42， 51， 69, 80, 88, 104, 118， 131， 159， 191， 197: 210 (M+)
^ NMR (CDCU: 3.91 (s, 3H， C]p) ， 6.67 (t， 1H， Cp2)， 7.44 (s， 1H， N-CH-C-Br)F腿(CDCU: -114.41(d， CH&)
实施例5: 制备3-二氟曱基-l-曱基-lH-吡唑-4-羧酸乙酯(XVII)<formula>formula see original document page 36</formula>
将0. 43 g 4-溴-3-二氟甲基-l-曱基-lH-吡唑(X)、 10 g乙醇、1 g三乙胺、0.11 g三(三苯基鱗)氯化钯(II)和0. 12 g三苯基膦加入 50ml玻璃小高压釜(rainiclave)反应器，配有10巴的防爆膜、温度计 和气体进料口。系统用一氧化碳预先吹洗6次，至多7巴，各次緩慢 放空，充分搅动。最终反应器加压到6巴。搅动体系，同时加热到 150'C和根据需要通过放空保持压力为6-7巴。当混合物在温度和压力 稳定时，在此条件下将其搅拌过夜。GC分析显示反应未完成，因此向 反应器中第二次加入催化剂(0. 06g三-三苯基膦氯化钯(II)和0. 14g 三苯基膦)。反应在150。C下再搅动5小时，然后冷却至环境温度。不 分离产物，但是通过HPLC、 GC和GCMS与参照物质比较。经由反应混 合物的GC面积％分析显示60%的转化。
实施例6: 制备3-二氟曱基-1-曱基-lH-吡唑-4-羧酸(XIII)
<formula>formula see original document page 36</formula>
将0. 31 g 4-溴-3-二氟曱基-l-甲基-lH-吡唑、0.82 g水、9 g N-甲基吡咯烷酮、1 g三乙胺、0.06 g三(三苯基鱗)氯化钯(II)和 0. 12 g三苯基膦加入50ml玻璃小高压釜反应器，配有10巴防爆膜、 温度计和气体进料口。体系用一氧化碳预先吹洗6次，至多7巴，各自緩慢放空，充分搅动。最终反应器加热至6巴。搅动体系，同时加 热至15(TC，根据需要通过放空将压力保持在6-7巴。当混合物温度
和压力稳定时，在此条件下将其搅动过夜。第二天冷却体系，放空， 在旋转蒸发仪上尽可能蒸发反应器内含物。所得油状物用碱的水溶液
淬灭，用乙醚3 x 25ml萃取。经合并的醚萃取物用盐水洗涤，在硫酸 镁上千燥，真空浓缩，产生红色/褐色油状物(0. 5g)。酸化碱水溶液萃 取物，再用3 x 25ml乙醚反萃取。合并萃取物，在硫酸镁上干燥，真 空浓缩。衍生化GC分析显示希望的1, 3-吡唑异构体(式XIII化合物) 实际上存在于得自后处理的全部相中(HPLC分析)。大部分产物及其异 构体存在于首次碱洗涤的醚萃取物中。不分离产物，但是通过HPLC、 衍生化GC和GCMS与参照物质比较。
从(XVIII)经由(XIX) 、 (XX)和(XVII)制备(XIII): 实施例C4: 从(XVIII)经由(XIX)制备(XX):
NH2NH2 ) MeOH/20t:
N H
HCHO
Pd/C或Pt/Ci
250psi H2 50*C
(XV) (XVI) (XIV)
二新乙酸甲酯 二新乙酸酰肼 二氟-乙酸N'-甲基-酰肼
将水合肼(4. 62g)加入3-颈圆底烧瓶中。烧瓶配有温度计、冷凝 器和注射器进料口。体系在冷凝器出口用氮气吹洗/鼓泡器回压。将甲 醇(75ml)加至反应器，混合物在氮气下搅动。将二氟乙酸甲酯(IO. 2g， 式XVIII化合物)溶于曱醇(17ml)，通过注射器历经75分钟加入反应 器。所得混合物转移至300ml HasteUoy Parr反应器。将甲醛(7. 4g) 加入反应器，混合物在室温下搅动30分钟，伴随轻微放热反应。加入 1 g Pt/C，用曱醇(20ml)洗涤。密封Parr反应器，用氮气吹洗3 次，用氢气吹洗3次(都是200磅/平方英寸(psi))，然后用氢气加热 至200磅/平方英寸。使用搅动和外部加热将反应加热至50°C。反应 器在此条件下保持3小时，然后使之冷却。体系用氮气吹洗3次，至 200磅/平方英寸。除去内含物，过滤。真空除去溶剂，过滤，真空浓 缩。获得式XX化合物，形式为橙色油状物(9. lg)。产生40%总异构体
37和36%希望的异构体。产物通过GC、 GCMS和NMR CH和"F)分析, GCMS:45， 51， 60， 75， 79， 96， 124 (M+)
希望的产物'H NMR (CDCU: 2.67 (s，
1H， Cp2);
19F腿(CDC13): -127. 92 (d， C吧) 异构体。H NMR (CDC13): 2.59 (s， 3H，
CHF2); 19F NMR (CDC13): -127. 94 (d， CHF2)
3H， CH3N)， 5.95 (t，
C旦3N)， 5.92 (t， 1H，
实施例C5: 从(XX)制备(XVII):
o
,NHMe
XX
25ml反应管配有磁力搅拌器、温度计、冷凝器和氮气氛。将二曱 基甲酰胺(10g)、炔丙酸乙酯(O. 14g)、式XX化合物(O. 24g)和对曱苯 磺酸(O. 028g)加至此反应管。混合物在5(TC下搅拌过夜，80'C下搅拌 过夜，然后ll(TC下搅拌过夜，提供希望的产物(式XVII化合物)。
MS: 42， 43, 112， 132， 140， 159， 176， 204 (M+)
jj NMR (CDCU: 1.35 (t， 3H， C13CH2) ， 3.97 (s， 3H， NC旦》， 4.32 (q， 2H， CI^C&O) ， 7.25 (t， 1H， CHF2) ， 7.90 (S， 1H， Ar旦)
式(I)化合物可以从式(V)化合物经由前文描述的步骤b6)形成。
从(XVI11)经由(XX)和(V)制备(XIII):
实施例C6: 从(XVIII)直接制备(XX)
o
o
、0, H
xvm
:氟乙酸甲酯
MeNHNH2
H
XX
H
-N、
、Me
二氟乙酸 N'-甲基-酰肼
3-颈250ml圆底烧瓶配有磁力搅拌器、温度计和氮气氛。加入四
38氢呋喃(120ml)、 二氟乙酸甲酯(式XVIII化合物；4g)和曱基肼 (1.65g)，混合物在环境温度下搅拌4小时。加入另外的曱基肼 (0. 38g)，混合物在环境温度下再搅拌3小时。形成希望产物(式XX化 合物)，是与其N-区域异构体的3:1混合物，通过真空浓缩分离。
MS:45， 51， 60， 75， 79, 96， 124 (M+)
NMR (CDC1》:2.67 (s, 3H， C!3N) ， 5.95 (t, 1H, C!F2)
式(XVII)化合物可以从式(XX)化合物经由前文在对比实施例C5中 所描述的方法来形成。式(XII)化合物从式(XVII)化合物经由前文所描 述的步骤b6)来形成。
从(XXI)经由(XXII) 、 (XXIII)和(XVII)制备(XIII): 实施例C7: 从(XXI)制备(XXII):
3-颈50ml圆底烧瓶配有磁力搅拌器、温度计和氮气氛。将二氯甲 烷(36ml)和式XXI(5. Og)化合物加入反应器，所得溶液冷却至0'C。 历经0.25小时加入曱胺(4. 20g)，保持温度低于5。C，反应在环境温 度下搅拌1.5小时。真空浓缩提供黄色固体，其用异己烷(60ml， 20ml) 洗涤。获得式XXII化合物，是灰白色固体(86%收率)。
1 42, 43， 55， 84， 112， 128， 156， 162， 207 (M+) J ■ (CDC1》:1.32 (t， 3H， Ci3CH2) ， 3.25 (d， 3H， NHC旦3)， 4.23 (q， 2H，,旦20) ， 6.88 (t， 1H， CHF2) ， 8.10 (d， 1H， OC旦)， 10. 83 (br s， 1H， =CH-Nli-CH3)
实施例C8: 从(XXII)经由(XXIII)制备(XVII):a) 制备氯胺
100ml锥形瓶配有磁力搅拌器和温度计。将二乙基醚(31ml)和氯 化铵(0. 91g)加入烧瓶。将混合物冷却至-10'C ，加入氨水溶液 (1. 7g)。历经10分钟将次氯酸钠(14. 3g)溶液加入在-l(TC下激烈搅拌 的该溶液中，反应然后在-10。C下搅拌0. 5小时。分离有机层，用盐水 洗涤，于-15。C下在CaCh上干燥1小时。产生希望的氯胺，是3%的氯 胺的二乙基醚溶液。
b) 经由式XXIII化合物制备式XVII化合物 3-颈圆底烧瓶配有磁力搅拌器、温度计和氮气氛。将矿物油中的
氩化钠(O. 28g, 6. 82inmo1， 5.5当量)加入反应器中。所得糊状物用异 己烷(2 x 10ml)研制，以除去矿物油，然后加入四氢呋喃(25ml)和 0.26 g式XXII化合物(按照比较实施例7中的描述制备)。混合物在 环境温度搅拌O. 5小时，提供澄清的溶液。在-15'C下，将此四氢呋喃 溶液緩慢加入上述氯胺/二乙基醚-溶液(6. 22mmo1， 5.0当量)。反应 在-15。C下搅拌1小时，然后使之温热至环境温度。按照前文描述制备 新的氯胺的二乙基醚(2. 7%浓度)溶液。加入另外的氢化钠悬浮液 (0. 20g， 4.96mmo1， 4.0当量)和氯胺(新溶液)(10. 4g， 5.46mmo1， 4.4当量)，反应在环境温度下搅拌1小时。将最后一批氢化钠悬浮液 (0. 22g， 5.46mmo1， 4.4当量)和氯胺(10. 7g， 5. 58mmo1， 4.5当量) 加至反应器。反应在环境温度下搅拌过夜，提供希望的式XVII化合 物。
MS: 42, 43， 112， 132， 140， 159， 176， 204 (M+)
醒(CDC1》:1.35 (t, 3H， C^CHJ ， 3.97 (s， 3H， NC!3)， 4.32 (q， 2H， ， 7.25 (t， 1H， C旦FJ ， 7.90 (S， 1H， Ar旦)式(XI11)化合物可以从式(XVII)化合物如前文所述经由步骤b6) 形成。
权利要求
1.制备式(I)化合物的方法其中Hal和Hal’独立地是Cl或F，以及R1是H、Cl或F，包含下述步骤i)将式(II)化合物其中Hal、Hal’和R1如上述所定义，以及LG是离去基团，与式(III)烯醇醚反应提供式(IV)化合物其中Hal、Hal’和R1如上述所定义，和ii)将式(IV)化合物与甲基肼反应，提供式(I)吡唑。
2. 根据权利要求1的方法，包含卣化式(I)化合物从而提供式 (V)的4-闺代吡唑的进一步的步骤<formula>formula see original document page 3</formula>(V)其中Hal、 Hal，和R1如权利要求1中所定义和X是Cl、 Br或I。
3. 根据权利要求2的方法，包含将式(V)化合物在水或Cl-6 醇存在下与 一 氧化碳反应从而提供式(VI)化合物的进一步的步骤 <formula>formula see original document page 3</formula>I(VI)其中Hal、 Hal，和W如权利要求1中所定义和f选自H和Cl-6 烷基。
4. 根据权利要求3的方法，其中所述反应在钯催化剂存在下进将式(IV)化合物与曱基肼反应，提供式(I)吡唑。行。
5. 根据权利要求3或4的方法，包含将其中W是Cl-6烷基的 式(VI)化合物水解为其中U 是H的式(VI)化合物或其盐形式的进一步 的步骤。
6. 根据任一前述权利要求的方法，其中Hal和Hal，是F和R1是H。
7. 根据权利要求1-5任一项的方法，其中Hal和Hal，是Cl 和W是H。
8. 根据权利要求7的方法，包含卤素交换步骤从而将Hal和 Hal，从C1转化为F。
9. 根据权利要求1-5任一项的方法，其中Hal、 Hal，和W是F。
10. 制备式(VI)化合物的方法<formula>formula see original document page 4</formula>其中Hal、 Hal，和W如权利要求1中所定义和113选自H和Cl-6 烷基，包含将式(XXIII)酰肼其中Hal、 Hal，和W如上述所定义， 与式(XXIV)炔丙酸烷基酯反应.0O—R3(XXIV)其中R3如前文所定义。
11.制备式(VI)化合物的方法其中Hal、 Hal，和R'如权利要求1中所定义和R选自H和Cl-6 烷基，包含将式(XXV)化合物RHal O Hal' II 乂OOHN(XXV)其中Hal、 Hal， 、 W和I^如上述所定义，与氯胺反应
12. 根据权利要求10或11的方法，包含将其中W是C1-6烷基 的式(VI)化合物水解为其中W是H的式(VI)化合物或其盐形式的进一 步的步骤。
13. 根据权利要求10-12任一项的方法，其中Hal和Hal，是F 和R'是H。<formula>formula see original document page 6</formula>
14. 式X化合物<formula>formula see original document page 6</formula>
15. 式VIII化合物<formula>formula see original document page 6</formula>
16. 式VII化合物<formula>formula see original document page 6</formula>
全文摘要
本发明涉及制备式I化合物的新方法，其中Hal和Hal’独立地是Cl或F，以及R¹是H、Cl或F。
文档编号C07D231/14GK101687806SQ200880022057
公开日2010年3月31日 申请日期2008年6月16日 优先权日2007年6月27日
发明者B·D·戈特, D·A·杰克逊, M·C·鲍登 申请人:先正达参股股份有限公司;辛根塔有限公司