治疗用吡唑并喹啉衍生物的制作方法

专利名称：：治疗用吡唑并喹啉衍生物的制作方法
技术领域：
：本发明涉及新颖的吡唑并喹啉衍生物作为预期用于增强认知的治疗的GABAAa5的调节剂的用途。相关技术说,明抑制性神经递质Y_氨基丁酸(GABA)用作两种不同类型受体GABAA和GABAB的配体。GABAA类是配体门控离子通道，而GABAe是典型的七次跨膜G蛋白偶联受体。GABAA受体包含多个亚基，包括a、13、Y禾PS。迄今为止，GABAA受体的各个亚基的克隆已经证实存在六个a亚基、三个|3亚基、三个Y亚基和一个S亚基。受体的整体结构是具有至少一个a亚基、一个|3亚基和一个Y亚基的最低亚基需求的五聚体。由于上述的亚基多样性，包含GABAA受体的亚基有超过IO，OOO种可能的组合，虽然其并非全部存在于自然界中。已经被确认为具有生物学相关性的具体组合(及它们在大鼠脑中的相对丰度)包括a1P2y2(43%)、a2P2/3y2(18%)、a3Py2/3(17%)、a2PYl(8%)、a5P3y2/3(4%)、a6PY2(2%)、a6PS(2X)禾Pa4PS(3%)(Barnard,E.A.，etal.(1998)Pharmacol.Rev.50:291—313，其整体并入本文)。在GABAA受体上存在调节受体活性的多个不同的小分子结合位点，包括用于苯并二氮杂卓、类固醇、巴比妥酸盐、乙醇和惊厥剂(例如木防己苦毒素)的位点。GABA结合位点位于a/13界面。在识别与位于a/Y界面的苯并二氮杂卓结合位点(BZ-位点)结合的化合物方面已经进行了极大量的药物研究。GABA的结合主要通过药物与BZ-位点的结合进行调节，这能够引起多种不同药理学响应。诸如GABAA功能激动剂地西泮和唑吡坦(Zolpidem)等的药物已经显示出作为抗焦虑剂的历史性成功(Muller，W.E.(1988)DrugsofToday24:649-663，其整体并入本文)。更近期的研究已经表明，这些药物的镇静和催眠效果主要是由于与包含al亚基的受体的相互作用，因此已经将大量努力集中于寻找对a2l32Y2和a313Y2具有与对Y2相比的优先活性以维持抗焦虑活性但降低镇静副作用的药物(Rudolph,U.F.，etal.(1999)Nature401:796-800，其整体并入本文；L6w,K.F.，etal.(2000)Science290:131-134，其整体并入本文;McKer薩，R.M.，etal.(2000)Nat.Neurosci.3:587-592，其整体并入本文)。a5-亚基主要在海马的对记忆和空间巡航起作用的部分脑中发现。因此，已经将大量研究集中于确定含a5的GABA功能与认知之间的联系。来自多个实验室的结果已经表明，a5!3Y2/3GABAA受体的选择性反向激动能够在多种动物模型中显示出显著改善记忆功能。在专利和科技文献中反向激动剂的实例越来越多(Yokoyama，N.，etal.(1982)J.Med.Chem.25:337-339，其整体并入本文；Takada，S.，etal(1988)JMed.Chem.31:1738-1745，其整体并入本文；Atack，J.R.，etal.(2006)EuropeanJournalofPharmacology548:77-82，其整体并入本文)。认知增强剂的优选特征是显示a5负性调节，但较少调节a1、a2或a3以使诸如惊厥或镇静的副作用最小化。至今还没有a5选择性GABAA负性调节剂上市，只有少数已经进入人临床试验研究。发明概述本文提供了新颖的通式I系列化合物，以及使用该通式I系列化合物与GABAA受体的苯并二氮杂卓位点结合并负性调节GABAA的a5亚型的方法。通式I的一般结构如下所示(I)。通式I化合物包括化学结构的所有可能的互变异构体及其混合物。輛,輔錄、細禾口靴在以下结构中当通式被描述为两互变异构结构的混合物时，公认的是左侧结构中与右侧结构中的"R"的定义能够不同。例如，在通式(I)化合物中，在左侧结构中"R"的定义能够为不存在，在右侧结构中"R"的定义能够为氢。以互变异构结构所表示的化合物能够以所有可能的互变异构形式及其混合物存在。此外，化合物不必须以两种所画互变异构形式存在。能够以任一所画结构表示的化合物无论是平衡还是未平衡都落在本发明的范围内。公认的是可为某些通式画出两互变异构形式。为简单起见，在某些地方(包括权利要求)，仅画出指定通式的右侧互变异构形式，这并不排除其它互变异构形式。在仅画出通式的一种互变异构形式的地方，也预计其它互变异构形式。本发明的一实施方案提供通式(I)化合物或其互变异构体或它们的药物可接受的盐射R为不存在、氢或氧化物；19每一&选自氢、羟基、卤素、氰基、_C0NRaRb、-NRJV羟基(CrC6)烷基、芳基、杂芳基、杂环、氨基(C「Ce)烷基、被高至5个氟任选取代的(C「Ce)烷基和被高至5个氟任选取代的(C「C6)烷氧基;R2选自氢、羟基、卤素、羟基(C「Ce)烷基、被高至5个氟任选取代的(C「Ce)烷基和被高至5个氟任选取代的(C「C》烷氧基；每一Ra和Rb独立地为氢、(Q-Ce)烷基、芳基、杂芳基、杂环、(Q-Ce)烷基芳基、-S(0)z(C「C6)烷基、-S(0)z芳基、-C(0)(C「C6)烷基、-C(0)NRg(C「C6)烷基、-C(0)NRg芳基、-C(0)0(C「Ce)烷基、芳基OC(O)-或芳基C(O)-，或者Ra与Rb—起形成被一个或多个Rd任选取代的杂环基；其中所述杂环基任选地包括一个或多个选自O(氧)、S(硫)和NR。的基团；每一R。独立地为氢、(C2_C6)烯基、(C2_C6)炔基、-C(0)0(C「C6)烷基、_C(0)0芳基、(C「C6)烷氧基(C「C6)烷基、羟基(C「C6)烷基、芳基、杂芳基、杂环、芳基0(C「C6)烷基、-C(0)NRg(C「C6)烷基、-C(0)NRg芳基、-S(0)z(C「C6)烷基、-S(0)z芳基、-C(0)(C「C6)烷基、芳基C(0)-、被高至5个氟任选取代的(C「Ce)烷基或被高至5个氟任选取代的(C「Ce)烷氧基；每一Rd独立地选自氢、卤素、氧代、羟基、_C(0)NRaRb、-NRJV羟基(C「C》烷基、芳基、芳基(C「Ce)烷基、被高至5个氟任选取代的(C「Ce)烷基和被高至5个氟任选取代的(C「C6)烷氧基;每一Re和Rf独立地选自氢、(CrC》烷基、芳基、杂芳基、杂环、(CrC》烷基芳基、芳基(C「C6)烷基、-C(O)(C「C6)烷基、-S(0)z(C「C6)烷基、-S(0)zNRg(C「C6)烷基、_S(0)Z芳基、-C(0)NRg(C「C6)烷基、-C(0)(C「C6)烷基、芳基C(0)-、芳基OC(0)-或-C(0)0(C「Ce)院基；Rg是氢、芳基、杂芳基、杂环或被高至5个氟任选取代的(C「C》烷基；Ar是被一个或多个M任选取代的芳基或被一个或多个M任选取代的杂芳基；每一Q独立地为氢、卤素、氧代、羟基、-C(0)NRaRb、_NRaRb、被高至5个氟任选取代的(C「Ce)烷基、被高至5个氟任选取代的(C「Ce)烷氧基、被一个或多个Rd任选取代的(C「Ce)烷基、被一个或多个Rd任选取代的羟基(C「Ce)烷基、被一个或多个Rd任选取代的芳基或被一个或多个Rd任选取代的芳基(C「Ce)烷基；每一M独立地为氢、卤素、CF3、CF2H、羟基、氰基、硝基、(C「C6)烷基、羟基(C「C6)烷基、(C「Ce)烷氧基、-NRaRb、芳基、杂芳基或杂环；每一X独立地为NL、氧、C(Q)2或S(0)z;每一L独立地为氢、(C2_C6)烯基、(C2_C6)炔基、-C(0)0(C「C6)烷基、-C(O)O芳基、(c「c6)烷氧基(C「C6)烷基、羟基(C「C6)烷基、芳基、杂芳基、杂环、芳基0(C「C6)烷基、-C0NReRf、-S(0)z(C「C6)烷基、-S(0)z芳基、-C(O)(C「C6)烷基、芳基C(0)-、-C(O)NRg(C「C6)烷基、被高至5个氟任选取代的(Q-Ce)烷基或被高至5个氟任选取代的(Q-Ce)烷氧基；p是选自0、1、2和3的整数，z是选自0、l和2的整数；并且n是选自0、1和2的整数。在某些实施方案中，Ar能够是其中Y是CM或N。在另一实施方案中，化合物具有通式Ia，或其互变异构体或它们的药物可接受的盐.irfr.Xu1(la)其中Y是CM或N。在另一实施方案中，化合物具有通式Ib，或其互变异构体或它们的药物可接受的盐.irfr.盐.irfr.其中Y是CM或N。在另一实施方案中，化合物具有通式Ic，或其互变异构体或它们的药物可接受的21其中Y是CM或N。在另一实施方案中，化合物具有通式Id，或其互变异构体或它们的药物可接受的L一N脚其中Y是CM或N。在另一实施方案中，化合物具有通式Ie，或其互变异构体或它们的药物可接受的±卜.rm.R(Ie)其中Y是CM或N。在另一实施方案中，化合物具有通式If，或其互变异构体或它们的药物可接受的:円IRZI1R<formula>formulaseeoriginaldocumentpage23</formula>其中Y是CM或N。在另一实施方案中，化合物具有通式Ig，或其互变异构体，或它们的药物可接受的<formula>formulaseeoriginaldocumentpage23</formula>(lg)其中Y是CM或N。在另一实施方案中，化合物具有通式Ih，或其互变异构体或它们的药物可接受的<formula>formulaseeoriginaldocumentpage23</formula>其中Y是CM或N。在另一实施方案中，化合物具有通式Ii，或其互变异构体或它们的药物可接受的±卜.<formula>formulaseeoriginaldocumentpage24</formula>其中Y是CM或N。在另一实施方案中，化合物具有通式Ij，或其互变异构体或它们的药物可接受的盐.<formula>formulaseeoriginaldocumentpage24</formula>其中Y是CM或N。在另一实施方案中，化合物具有通式Ik，或其互变异构体或它们的药物可接受的盐.<formula>formulaseeoriginaldocumentpage24</formula>其中Y是CM或N。在另一实施方案中，化合物具有通式Il，或其互变异构体或它们的药物可接受的盐.irfr.(H)其中Y是CM或N。在另一实施方案中，化合物具有通式Im，或其互变异构体或它们的药物可接受的其中Y是CM或N。在另一实施方案中，化合物具有通式In，或其互变异构体或它们的药物可接受的(In)其中Y是CM或N。在另一实施方案中，化合物具有通式Io，或其互变异构体或它们的药物可接受的25其中Y是CM或N。在另一实施方案中，化合物具有通式Ip，或其互变异构体或它们的药物可接受的盐.irfr.RRdp)其中Y是CM或N。在另一实施方案中，化合物具有通式Iq，或其互变异构体或它们的药物可接受的盐.irfr.R(iq)其中Y是CM或N。在另一实施方案中，化合物具有通式Ir，或其互变异构体或它们的药物可接受的盐.irfr.26R.R其中Y是CM或N。在另一实施方案中，化合物具有通式Is，或其互变异构体或它们的药物可接受的盐.irfr.(fc)其中Y是CM或N。在另一实施方案中，化合物具有通式It，或其互变异构体或它们的药物可接受的盐.irfr.(It)其中Y是CM或N。在另一实施方案中，化合物具有通式Iu，或其互变异构体或它们的药物可接受的盐.irfr.27(111)其中Y是CM或N。在另一实施方案中，化合物具有通式Iv，或其互变异构体或它们的药物可接受的盐.irfr.(IV)其中Y是CM或N。在另一实施方案中，化合物具有通式Iw，或其互变异构体或它们的药物可接受的盐.irfr.其中Y是CM或N。在另一实施方案中，化合物具有通式Ix，或其互变异构体或它们的药物可接受的盐.irfr.其中Y是CM或N。'《4脚其中Y是CM或N。在另一实施方案中，化合物具有通式Iy，或其互变异构体或它们的药物可接受的盐.irfr.盐.irfr.(Rl)2,(Iy)其中Y是CM或N。在另一实施方案中，化合物具有通式Iz，或其互变异构体或它们的药物可接受的6,o29在另一实施方案中，化合物具有通式Iaa，或其互变异构体或它们的药物可接受的盐.irfr.其中Y是CM或N。在另一实施方案中，化合物具有通式Iab，或其互变异构体或它们的药物可接受的盐.irfr.阔其中Y是CM或N。在另一实施方案中，化合物具有通式Iac，或其互变异构体或它们的药物可接受的盐.irfr./JZ—L30<formula>formulaseeoriginaldocumentpage31</formula>(lac)其中Y是CM或N。在另一实施方案中，化合物具有通式Iad，或其互变异构体或它们的药物可接受的盐.<formula>formulaseeoriginaldocumentpage31</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage31</formula>其中Y是CM或N。在另一实施方案中，化合物具有通式Iae，或其互变异构体或它们的药物可接受的盐.irfr.其中Y是CM或N。在另一实施方案中，化合物具有通式Iaf，或其互变异构体或它们的药物可接受的盐.irfr.其中Y是CM或N。在另一实施方案中，化合物具有通式Iag，或其互变异构体或它们的药物可接受的盐.irfr.(lag)其中Y是CM或N。在另一实施方案中，化合物具有通式Iah，或其互变异构体或它们的药物可接受的盐.irfr.(阔其中Y是CM或N。在另一实施方案中，化合物具有通式Iaj，或其互变异构体或它们的药物可接受的盐.irfr.33其中Y是CM或N。在另一实施方案中，化合物具有通式Iak，或其互变异构体或它们的药物可接受的盐.irfr.Y、Ml(Iak)其中Y是CM或N。在另一实施方案中，化合物选自以下通式或其互变异构体或它们的药物可接受的盐.irfr.To:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage35</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage36</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage37</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage39</formula>本发明的一实施方案提供药物组合物，其包含a)本文公开的任何实施方案和实施例的化合物；以及b)药物可接受的载体。本实施方案提供在动物中调节一种或多种GABAA亚型的方法，其包括向动物给予有效量的通式(I)化合物或其互变异构体或它们的药物可接受的盐，包括其对映异构体或非对映异构体R为不存在、氢或氧化物；每一&选自氢、羟基、卤素、氰基、_C0NRaRb、-NRJV羟基烷基、芳基、杂芳基、杂环、氨基(C「Ce)烷基、被高至5个氟任选取代的(C「Ce)烷基和被高至5个氟任选取代的(C「C6)烷氧基;R2选自氢、羟基、卤素、羟基(CrC6)烷基、被高至5个氟任选取代的(CrC6)烷基和被高至5个氟任选取代的(C「C》烷氧基；每一Ra和Rb独立地为氢、(Q-Ce)烷基、芳基、杂芳基、杂环、(Q-Ce)烷基芳基、-S(0)z(C「C6)烷基、-S(0)z芳基、-C(0)(C「C6)烷基、-C(0)NRg(C「C6)烷基、-C(0)NRg芳基、-C(0)0(C「Ce)烷基、芳基OC(O)-或芳基C(O)-，或者Ra与Rb—起形成被一个或多个Rd任选取代的杂环基；其中所述杂环基任选地包括一个或多个选自O(氧)、S(硫)和NR。的基团；每一Rc独立地为氢、(C2_C6)烯基、(C2_C6)炔基、-C(0)0(C「C6)烷基、-C(O)O芳基、(c「c6)烷氧基(C「C6)烷基、羟基(C「C6)烷基、芳基、杂芳基、杂环、芳基0(C「C6)烷基、-C(0)NRg(C「C6)烷基、-C(0)NRg芳基、-S(0)z(C「C6)烷基、-S(0)z芳基、-C(0)(C「C6)烷基、芳基C(0)-、被高至5个氟任选取代的(C「Ce)烷基或被高至5个氟任选取代的(C「Ce)烷氧基；每一Rd独立地选自氢、卤素、氧代、羟基、-C(0)NRaRb、-NRaRb、羟基(C「C6)烷基、芳基、芳基(C「Ce)烷基、被高至5个氟任选取代的(C「Ce)烷基和被高至5个氟任选取代的(C「C6)烷氧基;每一Re和Rf独立地选自氢、(CrC》烷基、芳基、杂芳基、杂环、(CrC》烷基芳基、芳基(C「C6)烷基、-C(O)(C「C6)烷基、-S(0)z(C「C6)烷基、-S(0)zNRg(C「C6)烷基、_S(0)Z芳基、-C(0)NRg(C「C6)烷基、-C(0)(C「C6)烷基、芳基C(0)-、芳基OC(0)-或-C(0)0(C「Ce)院基；Rg是氢、芳基、杂芳基、杂环或被高至5个氟任选取代的(C「Ce)烷基；Ar是被一个或多个M任选取代的芳基或被一个或多个M任选取代的杂芳基；每一Q独立地为氢、卤素、氧代、羟基、-C(0)NRaRb、_NRaRb、被高至5个氟任选取代的(C「Ce)烷基、被高至5个氟任选取代的(C「Ce)烷氧基、被一个或多个Rd任选取代的(C「Ce)烷基、被一个或多个Rd任选取代的羟基(C「Ce)烷基、被一个或多个Rd任选取代的芳基或被一个或多个Rd任选取代的芳基(C「Ce)烷基；每一M独立地为氢、卤素、CF3、CF2H、羟基、氰基、硝基、(C「C6)烷基、羟基(C「C6)烷基、(C「Ce)烷氧基、-NRaRb、芳基、杂芳基或杂环；每一X独立地为NL、氧、C(Q)2或S(0)z;每一L独立地为氢、(C2_C6)烯基、(C2_C6)炔基、-C(0)0(CrC6)烷基、-C(O)O芳基、(C「C6)烷氧基(C「C6)烷基、羟基(C「C6)烷基、芳基、杂芳基、杂环、芳基0(C「C6)烷基、-CONReRf、-S(0)z(C「C6)烷基、-S(0)z芳基、-C(O)(C「C6)烷基、芳基C(0)-、-C(O)NRg(C「C6)烷基、被高至5个氟任选取代的(Q-Ce)烷基或被高至5个氟任选取代的(Q-Ce)烷氧基；p是选自0、1、2和3的整数，z是选自0、l和2的整数；并且n是选自0、1和2的整数。在方法的一实施方案中，调节为负性的。在另一实施方案中，调节为正性的。在方法的一实施方案中，GABAA亚型为GABAAd5。在方法的一实施方案中。调节为负性的。在另一实施方案中，调节为正性的。本文公开的某些实施方案涉及治疗动物认知功能障碍的方法，其包括在治疗所述认知功能障碍的条件下向动物给予有效量的通式(I)化合物及其互变异构体或它们的药物可接受的盐。在一实施方案中，动物是老龄动物。在另一实施方案中，认知功能障碍是阿尔茨海默病、痴呆或另一神经退行性疾病。本文公开的某些实施方案涉及治疗动物精神病症的方法，其包括在治疗精神病症的条件下向动物给予有效量的通式(I)化合物及其互变异构体或它们的药物可接受的盐。本文公开的某些实施方案涉及通式(I)化合物及其互变异构体或它们的药物可接受的盐在制备用于在动物中调节一种或多种GABAA亚型的药物中的用途。在方法的一实施方案中，调节为负性的。在另一实施方案中，调节为正性的。在方法的一实施方案中，GABAA亚型为GABAACi5。在方法的一实施方案中，调节为负性的。在另一实施方案中，调节为正性的。本文公开的某些实施方案涉及通式(I)化合物及其互变异构体或它们的药物可接受的盐在制造用于治疗动物认知功能障碍的药物中的用途。在一实施方案中，动物是健康动物。在另一实施方案中，动物是老龄动物。在另一实施方案中，认知功能障碍是阿尔茨海默病、痴呆或另一神经退行性疾病。本文公开的某些实施方案涉及通式(I)化合物及其互变异构体或它们的药物可接受的盐在制造用于治疗动物精神病症的药物中的用途。在一实施方案中，精神病症是焦虑症、睡眠障碍、抑郁或精神分裂症。本文公开的某些实施方案涉及通式(I)化合物及其互变异构体或它们的药物可接受的盐在制造用于在动物中治疗通过调节除a5之外的其它GABA^亚基而改善的病症的药物中的用途。在一实施方案中，调节为正性的。在另一实施方案中，调节为负性的。本文公开的某些实施方案涉及用于治疗由诸如以下疾病导致的认知损伤的方法精神分裂症、阿尔茨海默病、帕金森氏病、皮克病、亨廷顿病和克-雅病，以及其它形式的痴呆、MCI、AAMI和谵妄。—实施方案提供a5的非特异性反向激动剂化合物用于其它CNS病症如焦虑的用途。41本文公开的某些实施方案涉及增加动物认知功能的方法，其包括在增加记忆的条件下向动物给予有效量的通式(I)化合物或其药物可接受的盐。在一实施方案中，动物是健康动物。在一实施方案中，记忆是长期记忆。在一实施方案中，记忆是短期记忆。本文公开的某些实施方案涉及通式(I)化合物或其药物可接受的盐在制造用于增加动物认知功能的药物中的用途，其中动物中的GABAAa5亚型被负性调节。在一实施方案中，动物是健康动物。在一实施方案中，记忆是长期记忆。在一实施方案中，记忆是短期记忆。发明详述定义如本文所使用的，常用有机縮写定义如下Ac乙酰基叫水性Bu正丁基cat.催化的CDIi，r-羰基二咪唑。c以摄氏度表示的温度Dowtherm二苯基醚和联苯的低共熔混DBN1，5-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯DBU1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯DIEA二异丙基乙胺DMA二甲基乙酰胺DMFN，N'-二甲基甲酰胺DMSO二甲基亚砜Et乙基g克h小时HPLC高效液相色谱法iPr或isopr异丙基LCMS液相色谱法_质谱法Me甲基MeOH甲醇毫升Pd/C活性碳上的钯PPt沉淀物rt室温TEA乙胺Tert，t叔liL微升本文所用的术语"卤素"是指氟、氯、溴或碘。42本文所用的术语"烷基"是指脂族烃基。烷基部分可以是"饱和烷基"基团，这是指其不包含任何烯烃或炔烃部分。"烯烃"部分是指由至少两个碳原子和至少一个碳_碳双键组成的基团，并且"炔烃"部分是指由至少两个碳原子和至少一个碳_碳三键组成的基团。烷基部分可以是支链、直链或环状。支链烷基的实例包括但不限于异丙基、仲丁基、叔丁基等等。直链烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基等等。环烷基的实例包括但不限于环丙基、环戊基、环己基、环庚基等等。本文所用的术语"烷氧基"是指通过一O—键与母体分子共价结合的直链或支链烷基。烷氧基的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等等。本文所用的术语"烯基"是指包含碳双键的两个至二十个碳原子的一价直链或支链基团，其包括但不限于1-丙烯基、2_丙烯基、2_甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、2_丁烯基等等。本文所用的术语"炔基"是指包含碳三键的两个至二十个碳原子的一价直链或支链基团，其包括但不限于1-丙炔基、1_丁炔基、2-丁炔基等等。本文所用的术语"芳基"是指同素环芳香族基团，无论其是一个环还是多稠环。此外，术语"芳基"包括稠环体系，其中至少两个芳基环，或至少一个芳基与其中至少一个环是芳香环的具有约九个至十个环原子的单边稠的二环碳环基团，共享至少一个化学键。"芳基"环的实例包括但不限于任选取代的苯基、联苯基、萘基、菲基、蒽基、四氢化萘基、荷基、茚基和茚满基。本文所用的术语"杂环"或"杂环基"是指环体系骨架中包含至少一个杂原子的任选取代的单环、二环或三环体系。杂原子独立地选自氧、硫和氮。术语"杂环"包括多稠环体系。此外，术语"杂环"包括可以具有任何饱和度的稠环体系，只要环体系中的至少一个环不是芳香环。单环、二环或三环体系可以是取代的或未取代的，并能够经由任何可用的价与其它基团连接，优选经由任何可用的碳或氮与其它基团连接。优选的单环体系为4、5、6、7或8元。六元单环包含高至三个杂原子，其中每一杂原子单独选自氧、硫和氮，并且其中当环为五元时，其优选具有一个或两个杂原子，其中每一杂原子单独选自氧、硫和氮。优选的二环环体系为8至12元并包括螺环。本文所用的术语"杂芳基"是指芳香性杂环基团，无论其是一个环还是多稠环。在稠环体系中，一个或多个杂原子可以仅存在于一个环中。杂芳基的实例包括但不限于苯并噻唑基、苯并噁唑基、喹唑啉基、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、妣啶基、妣咯基、噁唑基、喷哚基、噻吩基等等。术语"杂环"包括与非芳香性环体系稠合的杂芳基。本文所用的术语"杂原子"是指例如氧、硫和氮。本文所用的术语"氨基"是指被氢、烷基、芳基或其组合取代的氮基团。氨基的实例包括但不限于-NH(甲基)、-叫、-N(甲基)2、-N(苯基)(甲基)、-NH(苯基)、-N(乙基)(甲基)等等。本文所用的术语"芳基烷基"是指附加至烷基的一个或多个芳基。芳基烷基的实例包括但不限于苄基、苯乙基、苯丙基、苯丁基等等。本文所用的术语"杂芳基烷基"是指附加至烷基的一个或多个杂芳基。杂芳基烷基的实例包括但不限于吡啶基甲基、呋喃基甲基、噻吩基乙基等等。本文所用的术语"芳基氧基"是指通过一0—键与母体分子共价结合的芳基。本文所用的术语"烷硫基"是指通过一S—键与母体分子共价结合的直链或支链烷基。烷氧基的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等等。本文所用的术语"羰基"是指C=0(即与氧双键结合的碳)。本文所用的术语"氧代"是指=0(即与氧结合的双键)。例如，被"氧代"取代的环己烷是环己酮。本文所用的术语"烷酰基"是指被"烷基"基团取代的"羰基"，"烷酰基"基团通过"羰基"基团的碳与母体分子共价结合。烷酰基基团的实例包括但不限于甲酰氧基、乙酰基、丙酰基等等。甲酰氧基常被称为乙酰基。如本文所使用的，基团表示具有单个、未成对电子的基团的物质，使得包含基团的物质能够与另一物质共价结合。因此，在本文中，基团不一定是自由基。相反，基团表示较大分子的具体部分。术语"基团(radical)"能够与术语"基团(group)"互换使用。如本文所使用的，取代的基团衍生自未取代的母体结构，其中一个或多个氢原子与另一原子或基团进行交换。所描述的化合物中可以存在不对称碳原子。意图将所有这样的异构体，包括非对映异构体和对映异构体及其混合物，包括在所列举的化合物的范围内。在某些情况下，化合物能够以互变异构形式存在。意图将所有互变异构形式包括在范围内。同样地，当化合物包含烯基或亚烯基时，存在化合物的顺式_和反式_异构形式的可能性。考虑了顺式_和反式_异构体以及顺式_和反式_异构体的混合物。因此，除非上下文清楚地指明，本文涉及的化合物包括所有上述异构形式。实施方案中包括多种形式，包括多晶型物、溶剂化物、水合物、构象异构体(conformer)、盐和前药衍生物。多晶型物是具有相同化学式但具有不同结构的组分。溶剂化物是通过溶剂化(溶剂分子与溶质分子或离子的组合)形成的组分。水合物是通过合并水形成的化合物。构象异构体是构象异构体(conformationalisomer)的结构。构象异构是分子具有相同结构式但在具有绕旋转键不同的原子构象(构象异构体)的现象。化合物的盐能够通过本领域技术人员已知的方法制备。例如，化合物的盐能够通过使适当的碱或酸与化学计量当量的化合物反应来制备。本文所用的术语"动物"包括鸟类、爬行类和哺乳动物类(例如驯养的哺乳动物和人类)。术语"个体(individual)""主体""个体(subject)"和"患者"在本文中可互换使用，并且是指哺乳动物，包括但不限于鼠类、猿类、人类、哺乳类家畜、哺乳类运动动物(sportanimals)和哺乳类宠物。例示的实施方案在本发明例示的实施方案中，通式(I)化合物是通式Ia-Iak的任何化合物。下文列出的基团、取代基和范围的值仅仅用于例示；它们不排除基团和取代基的其它定义值或在定义范围内的其它值。Ar的例示值是苯基、4_氯苯基、4_甲氧基苯基、2_氟苯基或2_妣啶基。X的例示值是碳、氧或氮。n的例示值是l。L的例示值是氢、甲基、异丙基或2-甲氧基乙基。Q的例示值是氢和甲基。制备方法作为本发明的另一实施方案，提供用于制备通式(I)化合物的方法，并通过以下操作例示，其中除非另外指明，一般基团的含义如上文所给出的。通式(I)化合物能够使用如以下方案1-7例示的多种一般合成方法制备。在方案1的一实例中，通过使苯胺1与2_(乙氧基亚甲基)丙二酸二乙酯反应来制备通式3的4-羟基-6-硝基喹啉。通过与草酰氯反应将化合物3转化为4-氯-6-硝基喹啉4。通过4与芳基肼的反应形成吡唑并喹啉5。通过8-硝基的还原并使所得游离胺与适当的N-取代的双(氯乙基)胺的反应而转化为最终产物。方案2-14中所示的其它方法使用本领域技术人员常用的方法。本领域技术人员应该理解，能够通过互变异构化或经由o迁移重排而以其它同分异构形式存在的所述结构包括所述同分异构形式。方案1:合成8-(哌嗪-1-基)_吡唑并喹啉的一般反应方案&a5a-c7a-fa)l当量2-(乙氧基亚甲基)丙二酸二乙酯，125°C，3小时，b)Ph20，回流，30min_3小时，c)4当量草酰氯，cat.DMF，CHC13，回流，3小时，d)2当量芳基肼，2当量三乙胺，邻二甲苯，回流，12小时。e)SnCl2，甲醇，回流，12小时。f)双(氯乙基)NL-HC1，氯苯，回流，72小时。—般反应方案1显示用于合成8-(哌嗪-l-基)_吡唑并喹啉的代表性合成方法。在加成消除型反应中，能够使通式l的4-硝基-苯胺与2-(乙氧基亚甲基)丙二酸二乙酯在加热下反应以获得通式2的4-硝基-烯胺。通式2化合物的热环化提供通式3a的羟基喹啉。能够用于步骤(b)的溶剂包括但不限于二苯基醚、Dowtherm⑧和类似的高沸点稳定溶剂。能够使用卤化溶剂中的氯化剂和任选的催化的DMF将通式3的羟基喹啉转化为通式4a的氯-喹啉。能够用于步骤(c)的氯化剂包括但不限于草酰氯、P(0)Cl3、PCls、亚硫酰氯、光气三光气和类似的氯化剂。能够用于步骤(c)的溶剂包括但不限于氯苯、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、和类似的溶剂。能够使通式4a的氯-喹啉与芳基或杂芳基肼反应以形成通45式5a的三环氧代-吡唑。能够用于步骤(d)的有机碱包括但不限于三乙胺(TEA)、二异丙基乙胺(DIEA)、l，8-二氮杂二环[5.4.0]—^一碳-7-烯(DBU)、1，5-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、N-甲基哌啶等等。能够用于步骤(d)的溶剂包括但不限于邻二甲苯、二甲苯、氯苯、甲苯等等。使通式5a化合物的硝基还原，得到通式6a-c化合物。能够使用诸如以下的还原剂将硝基还原为胺甲醇中的SnCl2、Fe/U、阮内镍、Pt/H2、Pt02/H2等等。能够使通式6a-c化合物的胺与双(氯烷基)胺反应，以提供通式7a-f化合物。能够用于步骤(f)的溶剂包括但不限于邻二甲苯、二甲苯、氯苯、甲苯等等。能够用于步骤(f)的双(氯烷基)胺包括但不限于任选取代的双(氯乙基)胺等等。方案2:合成7-(哌嗪-1-基)-吡唑并喹啉的一般反应方案8910311812a-c13a-c14a-fa)l当量2-(乙氧基亚甲基)丙二酸二乙酯，125°C，3小时；b)Ph20，回流，30min_3小时;c)4当量草酰氯，cat.DMF，CH2C12，回流，3小时;d)2当量芳基肼，2当量三乙胺，邻二甲苯，回流，12小时；e)SnCl2，甲醇，回流，12小时；f)双(氯乙基)NL-HC1，氯苯，回流，72小时。—般反应方案2显示用于合成7-(哌嗪-l-基)_吡唑并喹啉的代表性合成方法。在加成消除型反应中，能够使通式8的3-硝基-苯胺与2-(乙氧基亚甲基)丙二酸二乙酯在加热下反应以获得通式9的3-硝基-烯胺。通式9化合物的热环化提供通式10a的羟基喹啉。能够用于步骤(b)的溶剂包括但不限于二苯基醚、Dowtherm⑧和类似的高沸点稳定溶剂。使用卤化溶剂中的氯化剂和任选的催化的DMF，将通式10a的羟基喹啉转化为通式lla的氯-喹啉。能够用于步骤(c)的氯化剂包括但不限于草酰氯J(O)ClyPClp亚硫酰氯、光气三光气和类似的氯化剂。能够用于步骤(c)的溶剂包括但不限于氯苯、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿和类似的溶剂。能够使通式lla的氯_喹啉与芳基或杂芳基肼反应，以形成通式12a-c的三环氧代_吡唑。能够用于步骤(d)的有机碱包括但不限于三乙胺(TEA)、二异丙基乙胺(DIEA)、l，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳_7_烯(DBU)、l，5-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、N-甲基哌啶等等。能够用于步骤(d)的溶剂包括但不限于邻二甲苯、二甲苯、氯苯、甲苯等等。通式12a-c化合物的硝基的还原提供通式13a-c化合物。能够使用诸如以下的还原剂将硝基还原为胺甲醇中的SnCl2、Fe/U、阮内镍、Pt/U、Pt02/H2等等。能够使通式13a-c化合物的胺与双(氯烷基)胺反应以提供通式14a-f化合物。能够用于步骤(f)的溶剂包括但不限于邻二甲苯、二甲苯、氯苯、甲苯等等。能够用于步骤(f)的双(氯烷基)胺包括但不限于任选取代的双(氯乙基)胺等等。方案3:合成8_(吗啉-1-基)_吡唑并喹啉或8_(哌啶-1-基)_吡唑并喹啉的替代方法z为0、1或2，oa19aa)l当量2-(乙氧基亚甲基)丙二酸二乙酯，125。C，3小时；b)Ph20，回流，30min-3小时;c)4当量草酰氯，cat.DMF，CH2C12，回流，3小时;d)2当量芳基肼，2当量三乙胺，邻二甲苯，回流，12小时。—般反应方案3显示用于合成8-(吗啉-1-基)_吡唑并喹啉或8-(哌啶-l-基)-吡唑并喹啉的代表性合成方法。在加成消除型反应中，能够使通式15的4-吗啉_或哌啶_苯胺与2-(乙氧基亚甲基)丙二酸二乙酯在加热下反应以获得通式16a的4-吗啉-或哌啶-烯胺。通式16a化合物的热环化提供通式17a的吗啉-或哌啶-羟基喹啉。能够用于步骤(b)的溶剂包括但不限于二苯基醚、Dowthenn⑧和类似的高沸点稳定溶剂。使用卤化溶剂中的氯化剂和任选的催化的DMF将通式17a化合物转化为通式18a的氯-喹啉。能够用于步骤(c)的氯化剂包括但不限于草酰氯、P(0)Cl3、PCl5、亚硫酰氯、光气三光气和类似的氯化剂。能够用于步骤(c)的溶剂包括但不限于氯苯、二氯甲烷、l，2-二氯乙烷、氯仿和类似的溶剂。能够使通式18a的氯-喹啉与芳基或杂芳基肼反应以形成通式19a的三环氧代-吡唑。能够用于步骤(d)的有机碱包括但不限于三乙胺(TEA)、二异丙基乙胺(DIEA)、l，8-二氮杂二环[5.4.0]—^一碳-7-烯(DBU)、1，5-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、N-甲基哌啶等等。能够用于步骤(d)的溶剂包括但不限于邻二甲苯、二甲苯、氯苯、甲苯等等。方案4:合成8-(哌嗪-1-基)、8-(哌啶-1-基)或8-(吗啉-1-基)-吡唑并喹啉的替代方案<formula>formulaseeoriginaldocumentpage48</formula>X=NL、0、C(Q)2或S(0)z;z为0、l或2a)Ph20，回流，30min-3小时;b)4当量草酰氯，cat.DMF，CH2C12，回流，3小时；c)2当量芳基肼，2当量三乙胺，邻二甲苯，回流，12小时，175°C，12小时;d)175°C，72小时—般反应方案4显示用于合成8-(哌嗪-1-基)、8-(哌啶-1-基)或8-(吗啉-1-基)-吡唑并喹啉的代表性合成方法。通式20的烯胺的热环化提供通式17a的氟-羟基喹啉。能够用于步骤(a)的溶剂包括但不限于二苯基醚、Dowtherm⑧和类似的高沸点稳定溶剂。使用卤化溶剂中的氯化剂和任选的催化的DMF能够将通式21a化合物转化为通式22a的氟-氯-喹啉。能够用于步骤(b)的氯化剂包括但不限于草酰氯、P(0)Cl3、PCls、亚硫酰氯、光气三光气和类似的氯化剂。能够用于步骤(b)的溶剂包括但不限于氯苯、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿和类似的溶剂。能够使通式22a的氯-喹啉与芳基或杂芳基肼反应以形成通式23a-e的三环氧代-吡唑。能够用于步骤(c)的有机碱包括但不限于三乙胺(TEA)、二异丙基乙胺(DIEA)、l，8-二氮杂二环[5.4.0]—^一碳_7_烯(DBU)、1，5-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、N-甲基哌啶等等。能够用于步骤(c)的溶剂包括但不限于邻二甲苯、二甲苯、氯苯、甲苯等等。在加热下以环胺置换通式23a-e化合物的氟以提供通式19b-k化合物。步骤(d)能够用溶剂或不用溶剂进行。方案5:合成7-(哌嗪-l-基)、8-(哌啶-l-基)或8-(吗啉-l-基)-吡唑并喹啉的替代方法2S27ab28a-gX=NL、0、C(Q)2或S(0)z;z为0、l或2a)Ph20，回流，30min-3小时;b)4当量草酰氯，cat.DMF，CH2C12，回流，3小时；c)2当量芳基肼，2当量三乙胺，邻二甲苯，回流，12小时，175°C，12小时;d)175°C，72小时—般反应方案5显示用于合成7-(哌嗪-1-基)、8-(哌啶-1-基)或8-(吗啉-1-基)_吡唑并喹啉的代表性合成方法。通式24的烯胺的热环化提供通式25的二氟-羟基喹啉。能够用于步骤(a)的溶剂包括但不限于二苯基醚、Dowtherm⑧和类似的高沸点稳定溶剂。使用卤化溶剂中的氯化剂和任选的催化的DMF能够将通式25化合物转化为通式26的二氟-氯-喹啉。能够用于步骤(b)的氯化剂包括但不限于草酰氯、P(0)Cl3、PCl5、亚硫酰氯、光气三光气和类似的氯化剂。能够用于步骤(b)的溶剂包括但不限于氯苯、二氯甲烷、l，2-二氯乙烷、氯仿和类似的溶剂。能够使通式26的氯-喹啉与芳基或杂芳基肼反应以形成通式27a-b的三环氧代-吡唑。能够用于步骤(c)的有机碱包括但不限于三乙胺(TEA)、二异丙基乙胺(DIEA)、l，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳_7_烯(DBU)、l，5-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、N-甲基哌啶等等。能够用于步骤(c)的溶剂包括但不限于邻二甲苯、二甲苯、氯苯、甲苯等等。在加热下以环胺置换通式27a-b化合物的氟以提供通式28a-g化合物。步骤(d)能够用溶剂或不用溶剂进行。方案6:合成7-(哌嗪-l-基)、8-(哌啶-l-基)或8-(吗啉-l-基)-吡唑并喹啉的替代方法<formula>formulaseeoriginaldocumentpage50</formula>X=NL、0、C(Q)2或S(0)z;z为0、l或2a)Ph20，回流，30min-3小时;b)4当量草酰氯，cat.DMF，CH2C12，回流，3小时；c)2当量芳基肼，2当量三乙胺，邻二甲苯，回流，12小时，175°C，12小时;d)175°C，72小时—般反应方案6显示用于合成7-(哌嗪-1-基)、8-(哌啶-1-基)或8-(吗啉-l-基)-吡唑并喹啉的代表性合成方法。通式29的烯胺的热环化提供通式30的氟-羟基喹啉。能够用于步骤(a)的溶剂包括但不限于二苯基醚、Dowtherm⑧和类似的高沸点稳定溶剂。使用卤化溶剂中的氯化剂和任选的催化的DMF能够将通式30化合物转化为通式31的氟-氯-喹啉。能够用于步骤(b)的氯化剂包括但不限于草酰氯、P(0)Cl3、PCls、亚硫酰氯、光气三光气和类似的氯化剂。能够用于步骤(b)的溶剂包括但不限于氯苯、二氯甲烷、l，2-二氯乙烷、氯仿和类似的溶剂。能够使通式31的氯_喹啉与芳基或杂芳基肼反应以形成通式32的三环氧代-吡唑。能够用于步骤(c)的有机碱包括但不限于三乙胺(TEA)、二异丙基乙胺(DIEA)、l，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、1，5-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、N-甲基哌啶等等。能够用于步骤(c)的溶剂包括但不限于邻二甲苯、二甲苯、氯苯、甲苯等等。在加热下以环胺置换通式32化合物的氟以提供通式28h化合物。步骤(d)能够用溶剂或不用溶剂进行。方案7:合成6-取代吡唑并喹啉的方法<formula>formulaseeoriginaldocumentpage50</formula>a)l当量2-(乙氧基亚甲基)丙二酸二乙酯，125°C，3小时，b)Ph20，回流，30min-3小时，c)4当量草酰氯，cat.DMF，CH2C12，回流，3小时，d)2当量芳基肼，2当量三乙胺，邻二甲苯，回流，12小时，e)SnCl2，甲醇，回流，12小时，f)双(氯乙基)N-LHC1，氯苯，回流，72小时。—般反应方案7显示用于合成6-取代吡唑并喹啉的代表性合成方法。在加成-消除型反应中，能够使通式33的2-硝基-苯胺与2-(乙氧基亚甲基)丙二酸二乙酯在加热下反应以获得通式34的2-硝基-烯胺。通式34化合物的热环化提供通式35的羟基喹啉。能够用于步骤(b)的溶剂包括但不限于二苯基醚、Dowtherm⑧和类似的高沸点稳定溶剂。使用卤化溶剂中的氯化剂和任选的催化的DMF能够将通式35的羟基喹啉转化为通式36的氯-喹啉。能够用于步骤(c)的氯化剂包括但不限于草酰氯、P(0)Cl3、PCls、亚硫酰氯、光气三光气和类似的氯化剂。能够用于步骤(c)的溶剂包括但不限于氯苯、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿和类似的溶剂。能够使通式36的氯-喹啉与芳基或杂芳基肼反应以形成通式37的三环氧代-吡唑。能够用于步骤(d)的有机碱包括但不限于三乙胺(TEA)、二异丙基乙胺(DIEA)、l，8-二氮杂二环[5.4.0]—^一碳-7-烯(DBU)、1，5-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、N-甲基哌啶等等。能够用于步骤(d)的溶剂包括但不限于邻二甲苯、二甲苯、氯苯、甲苯等等。通式37化合物的硝基的还原提供通式38化合物。能够使用诸如以下的还原剂将硝基还原为胺甲醇中的SnCl2、Fe/^、阮内镍、Pt/H2、Pt02/H2等等。能够使通式38化合物的胺与双(氯烷基)胺反应以提供通式39a化合物。能够用于步骤(f)的溶剂包括但不限于邻二甲苯、二甲苯、氯苯、甲苯等等。能够用于步骤(f)的双(氯烷基)胺包括但不限于任选取代的双(氯乙基)胺等等。方案8:合成2-噻吩并-吡唑并喹啉的方法a)NaOH/乙醇，b)NaOH，乙醇，c)NaOH，乙醇，d)Cu，喹啉，e)哌嗪，175°C，72小时反应方案8显示用于合成2-噻吩并-吡唑并喹啉的代表性合成方法。通式26的氯-喹啉与3-肼基噻吩-2-羧酸甲酯在碱性条件下反应能够提供通式40化合物。能够用于步骤(a)的条件包括但不限于乙醇中的NaOH，MeOH中的NaOH等等。能够在碱性条件下将通式40化合物转化为通式41化合物。能够用于将通式40化合物转化为通式41的羧酸的条件包括但不限于乙醇中的NaOH，MeOH中的NaOH等等。在喹啉的存在下使用铜通过脱羧能够将通式41化合物转化为通式27d化合物。在加热下以哌嗪取代通式27d化合物的氟基团以提供通式28p化合物。步骤(e)能够用溶剂或不用溶剂进行。方案9:合成6，8-二氟_7-(哌嗪_1_基)_吡唑并喹啉的替代方法<formula>formulaseeoriginaldocumentpage52</formula>a)4当量草酰氯，cat.DMF，CH2C12，回流，3小时；b)2当量芳基肼，2当量三乙胺，邻二甲苯，回流，12小时，175t:，12小时；c)175°C，72小时—般反应方案9显示用于合成6，8_二氟_7-(哌嗪-1-基)_吡唑并喹啉的代表性合成方法。使用卤化溶剂中的氯化剂和任选的催化的DMF能够将通式41化合物转化为通式42的三氟-氯-喹啉。能够用于步骤(a)的氯化剂包括但不限于草酰氯、P(0)Cl3、PCl5、亚硫酰氯、光气三光气和类似的氯化剂。能够用于步骤(a)的溶剂包括但不限于氯苯、二氯甲烷、l，2-二氯乙烷、氯仿和类似的溶剂。能够使通式42的氯-喹啉与芳基或杂芳基肼反应以形成通式43a的三环氧代-吡唑。能够用于步骤(b)的有机碱包括但不限于三乙胺(TEA)、二异丙基乙胺(DIEA)、l，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳_7_烯(DBU)、l，5-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、N-甲基哌啶等等。能够用于步骤(b)的溶剂包括但不限于邻二甲苯、二甲苯、氯苯、甲苯等等。在加热下以环胺置换通式43a化合物的氟以提供通式44a-d化合物。步骤(c)能够用溶剂或不用溶剂进行。方案10:合成6-氟-7-(哌嗪-1-基)_吡唑并喹啉的方法<formula>formulaseeoriginaldocumentpage53</formula>a)4当量草酰氯，cat.DMF，CH2C12，回流，3小时；b)2当量芳基肼，2当量三乙胺，邻二甲苯，回流，12小时，175t:，12小时；c)175°C，72小时。反应方案10显示用于合成6-氟_7-(哌嗪-1-基)_吡唑并喹啉的代表性合成方法。使用卤化溶剂中的氯化剂和任选的催化的DMF能够将通式45化合物转化为通式46的二氟-氯-喹啉。能够用于步骤(a)的氯化剂包括但不限于草酰氯J(O)ClyPClp亚硫酰氯、光气三光气和类似的氯化剂。能够用于步骤(a)的溶剂包括但不限于氯苯、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿和类似的溶剂。能够使通式46的二氟-氯-喹啉与苯肼反应以形成通式43a的三环氧代-吡唑。能够用于步骤(b)的有机碱包括但不限于三乙胺(TEA)、二异丙基乙胺(DIEA)、l，8-二氮杂二环[5.4.0]—^一碳-7-烯(DBU)、1，5-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、N-甲基哌啶等等。能够用于步骤(b)的溶剂包括但不限于邻二甲苯、二甲苯、氯苯、甲苯等等。在加热下以哌嗪取代通式43a化合物的氟以提供通式44a-d化合物。步骤(c)能够用溶剂或不用溶剂进行。方案11:合成6-(哌嗪-1-基)_8-三氟甲基_吡唑并喹啉的方法〔J52a)4当量草酰氯，cat.DMF，CH2C12，回流，3小时；b)2当量芳基肼，2当量三乙胺，邻二甲苯，回流，12小时，175t:，12小时；c)175°C，72小时反应方案11显示用于合成6-(哌嗪-1-基)-8-三氟甲基_吡唑并喹啉的代表性合成方法。使用卤化溶剂中的氯化剂和任选的催化的DMF能够将通式49化合物转化为通式50的氟-氯-喹啉。能够用于步骤(a)的氯化剂包括但不限于草酰氯、P(0)Cl3、PCls、亚硫酰氯、光气三光气和类似的氯化剂。能够用于步骤(a)的溶剂包括但不限于氯苯、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿和类似的溶剂。能够使通式50的氟_氯_喹啉与苯肼反应以形成通式51的三环氧代-吡唑。能够用于步骤(b)的有机碱包括但不限于三乙胺(TEA)、二异丙基乙胺(DIEA)、l，8-二氮杂二环[5.4.0]—^一碳-7-烯(DBU)、1，5-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、N-甲基哌啶等等。能够用于步骤(b)的溶剂包括但不限于邻二甲苯、二甲苯、氯苯、甲苯等等。在加热下以哌嗪取代通式51化合物的氟以提供通式52化合物。步骤(c)能够用溶剂或不用溶剂进行。方案12:合成7，9-双(吗啉-1-基)-8-氟-吡唑并喹啉的方法5354■.55a)l当量2-(乙氧基亚甲基)丙二酸二乙酯，125。C，3小时；b)Ph20，回流，30min-3小时；c)4当量草酰氯，cat.DMF，CH2C12，回流，3小时；d)2当量芳基肼，2当量三乙胺，邻二甲苯，回流，12小时；e)5当量吗啉，175°C。54反应方案12显示用于合成7，9-双(吗啉-l-基)-8-氟-吡唑并喹啉的代表性合成方法。使用步骤a、b、c和d中公开的方案能够将通式53化合物转化为通式54的三环三氟_氧代_吡唑_喹啉。在加热下以吗啉取代通式54化合物的氟以提供通式55的三环三氟-氧代-吡唑。步骤(e)能够用溶剂或不用溶剂进行。方案13:合成6，8-双(吗啉-1-基)-吡唑并喹啉的方法<formula>formulaseeoriginaldocumentpage55</formula>a)l当量2-(乙氧基亚甲基)丙二酸二乙酯，125。C，3小时；b)Ph20，回流，30min-3小时;c)4当量草酰氯，cat.DMF，CH2C12，回流，3小时;d)2当量苯肼，2当量三乙胺，邻二甲苯，回流，12小时；e)5当量吗啉，175°C。—般反应方案13显示用于合成6，8-双(吗啉-l-基)-吡唑并喹啉的代表性合成方法。使用步骤a、b、c和d中公开的方案能够将通式53化合物转化为通式57的三环三氟_氧代_吡唑_喹啉。在加热下以吗啉取代通式57化合物的氟以提供通式58的三环三氟-氧代-吡唑。步骤(e)能够用溶剂或不用溶剂进行。方案14:合成8-氟-4-甲基-7-哌嗪_1_基-吡唑并喹啉的方法<formula>formulaseeoriginaldocumentpage55</formula>a)10当量乙酰乙酸乙酯，1.1当量NaH，DMA,125°C，10min;b)P0Cl3，0.5小时;c)2当量苯肼，2当量三乙胺，邻二甲苯，回流，12小时；d)5当量哌嗪，125°C，72小时。反应方案14显示用于合成8-氟-4-甲基-7-哌嗪-l-基-吡唑并喹啉的代表性合成方法。通式59的二氟-靛红酸酐与乙酰乙酸乙酯在碱的存在下反应提供通式60的羟基甲基喹啉。能够用于步骤(a)的溶剂包括但不限于DMA、DMF、NMP和类似的溶剂。能够用于步骤(a)的碱包括但不限于氢化钠、氢化钾、氢化锂等等。使用氯化剂能够将通式60化合物转化为通式61的二氟-氯-甲基喹啉。能够用于步骤(b)的氯化剂包括但不限于草酰氯、P(0)Cl3、PCl5、亚硫酰氯、光气三光气和类似的氯化剂。通式61的二氟-氯-甲基喹啉能够与苯肼反应以形成通式62的三环氧代-吡唑。能够用于步骤(c)的有机碱包括但不限于三乙胺(TEA)、二异丙基乙胺(DIEA)、l，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、1，5-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、N-甲基哌啶等等。能够用于步骤(c)的溶剂包括但不限于邻二甲苯、二甲苯、氯苯、甲苯等等。在加热下以哌嗪取代通式62化合物的氟以提供通式63a化合物。步骤(d)能够用溶剂或不用溶剂进行。应该理解，如果(I)上的取代基包含手性中心，则通式(I)化合物可以是单组分或者是非对映异构体或对映异构体的混合物。应该理解，取决于化合物所处的环境，通式(I)化合物能够以不同互变异构形式或其混合物形式存在，即，在化合物的不同互变异构形式之间能够存在平衡，并且所述形式之间的平衡能够受外部因素的影响。例如，通式(I)化合物能够存在为如下所示的互变异构体4互变异构形式A互变异构形式B互变异构形式C本发明的实施方案包括通式(I)化合物的所有可能的互变异构体。本领域技术人员应该理解，根据通式(I)的基团的定义，可预计并包括其它互变异构形式。在化合物的碱性或酸性足以形成稳定的无毒酸或碱盐的情况下，作为盐给予化合物可以是适当的。药物可接受的盐的实例是与形成生理学可接受阴离子的酸形成的有机酸加成盐，例如苯磺酸盐、甲苯磺酸盐、甲烷磺酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、丙二酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、苯甲酸盐、抗坏血酸盐、a-酮戊二酸盐和a-甘油磷酸盐。还可以形成适当的无机盐，包括盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、碳酸氢盐和碳酸盐。药物可接受的盐可以使用本领域公知的标准操作来获得，例如通过使诸如胺的碱性充分的化合物与获得生理学可接受阴离子的适当酸反应来获得。还能够制成羧酸的碱金属盐(例如钠盐、钾盐或锂盐)或碱土金属盐(例如*丐盐)。通式(I)化合物能够被配制成药物组合物并以适于所选给药途径的多种形式给予哺乳动物主体如人类患者，所述给药途径即口服或肠胃外，通过静脉内、肌内、局部或皮下途径。因此，本化合物与药物可接受的介质如惰性稀释剂或可吸收的可食用载体组合可以全身给药，例如口服。它们可以被封装在硬壳或软壳明胶胶囊中，可以被压成片剂或可以直接与患者饮食的食物合并。对于口服治疗给药，活性化合物可以与一种或多种赋形剂组合，并以可吸收的片剂、口含片剂、锭剂、胶囊、酏剂、悬浮剂、糖浆剂、膜剂等形式使用。这样的组合物和制剂应该包含至少0.1%活性化合物。组合物和制剂的百分数当然可以变化并可以方便地为所给单位剂型重量的约2%至约60%。在这样的治疗有效组合物中的活性化合物的量使得获得有效剂量水平。片剂、锭剂、丸剂、胶囊等还可以包含以下可以添加粘合剂，例如黄蓍树胶、阿拉伯树胶、玉米淀粉或明胶；赋形剂，例如磷酸二钙；崩解剂，例如玉米淀粉、马铃薯淀粉、藻酸等等；润滑剂，例如硬脂酸镁；以及甜味剂，例如蔗糖、果糖、乳糖或天冬甜素；或芳香剂，例如薄荷、冬青油或樱桃香料。当单位剂型是胶囊时，其除了上述类型的材料以外还可以包含液体载体，例如植物油或聚乙二醇。可以存在各种其它材料，作为包衣或者改变固体单位剂型的外形。例如，片剂、丸剂或胶囊可以用明胶、蜡、虫胶或糖等包衣。糖浆剂或酏剂可以包含活性化合物、作为甜味剂的蔗糖或果糖、作为防腐剂的对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯、染料和诸如樱桃香料或橙香料的香料。当然，用于制备任何单位剂型的任何材料应该是药物可接受的且在所用量程度基本无毒。此外，可以将活性化合物并入缓释制剂和装置中。活性化合物还可以通过静脉内或腹膜内输注或注射给予。活性化合物或其盐的溶液能够在水中制备，任选地与无毒表面活性剂混合。分散体(dispersion)也能够在甘油、液体聚乙二醇、甘油三醋酸酯及其混合物中和在油中制备。在储存和使用的通常条件下，这些制剂包含防腐剂以防止微生物生长。适于注射或输注的药物剂型能够包括包含活性成分的无菌水溶液或分散体或无菌粉末，这些适于临时制备无菌可注射或可输注的溶液或分散体，任选地被包封在脂质体中。在所有情况下，最终剂型在制造和贮存条件下应该是无菌、流体和稳定的。液体载体或介质能够是溶剂或液体分散介质，包括例如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇、液体聚乙二醇等等)、植物油、无毒甘油酯、及其适当的混合物。例如通过形成脂质体、通过在分散体的情况下维持需要的粒径或通过使用表面活性剂能够维持适当流动性。通过诸如对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸、硫柳汞等等的多种抗细菌和抗真菌剂能够防止微生物的活动。在许多情况下，优选包含等渗剂，例如糖、缓冲剂或氯化钠。通过在组合物中使用延迟吸收的药剂，例如单硬脂酸铝和明胶，能够延长吸收可注射组合物。无菌可注射溶液制备如下根据需要，将活性化合物以需要的量与上文列举的多种其它成分并入适当溶剂中，然后过滤灭菌。在用于制备无菌可注射溶液的无菌粉末的情况下，优选的制备方法是真空干燥和冷冻干燥技术，这获得存在于先前被无菌_过滤的溶液中的活性成分加上任何其它期望成分的粉末。对于局部给药，本化合物可以以纯的形式应用，即它们为液体时。然而，通常期望将它们与皮肤病学可接受的固体或液体载体组合作为组合物或制剂向皮肤给药。有用的固体载体包括磨碎的固体，例如滑石、粘土、微晶纤维素、二氧化硅、氧化铝等等。有用的液体载体包括水、醇或二醇或水_醇/二醇混合物，其中本化合物能够以有效水平被溶解或分散，任选地借助于无毒表面活性剂。能够添加佐剂，例如芳香剂和其它抗微生物剂，以优化给定用途的性质。所得液体组合物能够自吸收垫施用，用于浸渍绷带和其它敷料，或使用泵型或气雾剂喷雾器喷雾至受感染区域。还能够与液体载体一起采用诸如合成聚合物、脂肪酸、脂肪酸盐和脂肪酸酯、脂肪醇、改性纤维素或改性矿物材料的增稠剂，以形成可涂开的糊剂、凝胶剂、软膏剂、皂等，以直接应用于使用者的皮肤。通过比较通式I化合物在动物模型中的体外活性和体内活性，能够测定其有用剂量。用于将在小鼠和其它动物中的有效剂量外推至人类的方法是本领域技术人员已知的。治疗所需的化合物或其活性盐或衍生物的量不仅随所选具体盐而变化，而且随给药途径、待治疗的疾病状态的性质和患者的年龄和状态而变化，最终由主治医师或临床医师决定。然而，通常适当剂量为约0.15mg/kg体重至约100mg/kg体重，例如每天约lmg/kg体重至约75mg/kg体重，例如每天每千克接受者体重为0.75mg至约50mg，优选为lmg/kg/天至90mg/kg/天，最优选为lmg/kg/天至60mg/kg/天。化合物以单位剂型方便地给予；例如每单位剂型包含lmg至lOOOmg，方便地10mg至750mg，最方便地5mg至500mg活性成分。理想地，应该给予活性成分以实现活性化合物的峰值血浆浓度为约0.5M至约75iiM，优选为约1yM至约50iiM，最优选为约2iiM至约30yM。这可以通过例如静脉内注射活性成分的0.05%至5%溶液、任选地在盐水中的溶液，或作为包含约lmg至lOOmg活性成分的大丸剂口服给药来实现。可以通过连续输注以提供约O.01mg/kg/hr至5.Omg/kg/hr或通过间歇性输注包含约0.4mg/kg至15mg/kg活性成分来维持期望血浆水平。期望的剂量可以方便地存在于单一剂量中，或作为以适当间隔给予的分剂量中，例如作为每天二、三、四或更多亚剂量。亚剂量本身可以进一步被划分为例如多个不连续的松散间隔给药。本发明化合物能够任选地单独给药或与一种或多种其它治疗剂组合给药，所述其它治疗剂有效地治疗CNS病症，包括但不限于AAMI(与年龄相关的记忆损伤)、MCI(轻微认知损伤)、阿尔茨海默病、精神分裂症、痴呆(由HIV病、帕金森氏病、头部创伤、亨廷顿病、皮克病、克-雅病引起)和谵妄。用于合成本发明化合物的途径如方案l-7所示，并且所用的一般方法如下文详述。合成实施例<formula>formulaseeoriginaldocumentpage58</formula>步骤1:4-羟基-6-硝基-喹啉-3-羧酸乙酯(3a):将等摩尔量的4_硝基苯胺与乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯组合并在12(TC下回流3小时，在真空中除去乙醇以获得定量收率的2-(4_硝基苯基)-氨基亚甲基-丙二酸二乙酯。将所得固体添加至回流的DowthermA⑧中并在该温度下维持i小时。将混合物冷却至8(TC并添加至石油醚。通过过滤收集所形成的固体并用己烷洗涤以获得产物，收率为30-80%。力-NMR(匿S0-d6)S(ppm):1.24(3H，t，J=7.14Hz)，4.21(2H，q，J=7.14Hz)，7.79(1H，d，J=9.06，Hz)，8.47(1H，dd，J=9.06，2.47Hz)，8.65(1H，br)，8.85(1H，d，J=2.47Hz).m/z263.3(MH+).CIo步骤2:4-氯-6-硝基-喹啉-3-羧酸乙酯(4a):向3a的氯仿悬浮液中添加4当量草酰氯，然后添加O.1当量二甲基甲酰胺。将溶液回流3小时，并在4t:下用5M氢氧化钠溶液淬灭。收集氯仿层，用lOOmL水和盐水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓縮。使用丙酮通过重结晶获得产物。力-NMR(CDCl》S(ppm):1.48(3H，t，J=7.08Hz)，4，55(2H，q，J=7.08Hz)，8.31(1H，d，J=9.27Hz)，8.62(1H，m)，9.36(2H，m)m/z281.7(MH+).步骤3:8-硝基-2-苯基-2，5_二氢-吡唑并-[4，3_c]喹啉_3_酮(5a):在小瓶中添加4a、苯肼和三乙胺。密封小瓶并加热至135°C12小时。通过过滤收集产物并用甲醇洗涤，收率为85%。'H-NMR(DMS0-d6)S(卯m):7.19(1H，tt，J=7.32，1.22Hz)，7.42(2H，t，J=7.56Hz)，7.84(1H，d，J=9.03Hz)，8.16(2H，dd，J=8.30，1.22Hz)，8.82(1H，s)，8.89(1H，d，J=2.44Hz).m/z307.3(MH+).6效步骤4:8-氨基-2-苯基-2，5-二氢-吡唑并-[4，3-c]喹啉-3-酮(6a):向5a的甲醇溶液中添加催化量的碳上的Pd。将反应混合物在20psi氢下搅拌过夜。滤出固体并在真空中除去甲醇以获得8-氨基-2-苯基-2，5-二氢-吡唑并-(4，3-c)喹啉-3-酮，收率为87%。'H-NMR(DMS0-d6)S(卯m):6.92(1H，dd，J=8.79，2.47Hz)，7.13(1H，m)，7.28(1H，d，J=2.47Hz)，7.43(3H，m)，8.20(2H，dd，J=7.69，1.10Hz)，8.44(1H，d，J=6.59Hz).m/z277.3(MH+).实施例1<formula>formulaseeoriginaldocumentpage60</formula>步骤5:2-苯基-8-哌嗪-l-基-2，5-二氢-吡唑[4，3-c]喹啉-3-酮(7a):将等摩尔量的6a和双(氯乙基)胺盐酸盐悬浮在氯苯中，并在175t:下搅拌60小时。通过过滤收集固体并用甲醇、乙腈和二乙醚洗涤，收率为75%。力-NMR(DMS0-d6)S(卯m);3.25(4H，br)，3.52(4H，br)，7.12(1H，t，J=7.47Hz)，7.39(3H，m)，7.45(1H，m)，7.68(1H，m)，8.22(2H，dd，J=8.55，0.98Hz)，8.60(1H，d，J=5.86Hz)，9.12(1H，br).m/z346.4(MH+).实施例2<formula>formulaseeoriginaldocumentpage60</formula>8-(4-甲基哌嗪-l-基)-2-苯基-2，5-二氢-吡唑并[4，3_c]喹啉-3-酮(7b):使用1-甲基哌嗪代替哌嗪，根据用于7a的所描述的操作制备标题化合物。力-NMR(匿S0-d6)S(ppm):3.25(4H，br)，3.41(3H，s)，3.52(4H，br)，7.12(1H，t，J=7.47Hz)，7.39(3H，m)，7.45(1H，m)，7.68(1H，m)，8.22(2H，dd，J=8.55，0.98Hz)，8.60(1H，d，J=5.86Hz)，9.12(1H，br).m/z346.4(MH+)m/z360.4(MH+).<formula>formulaseeoriginaldocumentpage60</formula>2-(4'-氯苯基)-8-硝基-2，5-二氢-吡唑并-[4，3-。]喹啉-3-酮(5b):使用4-氯苯肼代替苯肼，根据用于5a的所描述的操作制备标题化合物。力-NMR(匿S0-d6)S(ppm):7.50(2H，d，J=8.91Hz)，7.90(1H，d，J=8.91Hz)，8.29(2H，d，J=8.91Hz)，8.48(1H，dd，J=8.91，2.38Hz)，8.88(1H，s)，8.91(1H，d，J=2.67Hz)m/z341.8(MH+).<formula>formulaseeoriginaldocumentpage61</formula>8-氨基-2-(4-氯苯基)-2，5-二氢-吡唑并-[4，3-c]喹啉_3_酮(6b):使用5b，根据用于6a的所描述的操作制备标题化合物。力-NMR(DMS0-d6)S(卯m):7.19(lH，tt，J=7.32，1.22Hz)，7.44(4H，m)，8.22(4H，m)，8.48(1H，d，J=6.59Hz)m/z311.8(MH+).实施例3<formula>formulaseeoriginaldocumentpage61</formula>2-(4'-氯苯基)-8-哌嗪-l-基-2，5-二氢-吡唑并[4，3_c]喹啉_3_酮(7c):使用6b，根据用于7a的所描述的操作制备标题化合物。力-NMR(DMS0-d6)S(ppm):3.25(4H，br)，3.50(4H，br)，3.75(3H，s)，7.00(1H，d，J=9.06Hz)，7.40(1H，m)，7.48(1H，br)，7.68(1H，d，J=9.06Hz)，7.92(1H，d，J=8.79Hz)，8.05(2H，d，J=8.79Hz)，8.56(IH，br)，9.12(1H，br).m/z380.9(MH+)实施例4Pi2-(4'-氯苯基)-8_(4-甲基哌嗪_1_基)_2，5_二氢-吡唑并[4，3_c]喹啉_3-酮(7d):使用6b和1-甲基-哌嗪，根据用于7a的所描述的操作制备标题化合物。力-NMR(DMS0-d6)S(卯m):3.25(4H，br)，3.50(7H，br)，3.75(3H，s)，7.OO(IH，d，J=9.06Hz)，7.40(1H，m)，7.48(IH，br)，7.68(1H，d，J=9.06Hz)，7.92(1H，d，J=8.79Hz)，8.05(2H，d，J=8.79Hz)，8.56(IH，br)，9.12(1H，br)m/z394.9(MH+).O—2-(4'-甲氧基苯基)-8-硝基-2，5-二氢-吡唑并-[4，3-c]喹啉-3-酮(5c):使用4-甲氧基苯肼代替苯肼，根据用于5a的操作制备标题化合物。力-NMR(匿S0-d6)S(ppm):3.77(3H，s)，6.89(1H，dd，J=8.91，2.37Hz)，6.95(2H，m)，7.25(1H，d，J=2.08Hz)，7.44(1H，d，J=8.91Hz)，8.05(2H，m)，8.39(1H，d，J=6.53Hz)m/z337.3(Mtf)8-氨基-2-(4'-甲氧基苯基)-2，5-二氢-妣唑并-[4，3-c]喹啉-3-酮(6c):使用5c，根据用于6a的操作制备标题化合物。^-NMR(DMS0-d6)S(卯m):3.77(3H，s)，6.75(1H，dd，J=8.91，2.37Hz)，6.90(2H，m)，7.IO(IH，d，J=2.08Hz)，7.44(1H，d，J=8.91Hz)，8.05(2H，m)，8.39(1H，d，J=6.53Hz).m/z307.3(MH+).实施例5<formula>formulaseeoriginaldocumentpage63</formula>2-(4'-甲氧基苯基)-8-哌嗪-l-基-2，5-二氢-吡唑并[4，3_c]喹啉_3_酮(7e):使用6c，根据用于7a的操作制备标题化合物。力-NMR(DMS0-d6)S(卯m):3.25(4H，br)，3.50(4H，br)，3.75(3H，s)，7.00(1H，d，J=9.06Hz)，7.40(1H，m)，7.48(IH，br)，7.68(1H，d，J=9.06Hz)，7.92(1H，d，J=8.79Hz)，8.05(2H，d，J=8.79Hz)，8.56(IH，br)，9.12(1H，br).m/z376.4(MH").实施例62-(4'-甲氧基苯基)-8_(4-甲基哌嗪_1_基)_2，5_二氢_吡唑并[4，3-c]喹啉-3-酮(7f):使用6c和1-甲基哌嗪，根据用于7a的操作制备标题化合物。工H-NMR(DMS0-d6)S(ppm):3.25(4H，br)，3.45(3H，s)，3.50(4H，br)，3.75(3H，s)，7.00(IH，d，J=9.06Hz)，7.40(1H，m)，7.48(IH，br)，7.68(1H，d，J=9.06Hz)，7.92(1H，d，J=8.79Hz)，8.05(2H，d，J=8.79Hz)，8.56(IH，br)，9.12(1H，br)m/z390.4(MH+).<formula>formulaseeoriginaldocumentpage63</formula>4-羟基-7-硝基-喹啉-3-羧酸乙酯(10a):使用3_硝基苯胺代替4_硝基苯胺，根据步骤1中描述的操作制备标题化合物。力-NMR(DMS0-d6)S(卯m):1.24(3H，t，J=7.14Hz)，4.18(2H，q，J=7.14Hz)，8.10(1H，dd，J=9.06，2.19Hz)，8.32(1H，d，J=8.79Hz)，8.48(1H，d，J2.19Hz)，8.71(1H，d，J=5.76Hz).m/z263.3(MH+),CIO,4-氯-7-硝基-喹啉-3-羧酸乙酯(11a):使用10a，根据步骤2中描述的操作制备标题化合物。力-NMR(CDCl3)S(ppm):1.46(3H，t，J=7.14Hz)，4.54(2H，q，J=7.14Hz)，8.47(1H，dd，J=9.34，2.20Hz)，8.60(1H，d，J=9.07Hz)，9.02(1H，d，J=2.19Hz)，9.32(1H，s).m/z281.7(MH+).7-硝基-2-苯基-2，5-二氢-吡唑并-[4，3-c]喹啉_3_酮(12a):使用lla，根据步骤3中描述的操作制备标题化合物。力-NMR(DMS0-d6)S(卯m):7.20(1H，t，J=7.41Hz)，7.48(3H，m)，8.19(2H，m)，8.43(1H，dd，J=8.79，2.46Hz)，8.54(1H，d，J=2.20Hz)，8.92(1H，s).m/z307.3(MH+)1337-氨基-2-苯基-2，5-二氢-吡唑并-[4，3-c]喹啉_3_酮(13a):使用12a，根据步骤4中描述的操作制备标题化合物。力-NMR(DMS0-d6)S(卯m):6.73(1H，d，J=1.93Hz)，6.79(1H，dd，J=8.51，2.20Hz)，7.12(1H，t，J=7.14Hz)，7.39(2H，t，J=7.96Hz)，7.87(1H，d，J=8.79Hz)，8.17(2H，dd，J=7.41，1.10Hz)，8.49(1H，d，J=6.32Hz).m/z277.3(MH+).实施例714级2-苯基-7-哌嗪-l-基-2，5-二氢-吡唑并[4，3-c]喹啉-3-酮(14a):使用13a，根据步骤5中描述的操作制备标题化合物。力-NMR(DMS0-d6)S(ppm):2.84(4H，brm)，3.17(4H，brm)，6.99(1H，d，J=2.47Hz)，7.10(1H，t，J=7.42Hz)，7.21(1H，dd，J=8.79，2.47Hz)，7.41(2H，m)，8.00(1H，d，J=8.79Hz)，8.17(2H，dd，J=8.79，1.10Hz)，8.54(1H，s).m/z346.4(MH+).实施例87-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-苯基-2，5_二氢-吡唑并[4，3_c]喹啉_3_酮(14b):使用13a和1-甲基哌嗪，根据步骤5中描述的操作制备标题化合物。力-NMR(CD30D)S(pprn):2.44(3H，s)，2.74(4H，brm)，3.44(4H，brm)，7.03(1H，d，J=2.20Hz)，7.27(1H，ddd，J=7.41，1.64，1.10Hz)，7.35(1H，dd，J=9.07，2.47Hz)，7.65(2H，m)，7.99(2H，m)，8.17(1H，d，J=9.07Hz)，8.53(1H，s).m/z360.4(MH+).2-(4'-氯苯基-7-硝基-2，5-二氢-吡唑并-[4，3-。]喹啉_3_酮(12b):使用11a和4-氯苯肼，根据用于12a所描述的操作制备标题化合物。力-NMR(DMS0-d6)S(ppm):657.48(2H，d，m)，8.20(2H，m)，8.26(1H，dd，J=8.61，2.08Hz)，8.40(1H，d，J=8.61Hz)，8.52(1H，d，J=2.08Hz)，8.92(1H，s).m/z341.8(MH+).飾7-氨基-2-(4'-氯苯基)-2，5-二氢-吡唑并-[4，5-。]喹啉_3_酮(13b):使用12b，根据步骤4中描述的操作制备标题化合物。力-NMR(DMS0-d6)S(卯m):6.74(lH，d，J=2.20Hz)，6.79(1H，dd，J=8.79，2.19Hz)，7.42(1H，d，J=8.79Hz)，7.43(1H，q，J=5.22Hz)，7.86(1H，d，J=8.51Hz)，8.20(1H，d，J=9.06Hz)，8.21(1H，q，J=5.21Hz)，8.47(1H，d，J=6.32Hz).m/z311.8(MH+).实施例9CI14c2-(4'-氯苯基)-7-哌嗪-l-基-2，5-二氢-吡唑并[4，3_c]喹啉_3_酮(14c):使用13b，根据用于14a的操作制备标题化合物。力-NMR(DMS0-d6)S(卯m):3.07(2H，br)，3.38(4H，br)，3.48(2H，br)，7.12(IH，br)，7.48(3H，m)，8.07(1H，d，J=9.06Hz)，8.25(2H，dd，J=9.07，2.20Hz)，8.62(1H，d，J=6.32Hz).m/z380.9(MH+).实施例10<formula>formulaseeoriginaldocumentpage67</formula>2-(4-氯苯基)-7-(4_甲基哌嗪-l-基)-2，5-二氢-吡唑并[4，3_c]喹啉_3_酮(14d):使用13b和1-甲基哌嗪，根据用于14a的操作制备标题化合物。力-NMR(CD30D)S(ppm):2.39(3H，s)，2.67(4H，brm)，3.40(4H，brm)，7.01(1H，d，J=2.47Hz)，7.34(IH，dd，J=9.07，2.47Hz)，7.46(2H，dd，J=6.87，2.20Hz)，8.09(2H，dd，J=7.14，1.92Hz)，8.19(1H，d，J=9.07Hz)，8.51(1H，s).m/z394.9(MH+).<formula>formulaseeoriginaldocumentpage67</formula>2-(4'-甲氧基苯基)-7-硝基-2，5-二氢-吡唑并-(4，3-c)喹啉_3_酮(12c):使用11a和4-甲氧基苯肼，根据用于12a所描述的操作制备标题化合物。^-NMR(DMS0-d6)S(ppm):3.76(3H，s)，7.02(2H，d，J=9.34Hz)，8.02(2H，d，J=9.06Hz)，8.27(1H，dd，J=8.79，2.19Hz)，8.39(1H，d，J=8.79Hz)，8.52(1H，q，J=2.20Hz)，8.88(1H，d，J=6.0他)m/z337.3(MH+)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage67</formula>7-氨基-2-(4'-甲氧基苯基)-2，5-二氢-吡唑并-[4，3-c]喹啉-3-酮(13c):使用12c，根据用于13a所描述的操作制备标题化合物。力-NMR(DMS0-d6)S(ppm):6.74(1H，d，J=2.20Hz)，6.79(1H，dd，J=8.79，2.19Hz)，7.42(1H，d，J=8.79Hz)，7.43(1H，q，J=5.22Hz)，7.86(1H，d，J=8.51Hz)，8.20(1H，d，J=9.06Hz)，8.21(1H，q，J=5.21Hz)，8.47(1H，d，J=6.32Hz).m/z307.3(MH").实施例1114e2-(4_甲氧基苯基)-7-哌嗪-l-基-2，5-二氢-吡唑并[4，3_c]喹啉_3_酮(14e):使用13c，根据用于14a的操作制备标题化合物。力-NMR(DMS0-d6)S(ppm):3.04(4H，br)，3.75(3H，s)，3.90(4H，br)，6.8(1H，m)，7.26(2H，m)，7.42(1H，m)，7.87(1H，d，J=8.79Hz)，8.05(2H，d，J=9.06Hz)，8.62(1H，br).m/z376.4(MH+).实施例120—14f2-(4-甲氧基苯基)-7-(4_甲基哌嗪_1_基)_2，5_二氢-吡唑并[4，3_c]喹啉-3-酮(14f):使用13c和1-甲基哌嗪，根据用于14a的操作制备标题化合物。工H-NMR(CD3OD)S(ppm):2.32(3H，s)，2.67(4H，brm)，3.40(4H，brm)，3.85(3H，s)，6.88(2H，m)，7.02(1H，d，J=2.47Hz)，7.31(1H，dd，J=9.06，2.20Hz)，7.66(2H，m)，8.16(1H，d，J=9.06Hz)，8.52(1H，s).m/z390.4(MH+).7-氟-4-羟基-6-吗啉代-喹啉-3-羧酸乙酯(17a):使用3_氟_4_吗啉代苯胺代替4-硝基苯胺，根据步骤l中描述的操作制备标题化合物。力-NMR(匿S0-d6)S(ppm):1.22(3H，t，J=7.28Hz)，3.00(4H，m)，3.75(4H，m)，4.1(2H，q，J=7.28Hz)，7.40(1H，s)，7.63(1H，m)，8.50(1H，m)m/z321.3(MH").<formula>formulaseeoriginaldocumentpage69</formula>4-氯-7-氟-6-吗啉代-喹啉-3-羧酸乙酯(18a):使用17a代替3a，根据步骤2中描述的操作制备标题化合物。力-NMR(CDCgS(ppm):1.42(3H，t，J=7.33Hz)，3.23(4H，m)，3.95(4H，m)，4.1(2H，q，J=7.33Hz)，7.78(2H，m)，7.63(1H，m)，9.07(IH，s).m/z339.8(MH+).实施例13<formula>formulaseeoriginaldocumentpage69</formula>7-氟-8-吗啉-4-基-2-苯基-2，5-二氢-吡唑并[4，3_c]喹啉_3_酮(19a):使用18a代替5a，根据步骤3中描述的操作制备标题化合物。力-NMR(DMS0_d6)S(ppm):3.15(4H，m)，3.80(4H，m)，7.16(1H，tt，J=7.32，1.22Hz)，7.40(3H，m)，7.64(1H，d，J=9.03Hz)，8.20(2H，dd，J=8.79，1.22Hz)，8.75(IH，br)，12.65(1H，br)m/z364.4(MH+).<formula>formulaseeoriginaldocumentpage70</formula>4-羟基-6-氟-喹啉-3-羧酸乙酯(21a):使用4-氟苯胺代替4-硝基苯胺，根据步骤1中描述的操作制备标题化合物。^-NMR(DMS0-d6)S(卯m):1.15(3H，t，J=7.080Hz)，4.1(2H，q，J=7.08Hz)，7.61(1H，dd，J=8.30，2.93Hz)，7.68(1H，dd，J=9.03，4.63Hz)，7.80(1H，dd，J=9.27，2.93Hz)，8.56(1H，s)m/z237.3(MH+).4-氯-6-氟-喹啉-3-羧酸乙酯(22a):使用21a代替3，根据步骤2中描述的操作制备标题化合物。力-腿(CDCl3)S(卯m):1.47(3H，t，J=7.08Hz)，4.51(2H，q，J=7.08Hz)，7.63(1H，m)，8.02(1H，dd，J=9.52，2.68Hz)，8.15(1H，dd，J=9.27，5.37Hz)，9.15(1H，s).m/z255.7(MH+).23a8-氟-2-苯基-2，5-二氢-吡唑并-[4，3-c]喹啉_3_酮(23a):使用22a代替4a，根据步骤3中描述的操作制备标题化合物。力-NMR(DMS0-d6)S(卯m):7.16(1H，t，J=13.67Hz)，7.41(2H，t，J=7.56Hz)，7.55(1H，dt，J=8.54，2.93Hz)，7.77(1H，dd，J=9.27，4.88Hz)，7.90(1H，dd，J=9.27，2.93Hz)，8.18(2H，dd，J=7.58，1.95Hz)，8.73(IH，s).m/z280.2(MH+).70b8-氟-2-(2'-吡啶基)-2，5-二氢-吡唑并-[4，3-。]喹啉_3_酮(23b):使用吡啶基-2-肼代替苯肼，根据用于23a的操作制备标题化合物。力-NMR(匿S0-d6)S(ppm):7.24(1H，ddd，J=7.42，4.95，1.10Hz)，7.57(1H，dt，J=9.06，3.02Hz)，7.76(1H，dd，J=9.34，4.95Hz)，7.88(2H，m)，8.18(1H，brd，J=8.24Hz)，8.49(1H，ddd，J=4.95，2.75，1.10Hz)，8.76(1H，s).m/z281.3(MH+).23e8-氟-2-(2'-氟苯基)-2，5-二氢-吡唑并-[4，3-c]喹啉-3-酮(23c):使用2-氟苯肼代替苯肼，根据用于23a的操作制备标题化合物。^-NMR(匿S0-d6)S(卯m):7.37(3H，m)，7.52(2H，m)，7.81(2H，m)，8.74(1H，s)m/z298.3(MH+).8-氟-2-(4'-甲氧基苯基)-2，5-二氢-吡唑并-[4，3-c]喹啉-3-酮(23d):使用4-甲氧基苯肼代替苯肼，根据用于23a的操作制备标题化合物。力-NMR(匿S0-d6)S(ppm):7.05(3H，m)，7.52(1H，dt，J=8.52，3.02Hz)，7.80(1H，dd，J=9.07，4.94Hz)，7.88(IH，dd，J=9.06，2.75Hz)，8.05(2H，m)，8.74(1H，d，J=5.49Hz).m/z310.3(MH+).23e7-氯-8-氟-2-苯基-2，5-二氢-吡唑并-[4，3-c]喹啉_3_酮(23e):使用4，7-二氯-6-氟-喹啉-3-羧酸乙酯，根据用于23a的操作制备标题化合物。力-NMR(DMS0-d6)S(ppm):7.20(1H，t，J=7.41Hz)，7.48(3H，m)，8.19(2H，m)，8.43(1H，dd，J=8.79，2.46Hz)，8.54(1H，d，J=2.20Hz)，8.92(1H，s).m/z314.7(MH").实施例148-(4-异丙基哌嗪-l-基)-2-苯基-2，5-二氢-吡唑并[4，3_c]喹啉_3_酮(19b):在175t:下将23a与过量N-异丙基哌嗪搅拌72小时。通过过滤收集沉淀物并用乙酸乙酯洗涤，使用柱色谱法纯化以获得标题化合物，收率为84%。力-NMR(匿S0-d6)S(ppm):1.01(6H，d，J=6.03Hz)，2.63(4H，br)，2.70(1H，m)，3.22(4H，br)，7.13(2H，brt，J=7.32Hz)，7.42(3H，m)，7.58(1H，d，J=9.32Hz)，8.23(2H，d，J=8.54Hz)，8.54(1H，s)m/z388.5(MH+).实施例15(1H，ddd，J=7.57，1.19，0.97Hz)，8.24(1H，d，J=8.30Hz)，8.48(IH，ddd，J=3.66，1.95，1.22Hz)，8.60(1H，s).m/z348.6(MH+).实施例1619d8-吗啉-4-基-2-苯基-2，5-二氢-妣唑并[4，3_c]喹啉_3_酮(19d):使用23a和吗啉，根据19b的合成中描述的操作制备标题化合物。力-NMR(DMS0-d6)S(ppm):3.24(4H，br)，3.77(4H，br)，7.13(1H，t，J=7.42Hz)，7.38(4H，m)，7.60(1H，d，J=9.06Hz)，8.23(2H，dd，J=8.24，1.65Hz)，8.57(1H，s).m/z347.4(MH+).实施例172-(2-氟苯基)-8-吗啉-4-基-2，5-二氢-吡唑并[4，3_c]喹啉_3_酮(19e):使用23c和吗啉，根据19b的合成中描述的操作制备标题化合物。力-NMR(DMS0-d6)S(ppm):3.21(4H，br)，3.76(4H，br)，7.2(5H，m)，7.54(1H，dt，J=7.97，1.37Hz)，7.62(1H，d，J=8.79Hz)，8.58(1H，d，J=6.32Hz).m/z365.4(MH+).实施例188-[4_(2-甲氧基乙基)-哌嗪-l-基]-2-苯基-2，5-二氢-吡唑并[4，3_c]喹啉-3-酮(19f):使用1-甲氧基乙基哌嗪，根据19b的合成中描述的操作制备标题化合物。力-NMR(DMS0-d6)6(ppm):1.18(3H，d，J=11.86Hz)，1.21(3H，d，J=11.72Hz)，2.67(2H，dd，J=11.72，11.47Hz)，3.72(4H，br)，7.11(2H，t，J=7.32Hz)，7.39(4H，m)，7.57(1H，d，J=9.03Hz)，8.21(2H，m)，8.57(1H，s).m/z404.5(MH+).实施例192-苯基-8-哌啶-l-基-2，5-二氢-吡唑并[4，3_c]喹啉-3-酮(19g):使用23a和哌啶，根据19b的合成中描述的操作制备标题化合物。力-NMR(DMS0-d6)S(ppm):1.1-1.4(6H，m)，2.84(2H，br)，3.15(2H，br)，7.14(1H，t，J=7.33Hz)，7.41(3H，m)，7.86(1H，d，J=12.94Hz)，8.20(2H，dd，J=8.79，1.22Hz)，8.66(1H，s)，8.80(IH，br).m/z345.4(MH+).实施例20<formula>formulaseeoriginaldocumentpage74</formula>8-(2，6-二甲基吗啉-4-基)-2-苯基_2，5-二氢-妣唑并[4，3_c]喹啉-3-酮(19h):使用2，6-二甲基吗啉，根据19b的合成中描述的操作制备标题化合物。1H，s)m/z375.5(MH")实施例21i9i8-(4-异丙基哌嗪-1-基)-2-(4_甲氧基苯基)-2，5-二氢-吡唑并[4，3_c]喹啉-3-酮(19i):使用23d，根据19b的合成中描述的操作制备标题化合物ZH-NMR(DMS0-d6)S(ppm):1.12(6H，d，J=6.08Hz)，3.20(4H，br)，3.78(4H，br)，3.76(3H，s)，6.80(2H，d，J=8.97Hz)，7.44(2H，m)，7.60(1H，d，J-8.79Hz)，7.91(1H，d，J=9.07Hz)，8.56(IH，br)，9.33(1H，s).m/z418.4(MH+).实施例227-氯-2-苯基-8-哌嗪-1-基-2，5-二氢-吡唑并[4，3_c]喹啉_3_酮(19j):使用23e和哌嗪，根据19b的合成中描述的操作制备标题化合物。力-NMR(DMS0-d6)S(ppm):3.11(4H，br)，3.33(4H，br)，7.15(1H，t，J=7.32Hz)，7.41(2H，dd，J=8.54，7.32Hz)，7.74(2H，d，J=2.93Hz)，8.20(2H，dd，J=8.54，1.22Hz)，8.65(1H，s).m/z380.9(MH+).实施例237-氯-8-吗啉-4-基-2-苯基_2，5_二氢-吡唑并[4，3_c]喹啉_3_酮(19k):使用23e和吗啉，根据19b的合成中描述的操作制备标题化合物。力-NMR(DMS0-d6)S(ppm):3.08(4H，br)，3.78(4H，br)，7.18(1H，tt，J=7.32，1.32Hz)，7.43(2H，t，J=7.56Hz)，7.78(2H，d，J=2.44Hz)，8.21(2H，dd，J=8.54，1.22Hz)，8.71(1H，s).m/z381.8(MH+).<formula>formulaseeoriginaldocumentpage76</formula>25a7，8-二氟-4-羟基-喹啉-3-羧酸乙酯(25a):使用3，4_二氟苯胺代替4_硝基苯胺，根据步骤1中描述的操作制备标题化合物。力-NMR(DMS0-d6)S(ppm):1.15(3H，t，J=7.08Hz)，4.1(2H，q，J=7.08Hz)，7.61(1H，dd，J=8.30，2.93Hz)，7.68(1H，dd，J=4.63，9.03Hz)，7.80(1H，dd，J=9.27，2.93Hz)，8.56(1H，s)m/z254.2(MH+).<formula>formulaseeoriginaldocumentpage76</formula>26a4-氯-7，8-二氟-喹啉-3-羧酸乙酯(26a):使用25a代替3，根据步骤2中描述的操作制备标题化合物。^-NMR(CDCl3)S(卯m):1.47(3H，t，J=7.08Hz)，4.56(2H，q，J=7.08Hz)，7.72(1H，d，J=8.79Hz)，8.39(1H，d，J=8.78Hz)，9.23(1H，s).m/z272.7(MH+).7，8-二氟-2-苯基-2，5-二氢-吡唑并-[4，3-c]喹啉_3_酮(27a):使用26a，根据对于4a所描述的操作制备标题化合物。力-NMR(DMS0-d6)S(卯m):7.1S(1H，t，J=7.82Hz)，7.43(2H，dd，J=8.30，7.33Hz)，7.75(1H，dd，J=11.22，7.32Hz)，8.18(3H，m)，8.90(1H，s).m/z298.3(MH+)7，8-二氟-2-(2'-吡啶基)-2，5-二氢-吡唑并-[4，3-c]喹啉_3_酮(27b):使用26，根据对于23b所描述的操作制备标题化合物。力-NMR(DMS0-d6)S(卯m):7.31(1H，t，J=7.86Hz)，7.73(1H，dd，J=11.26，7.14Hz)，8.Ol(lH，dt，J=8.79，1.65Hz)，8.16(1H，t，J=8.24Hz)，8.24(1H，d，J=8.24Hz)，8.50(1H，d，J=3.85Hz)，8.82(1H，s)m/z299.3(MH+).7，8-二氟-2-(2'-氟苯基)-l，5-二氢-吡唑并-[4，3-c]喹啉_3_酮(27c):使用26和2-氟苯肼盐酸盐，根据对于23b所描述的操作制备标题化合物。力-NMR(匿S0-d6)S(ppm):7.31(3H，m)，7.54(1H，dd，J=7.3，6.0Hz)，7.69(1H，dd，J=11.1，7.1Hz)，8.06(1H，dd，J=10.5，8.4Hz)，8.76(1H，d，J=6.2Hz)m/z316.2(MH+)7727d7，8-二氟-2-(噻吩-3-基)-2，5-二氢-吡唑并-[4，3-c]喹啉_3_酮(27d):将1.05当量3-肼噻吩-2-羧酸甲酯添加至3c的乙醇溶液中。在室温下搅拌1.5小时后，将溶液在真空中浓縮并使残余物溶于氯仿中，用碳酸氢钠水溶液洗涤，干燥并在真空中浓縮。将所得固体悬浮于乙醇中并与1N氢氧化钠溶液搅拌30分钟，用乙酸酸化并在真空中浓縮。过滤固体，用水洗涤，干燥并悬浮于乙醇中。添加1N氢氧化钠，然后将反应混合物回流1小时，用乙酸酸化并通过过滤收集结晶。将黄色固体与铜粉和喹啉混合并在19(TC下搅拌1小时。通过过滤除去铜，将滤液与1N氢氧化钠溶液混合，然后用乙醚萃取。用活性碳处理分离的水性层，用乙酸酸化以获得黄色固体状41。力-NMR(DMS0-d6)S(卯m):7.58(1H，dd，J=5.22，3.30Hz)，7.69(1H，dd，J=11.26，7.14Hz)，7.74(1H，dd，J=5.22，1.38Hz)，7.80(1H，m)，8.15(1H，dd，J=10.7，8.2Hz)，8.77(1H，d，J=6.2Hz).m/z304.2(MH+).实施例248-氟-2-苯基-7-哌嗪-1-基-2，5-二氢-吡唑并[4，3_c]喹啉_3_酮(28a):使用27a和哌嗪，根据19b的合成中描述的操作制备标题化合物。力-NMR(DMS0-d6)S(ppm):2.92(4H，brm)，3.04(4H，brm)，7.II(IH，t，J=7.41Hz)，7.23(1H，d，J=7.97Hz)，7.39(2H，m)，7.79(1H，d，J=13.18Hz)，8.21(2H，dd，J=8.52，1.10Hz)，8.62(1H，s)m/z364.4(MH+).实施例258-氟-7-吗啉-4-基-2-苯基_2，5_二氢-吡唑并[4，3_c]喹啉_3_酮(28b):使用27a和吗啉，根据28a的合成中描述的操作制备标题化合物。力-NMR(DMS0-d6)S(ppm):3.11(4H，br)，3.80(4H，m)，7.II(IH，t，J=7.08Hz)，7.24(1H，d，J=7.81Hz)，7.38(2H，t，J=7.38Hz)，7.80(1H，d，J=12.93Hz)，8.17(2H，d，J=8.30Hz)，8.67(1H，s).m/z365.40ffiO.实施例26<formula>formulaseeoriginaldocumentpage79</formula>8-氟-7-(4-异丙基哌嗪-l-基)-2-苯基-2，5-二氢-吡唑并[4，3_c]喹啉-3-酮(28c):使用27a和l-异丙基哌嗪，根据28a的合成中描述的操作制备标题化合物。力-NMR(DMS0-d6)S(卯m):1.03(6H，d，J=6.04Hz)，2.70(4H，br)，3.02(lH，m)，3.13(4H，m)，7.13(1H，t，J=7.41Hz)，7.22(1H，d，J=7.69Hz)，7.40(2H，t，J=7.97Hz)，7.77(1H，d，J=13.19Hz)，8.19(2H，d，J=7.42Hz)，8.66(1H，s).m/z406.5(MH+).实施例272關8-氟-7-(吗啉-4-基)-2-哌啶-2-基-2，5-二氢-吡唑并[4，3_c]喹啉_3_酮(28d):使用27b和吗啉，根据28a的合成中描述的操作制备标题化合物。力-NMR(DMS0-d6)S(ppm):3.10(4H，br)，3.77(4H，m)，7.18(1H，t，J=7.08Hz)，7.25(1H，d，J=7.92Hz)，7.79(1H，d，J=13.18Hz)，7.86(1H，m)，8.20(1H，d，J=8.24Hz)，8.46(1H，m)，8.66(IH，d，J=1.65Hz).m/z366.4(MH+).实施例2828e7-(3，5-二甲基哌啶-1-基)_8-氟-2-苯基-2，5-二氢-吡唑并[4，3_c]喹啉-3-酮(28e):使用27a和3，5-二甲基哌啶，根据28a的合成中描述的操作制备标题化合物。力-NMR(DMS0-d6)S(卯m):0.99(6H，d，J=6.33Hz)，1.80(4H，br)，2.47(2H，t，J=8.62Hz)，3.46(2H，brd，J=11.81Hz)，7.13(1H，m)，7.26(1H，d，J=7.97Hz)，7.40(2H，t，J=7.69Hz)，7.79(1H，d，J=13.18Hz)，8.19(2H，d，J=7.69Hz)，8.65(1H，s).m/z391.5(MH+).实施例2980<formula>formulaseeoriginaldocumentpage81</formula>8-氟-7-(4_甲基哌嗪-l-基)-2-哌啶-2-基-2，5-二氢-吡唑并[4，3_c]喹啉-3-酮(28f):使用27b和1-甲基哌嗪，根据28a的合成中描述的操作制备标题化合物。丄H-画R(DMS0-d6)S(卯m):2.46(3H，s)，3.09(4H，br)，3.29(4H，brm)，7.16(1H，m)，7.22(1H，d，J=8.24Hz)，7.84(2H，m)，8.26(1H，dd，J=8.24，0.83Hz)，8.45(1H，m)，8.56(1H，s).m/z379.4(Mtf).实施例30<formula>formulaseeoriginaldocumentpage81</formula>2%7-(2，6-二甲基吗啉-4-基)-8-氟-2-苯基-2，5-二氢-吡唑并[4，3_c]喹啉-3-酮(28g):使用27a和2，6-二甲基吗啉，根据28a的合成中描述的操作制备标题化合物。力-NMR(DMS0-d6)S(卯m):1.15(6H，d，J=6.73Hz)，2.40(2H，brm)，3.41(2H，d，J=10.99Hz)，3.76(2H，brm)，7.13(1H，m)，7.26(1H，d，J=7.69Hz)，7.41(2H，t，J=7.42Hz)，7.83(2H，d，J=12.91Hz)，8.19(2H，m)，8.66(1H，s)m/z393.4(MH+).实施例317-吗啉-4-基-2-苯基-2，5-二氢-吡唑并[4，3_c]喹啉-3-酮(28h):使用4-氯-7-吗啉代喹啉-3-羧酸乙酯代替4a，根据步骤3中描述的操作制备标题化合物。工H-NMR(DMS0-d6)S(ppm):3.25(4H，br)，3.77(4H，m)，7.Ol(lH，d，J=2.95Hz)，7.12(IH，t，J=7.32Hz)，7.29(1H，dd，J=9.52，2.19Hz)，7.40(2H，t，J=7.32Hz)，8.00(1H，d，J=9.03Hz)，8.17(2H，d，J=9.03Hz)，8.59(1H，s).m/z347.4(MH+).实施例322粉7-(4-二甲基氨基哌啶-l-基)-8-氟-2-苯基-2，5-二氢-吡唑并[4，3_c]喹啉-3-酮(28i):使用27a和4-二甲基氨基哌啶，根据28a的合成中描述的操作制备标题化合物。力-NMR(DMS0-d6)S(卯m):1.56(2H，brm)，1.89(2H，brm)，2.22(6H，s)，2.74(2H，brm)，3.13(IH，brm)，3.52(2H，brm)，7.10(1H，m)，7.22(1H，d，J=7.96Hz)，7.40(2H，t，J=7.42Hz)，7.76(2H，d，J=2.91Hz)，8.20(2H，m)，8.64(1H，s)m/z406.4(MH+).实施例33竭7-(4-环戊基哌嗪-l-基)-8-氟-2-苯基-2，5-二氢-吡唑并[4，3_c]喹啉-3-酮(28j):使用27a和l-环戊基哌嗪，根据28a的合成中描述的操作制备标题化合物。丄H-NMR(DMS0-d6)S(ppm):1.20-1.85(9H，brm)，2.58(4H，brm)，3.11(4H，brm)，7.10(1H，m)，7.22(1H，d，J=7.94Hz)，7.40(2H，m)，7.76(1H，d，J=2.91Hz)，8.19(2H，m)，8.64(1H，s).m/z431.2(MH+).实施例34<formula>formulaseeoriginaldocumentpage83</formula>8-氟-7-(4-羟基哌啶-1-基)-2-苯基-2，5-二氢-吡唑并[4，3_c]喹啉-3-酮(28k):使用27a和4-羟基哌啶，根据28a的合成中描述的操作制备标题化合物。力-NMR(DMS0-d6)S(ppm):1.54(2H，brm)，1.87(2H，brm)，2.85(2H，brm)，3.20(1H，m)，3.64(IH，brm)，4.74(1H，brd，J=3.84Hz)，7.10(1H，m)，7.22(1H，d，J=7.97Hz)，7.40(2H，m)，7.76(1H，d，J=2.90Hz)，8.20(2H，m)，8.64(1H，s).m/z379.2(MH+).实施例35<formula>formulaseeoriginaldocumentpage83</formula>8-氟-7-(全氢[1，4]-二氮杂卓-1-基)-2-苯基-2，5-二氢-吡唑并[4，3-c]喹啉-3-酮(281):使用27a和高哌嗪，根据28a的合成中描述的操作制备标题化合物。力-NMR(DMS0-d6)S(ppm):1.98(2H，brm)，2.48(2H，brm)，2.67(2H，brm)，3.45(4H，brm)，7.15(2H，m)，7.40(2H，m)，7.76(1H，d，J=2.91Hz)，8.20(2H，m)，8.64(1H，s).m/z378.2(MH+).实施例3628姐8-氟-7-(4_甲基全氢化[1，4]-二氮杂卓-1-基)-2-苯基-2，5-二氢-吡唑并[4，3-c]喹啉-3-酮(28m):使用27a和1_甲基全氢化[1，4]-二氮杂卓，根据28a的合成中描述的操作制备标题化合物。^-NMR(DMS0-d6)S(卯m):1.98(2H，brm)，2.27(3H，s)，2.68(4H，brm)，3.24(4H，brm)，7.15(2H，m)，7.40(2H，m)，7.76(1H，d，J=2.91Hz)，8.20(2H，m)，8.64(1H，s)m/z392.2(MH+).实施例378-氟-2-(2-氟苯基)-7-(哌嗪-l-基)-2，5-二氢-吡唑并[4，3_c]喹啉_3_酮(28n):使用27c和哌嗪，根据28a的合成中描述的操作制备标题化合物。力-NMR(CD30D)S(ppm):3.01(4H，brm)，3.34(4H，brm)，7.05(lH，d，J=7.7Hz)，7.16(2H，m)，7.31(1H，m)，7.40(1H，m)，7.66(1H，d，J=13.1Hz)，8.44(1H，s).m/z382.2实施例382So8-氟-2-(2-氟苯基)-7-(4_甲基哌嗪_1_基)_2，5_二氢-吡唑并[4，3_c]喹啉-3-酮(28o):使用27c和1-甲基哌嗪，根据28a的合成中描述的操作制备标题化合物。力-NMR(CD30D)S(ppm):2.23(3H，s)，2.48(4H，brrn)，2.68(4H，brm)，7.05(1H，d，J=7.7Hz)，7.16(2H，m)，7.31(1H，m)，7.40(1H，m)，7.66(1H，d，J=13.1Hz)，8.44(1H，s).m/z396.2实施例3928p8-氟-7-(哌嗪-l-基)-2-(噻吩-3-基)-2，5-二氢-吡唑并[4，3_c]喹啉-3-酮(28p):使用27d和哌嗪，根据28a的合成中描述的操作制备标题化合物。力-NMR(DMS0-d6)S(ppm):2.92(4H，brm)，3.05(4H，brm)，7.21(1H，m)，7.58(1H，m)，7.79(3H，m)，8.67(IH，m)m/z370.2实施例408-氟-7-(4-甲基哌嗪-l-基)-2-(噻吩-3-基)-2，5-二氢-吡唑并[4，3_c]喹啉_3-酮(28q):使用27d和1_甲基哌嗪，根据28a的合成中描述的操作制备标题化合物。^-画R(DMS0-d6)S(ppm):2.28(3H，s)，2.64(4H，brm)，3.22(4H，brm)，7.21(1H，m)，7.58(1H，m)，7.79(3H，m)，8.67(1H，m)m/z384.2实施例41858-氟-7-(吗啉-4-基)-2-(噻吩-3-基)-2，5-二氢-吡唑并[4，3_c]喹啉_3_酮(28r):使用27d和吗啉，根据28a的合成中描述的操作制备标题化合物。力-NMR(DMS0-d6)S(ppm):3.11(4H，brm)，3.79(4H，brm)，7.21(1H，m)，7.58(lH，m)，7.79(3H，m)，8.67(lH，m).m/z371.2<formula>formulaseeoriginaldocumentpage86</formula>6-氟-4-羟基-8-硝基-喹啉-3-羧酸乙酯(35):使用4_氟_2_硝基苯胺代替4-硝基苯胺，根据步骤l中描述的操作制备标题化合物。力-NMR(匿S0-d6)S(ppm):1.26(3H，t，J=7.14Hz)，4.20(2H，q，J=7.15Hz)，8.31(1H，dd，J=8.24，3.02Hz)，8.57(1H，brs)，8.64(1H，dd，J=8.24，3.02Hz).m/z281.3(MH+).<formula>formulaseeoriginaldocumentpage86</formula>4-氯-6-氟-8-硝基-喹啉-3-羧酸乙酯(36)操作制备标题化合物。力-腿(CDCl3)S(卯m):1.46(3H，t7.14Hz)，7.94(1H，dd，J=7.14，2.75Hz)，8.29(1H，dd，J=z299.7(MH+).:使用35，根据步骤2中描述的，J=7.14Hz)，4.55(2H，q，J==8.79，2.7他)，9.27(1H，s).m/378-氟-6_硝基-2-苯基-2，5-二氢吡唑并-[4，3_c]喹啉_3_酮(37):使用36，根据步骤3中描述的操作制备标题化合物。m/z325.3(MH+).386-氨基-8-氟-2-苯基-2，5-二氢吡唑并-[4，3-c]喹啉_3_酮(38):使用37，根据步骤4中描述的操作制备标题化合物。m/z295.3(MH+).实施例42398-氟-6-(4_甲基哌嗪-l-基)-2-苯基-2，5-二氢-吡唑并[4，3_c]喹啉_3_酮(39):使用38，根据步骤5中描述的操作制备标题化合物。力-NMR(DMS0-d6)S(卯m):2.40(3H，s)，3.18(4H，brm)，3.67(4H，brm)，7.16(1H，m)，7.39(2H，m)，7.48(1H，dd，J=9.17，2.74Hz)，7.69(2H，dd，J=8.51，2.75Hz)，8.19(2H，d，J=7.70Hz)，8.46(1H，d，J=6.59Hz).m/z378.4(MH+).8742氟-喹啉-3-羧酸乙酯(42):使用4-羟基-6，7，8-三氟-喹根据步骤2中描述的操作制备标题化合物。力-NMR(CDCl3)7.14Hz)，4.55(2H，q，J=7.14Hz)，8.04(1H，m)，9.22(1H，s)m/43a6，7，8-三氟-2-苯基-2，5-二氢-吡唑并-[4，3-c]喹啉-3-酮(43a):使用42，根据对于4a所描述的操作制备标题化合物。力-NMR(DMS0-d6)S(ppm):7.22(lH，m)，7.44(2H，m)，8.05(1H，m)，8.18(3H，m)，8.16(2H，m)，8.60(1H，s)m/z316.2(MH+).43b6，7，8-三氟-2-(4-甲氧基苯基)-2，5-二氢-吡唑并-[4，3-c]喹啉-3-酮(43b):使用42和4-甲氧基苯肼，根据对于4a所描述的操作制备标题化合物。m/z346.2(MH+).实施例444-氯-6，7，8-三啉-3-羧酸乙酯代替3，S(ppm):1.44(3H，t，J=z290.7(MH+).<formula>formulaseeoriginaldocumentpage89</formula>6，8-二氟-2-苯基-7-哌嗪-1-基-2，5-二氢-吡唑并[4，3_c]喹啉_3_酮(44a):使用43a和哌嗪，根据19b的合成中描述的操作制备标题化合物。力-NMR(DMS0-d6)S(ppm):3.05(4H，brm)，3.32(4H，brm)，7.02(1H，m)，7.36(3H，m)，7.54(1H，d，J=12.0Hz)，8.28(2H，d，J=7.8Hz)，8.40(1H，s).m/z382.4(MH+).实施例456，8-二氟-7-(4_甲基-哌嗪-1-基)_2_苯基_2，5_二氢-吡唑并[4，3_c]喹啉-3-酮(44b):使用43a和l-甲基哌嗪，根据19b的合成中描述的操作制备标题化合物。'H-画R(DMS0-d6)S(卯m):2.33(3H，s)，2.64(4H，brm)，3.24(4H，brm)，7.15(1H，m)，7.38(3H，m)，8.18(2H，m)，8.47(1H，s)m/z396.4(MH").实施例46<formula>formulaseeoriginaldocumentpage89</formula>6，8-二氟-7-(吗啉-4-基)-2-苯基-2，5-二氢-吡唑并[4，3_c]喹啉_3_酮(44c):使用43a和吗啉，根据19b的合成中描述的操作制备标题化合物。力-NMR(DMS0-d6)S(ppm):3.17(4H，brm)，3.78(4H，brm)，7.15(1H，m)，7.42(3H，m)，8.17(2H，m)，8.49(1H，s).m/z383.4(MH+).实施例47P44d6，8-二氟-2-(4-甲氧基苯基)-7-(4-甲基哌嗪_1_基)_2，5_二氢-吡唑并[4，3-c]喹啉-3-酮(44d):使用43b和1-甲基哌嗪，根据19b的合成中描述的操作制备标题化合物。丄H-NMR(DMS0-d6)S(卯m):2.28(3H.s)，2.75(2H，brm)，2.82(2H，brm)，3.09(4H，brm)，3.75(3H，s)，6.99(2H，d，J=9.0Hz)，7.45(1H，m)，8.06(2H，d，J=9.0Hz)，8.33(1H，s)m/z426.2(MH+).4-氯-7，8-二氟-喹啉-3-羧酸乙酯(46):使用7，8_二氟_4_羟基-喹啉_3_羧酸乙酯代替3，根据步骤2中描述的操作制备标题化合物ZH-NMR(CDCgS(卯m):1.46(3H，t，J=7.14Hz)，4.52(2H，q，J=7.14Hz)，7.60(1H，m)，8.24(1H，m)，9.25(1H，s)m/z272.7(MH+).906，7-二氟-2-苯基-2，5-二氢-吡唑并-[4，3-c]喹啉_3_酮(47a):使用46，根据对于4a所描述的操作制备标题化合物？H-NMR(DMS0-d6)S(ppm):7.17(lH，m)，7.44(2H，m)，8.04(1H，ddd，J=9.07，5.22，2.20Hz)，8.17(2H，m)，8.56(1H，s)m/z298.3(MH+).47b6，7-二氟-2-(2-吡啶基)-2，5-二氢-吡唑并-[4，3-c]喹啉_3_酮(47b):使用46和吡啶基-2-肼，根据对于4a所描述的操作制备标题化合物ZH-NMR(匿S0-d6)S(ppm):7.24(1H，ddd，J=7.42，4.94，1.10Hz)，7.60(1H，m)，7.90(1H，m)，8.02(1H，m)，8.18(1H，d，J=8.24Hz)，8.49(1H，ddd，J=4.95，1.92，0.83Hz)，8.57(1H，s).m/z299.3(MH+).实施例486-氟-2-苯基-7-哌嗪-1-基-2，5-二氢-吡唑并[4，3_c]喹啉_3_酮(48a):使用47a和哌嗪，根据19b的合成中描述的操作制备标题化合物。力-NMR(DMS0-d6)S(ppm):3.03(4H，brm)，3.14(4H，brm)，7.08(1H，m)，7.17(1H，t，J=8.52Hz)，7.36(2H，m)，7.87(1H，dd，J=8.79，1，37Hz)，8.23(2H，ddd，J=7.42，1.65，1.37Hz)，8.41(1H，s)m/z364.3(MH+).实施例49<formula>formulaseeoriginaldocumentpage92</formula>6-氟-7-(4-甲基_哌嗪-1-基)-2-苯基_2，5-二氢-吡唑并[4，3_c]喹啉-3-酮(48b):使用47a和l-甲基哌嗪，根据19b的合成中描述的操作制备标题化合物。^-画R(DMS0-d6)S(卯m):2.24(3H，s)，2.53(4H，brm)，3.18(4H，brm)，7.13(1H，m)，7.26(1H，t，J=8.79Hz)，7.42(2H，m)，7.90(1H，dd，J=8.79，1.37Hz)，8.23(2H，ddd，J=7.42，1.65，1.37Hz)，8.41(1H，s)m/z378.4(Mtf).实施例50<formula>formulaseeoriginaldocumentpage92</formula>6-氟-7_(吗啉-4-基)-2-苯基_2，5-二氢-吡唑并[4，3_c]喹啉_3_酮(48c):使用47a和吗啉，根据19b的合成中描述的操作制备标题化合物。力-NMR(DMS0_d6)S(ppm):3.16(4H，brm)，3.76(4H，brm)，7.II(IH，m)，7.26(lH，t，J=8.79Hz)，7.41(2H，m)，7.93(1H，dd，J=8.79，1.33Hz)，8.17(2H，m)，8.42(1H，s)m/z365.3(MH+).实施例51■6-氟-7-(全氢化[1，4]-二氮杂卓-1-基)-2-苯基-2，5-二氢-吡唑并[4，3_c]喹啉-3-酮(48d):使用47a和全氢化[1，4]-二氮杂卓，根据19b的合成中描述的操作制备标题化合物。'H-NMR(DMS0-d6)S(ppm):1.96(2H，brm)，2.98(2H，brm)，3.10(2H，brm)，3.53(4H，brm)，7.10(2H，m)，7.39(2H，m)，7.78(1H，d，J=8.79Hz)，8.23(2H，m)，8.36(1H，s).m/z378.3(MH+).实施例5248c6-氟-7-(4-异丙基哌嗪-l-基)-2-苯基-2，5-二氢-吡唑并[4，3_c]喹啉-3-酮(48e):使用47a和1-异丙基哌嗪，根据19b的合成中描述的操作制备标题化合物。工H-NMR(DMS0-d6)S(ppm):1.02(6H，d，J=6.59Hz)，2.75(4H，brm)，2.82(1H，m)，3.24(4H，brm)，7.12(1H，m)，7.41(3H，m)，8.08(1H，m)，8.18(2H，m)，8.42(1H，s)m/z406.3(MH")实施例53微6-氟-7-(4-异丙基哌嗪-l-基)-2-(2'-吡啶基)-2，5-二氢_吡唑并[4，3-c]喹啉-3-酮(48f):使用47b和吗啉，根据19b的合成中描述的操作制备标题化合物。工H-NMR(DMS0-d6)S(ppm):3.18(4H，brm)，3.80(4H，brm)，7.19(1H，dd，J=7.2，4.9Hz)，7.25(1H，t，J=8.5Hz)，7.84(1H，dd，J=8.5，2.OHz)，7.88(1H，dd，J=8.6，2.07Hz)，8.18(1H，d，J=8.4Hz)，8.43(1H，s)，8.47(1H，m)m/z365.3(MH+).OHO498-氟-4-羟基-6-三氟甲基-喹啉-3-羧酸乙酯(49):使用2-氟_4_三氟甲基_苯胺代替4-硝基苯胺，根据步骤1中描述的操作制备标题化合物。力-NMR(匿S0-d6)S(ppm):1.25(3H，t，J=7.14Hz)，4.11(2H，q，J=7.14Hz)，8.00(2H，m)，8.70(1H，s)m/z304.2(MH+).Cl0洲4-氯-8-氟-6-三氟甲基_喹啉-3-羧酸乙酯(50):使用49代替3，根据步骤2中描述的操作制备标题化合物。力-NMR(CDCl》S(卯m):1.47(3H，t，J=7.14Hz)，4.56(2H，q，J=7.14Hz)，8.16(1H，d，J=10.89Hz)，8.48(1H，d，J=6.59Hz)，9.24(1H，s).m/z322.7(MH+).94<formula>formulaseeoriginaldocumentpage95</formula>2-苯基-6-(4_甲基哌嗪-l-基)-8-三氟甲基-2，5-二氢-吡唑并[4，3_c]<formula>formulaseeoriginaldocumentpage95</formula>6-氟-2-苯基-8-三氟甲基-2，5-二氢-吡唑并-[4，3-c]喹啉_3_酮(51):使用50，根据对于4a所描述的操作制备标题化合物。力-NMR(匿S0-d6)S(ppm):7.18(1H，m)，7.21(2H，m)，8.17(4H，m)，8.88(1H，s).m/z348.3(MH+).实施例542-苯基-6-哌嗪-1-基-8-三氟甲基-2，5_二氢-吡唑并[4，3_c]喹啉_3_酮(52a):使用51和哌嗪，根据19b的合成中描述的操作制备标题化合物。力-NMR(DMS0-d6)S(ppm):3.04(4H，brm)，3.31(4H，brm)，7.07(1H，m)，7.40(2H，m)，7.93(1H，s)，8.09(1H，s)，8.28(2H，m)，8.61(1H，s)m/z414.3(MH+).实施例55喹啉-3-酮(52b):使用51和4_甲基哌嗪，根据19b的合成中描述的操作制备标题化合物。力-NMR(DMS0-d6)S(ppm):2.25(3H，s)，2.55(4H，brm)，3.01(4H，brm)，7.16(IH，m)，7.45(2H，t，J=7.96Hz)，8.01(1H，s)，8.19(1H，s)，8.22(2H，m)，8.80(1H，s)m/z428.3(MH+).实施例562-苯基-6-(全氢化[1，4]-二氮杂卓-1-基)-8-三氟甲基-2，5-二氢-吡唑并[4，3-c]喹啉-3-酮(52c):使用51和全氢化[1，4]-二氮杂卓，根据19b的合成中描述的操作制备标题化合物。力-NMR(DMS0-d6)S(卯m):1.94(2H，brm)，2.20(2H，brm)，3.17(4H，brm)，3.38(2H，brm)，7.17(1H，m)，7.43(2H，t，J=7.96Hz)，8.04(1H，s)，8.20(1H，m)，8.26(2H，s)，8.80(1H，s).m/z428.3(MH+).实施例572-苯基-6-(4-异丙基哌嗪-l-基)-8-三氟甲基-2，5-二氢-吡唑并[4，3_c]喹啉-3-酮(52d):使用51和l-异丙基哌嗪，根据19b的合成中描述的操作制备标题化合物。力-NMR(CD30D)S(ppm):2.05(4H，brm)，2.50(6H，brd)，2.94(4H，brm)，3.24(IH，m)，7.30(1H，m)，7.48(2H，m)，7.95(2H，m)，8.04(1H，s)，8.36(1H，s)，8.75(1H，s).m/z456.3(MH+).7，8，9-三氟-2-苯基-2，5-二氢-吡唑并-[4，3-c]喹啉-3-酮(54):由3，4，5-三氟苯胺开始，根据对于4a所描述的操作，以四个步骤制备标题化合物。力-NMR(匿S0-d6)S(ppm):7.15(1H，t，J=7.82Hz)，7.42(2H，m)，7.51(1H，m)，8.15(2H，m)，8.77(1H，s)m/z316.3(MH+).实施例587，9-双(吗啉-4-基)-8-氟_2_苯基_2，5_二氢-吡唑并[4，3_c]喹啉_3_酮(55):使用53和吗啉，根据19b的合成中描述的操作获得标题化合物。力-NMR(匿S0)S(ppm):3.06(4H，brm)，3.22(4H，brm)，3.76(4H，brm)，3.86(4H，brm)，6.81(1H，d，J=6.7Hz)，7.15(1H，m)，7.46(2H，m)，8.18(2H，m)，8.57(1H，s).m/z450.3(MH").576，8-二氟-2-苯基-2，5-二氢-吡唑并-[4，3-c]喹啉_3_酮(57):由2，4_二氟苯胺开始，根据对于4a所描述在操作，以四个步骤制备标题化合物。力-NMR(匿S0-d6)S(ppm):7.17(1H，dt，J=0.8，7.7Hz)，7.42(2H，t，J=7.7Hz)，7.74(2H，m)，8.18(2H，dd，J=7.8，0.7Hz)，8.52(1H，s)m/z298.2(MH+).实施例59S8a6，8-双(吗啉-4-基)-2-苯基_2，5_二氢-妣唑并[4，3_c]喹啉_3_酮(58a):使用53和吗啉，根据19b的合成中描述的操作获得标题化合物。力-NMR(DMS0-d6)S(ppm):2.83(4H，brm)，3.22(4H，brm)，3.56(4H，brm)，3.77(4H，brm)，7.11(1H，m)，7.26(2H，dd，J=6.2，1.9Hz)，7.41(2H，dd，J=7.8，7.6Hz)，8.20(2H，d，J=8.6Hz)，8.26(1H，s)m/z432.4(MH+).实施例6058b6，8-双(4-异丙基哌嗪-1-基)-2-苯基-2，5-二氢-吡唑并[4，3_c]喹啉-3-酮(58b):使用53和l-异丙基哌嗪，根据19b的合成中描述的操作制备标题化合物。工H-NMR(DMS0-d6)S(ppm):0.99(6H，d，J=6.8Hz)，1.01(6H，d，J=7.4Hz)，2.72(4H，brm)，2.83(6H，brm)，2.92(4H，brm)，3.22(4H，brm)，7.19(3H，m)，7.41(2H，m)，8.24(3H，m)m/z514.4(MH+).OHO6，7-二氟-4-羟基-2_甲基-喹啉-3-羧酸乙酯(60):在室温下搅拌的同时，将二氟-靛红酸酐的N，N-二甲基乙酰胺溶液添加至氢化钠(1.1当量)和乙酰乙酸乙酯(1.1当量)的N，N-二甲基乙酰胺溶液中。在12(TC下将混合物加热10分钟。在真空中除去溶剂，用水沉淀6，7-4-羟基-2-甲基-喹啉-3-羧酸乙酯(2g)，然后过滤。^NMR(DMS0-d6)S(ppm):1.21(3H，t，J=7.14Hz)，2.30(3H，s)，4.10(2H，q，J=7.14Hz)，7.43(1H，dd，J=10.71，7.69Hz)，7.82(1H，dd，J=10.69，8.24Hz)m/z268.7(MH+)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage99</formula>4-氯-6，7-二氟-2-甲基-喹啉-3-羧酸乙酯(61):将4_羟基喹啉60的悬浮液与磷酰氯一起回流30分钟。向冷却的反应混合物中添加氨水并通过用二氯甲烷萃取、用硫酸钠干燥和在真空中浓縮来获得产物。力腿(CDCl3)S(ppm);1.44(3H，t，J=7.l他)，2.70(3H，s)，4.50(2H，q，J=7.14Hz)，7.62(1H，t，J=7.69Hz)，7.78(1H，dd，J=10.71，7.69Hz)，7.95(2H，d，J=10.72，8.24Hz).m/z286.7(MH+).7，8-二氟-4_甲基-2-苯基-2，5-二氢-吡唑并[4，3_c]喹啉_3_酮(62):使用61和苯肼，根据4a的合成中描述的操作制备标题化合物。^NMR(DMS0-d6)S(ppm):2.80(3H，s)，6.87(1H，m)，7.19(1H，m)，7.34(1H，m)，7.42(1H，m)，7.61(1H，m)，8.17(1H，m).m/z312.2(MH+).实施例61<formula>formulaseeoriginaldocumentpage100</formula>8-氟-4_甲基-2-苯基-7-哌嗪-l-基-2，5-二氢-吡唑并[4，3_c]喹啉_3_酮(63a):使用62和哌嗪，根据19b的合成中描述的操作制备标题化合物。力-NMR(DMS0_d6)S(ppm):2.76(3H，s)，2.87(4H，brm)，3.01(4H，brm)，7.10(2H，m)，7.40(2H，dd，J=8.24，7.69Hz)，7.72(1H，d，J=13.19Hz)，8.19(2H，dd，J=8.79，1.10Hz)，m/z378.4(MH")实施例62<formula>formulaseeoriginaldocumentpage100</formula>8-氟-4-甲基-7-吗啉-4-基-2-苯基_2，5_二氢-吡唑并[4，3_c]喹啉_3_酮(63b):使用62和吗啉，根据19b的合成中描述的操作制备标题化合物。力-NMR(DMS0-d6)S(ppm):2.74(3H，s)，3.11(4H，brm)，3.77(4H，brm)，7.15(2H，m)，7.41(2H，dd，m)，7.76(1H，d，J=12.91Hz)，8.18(2H，d，J=8.51Hz)，m/z379.4(MH+).生物学实施例能够使用本领域公知的药理学模型，采用以下测定法测定本文公开的化合物用作GABAA的苯并二氮杂卓位点的配体的能力。在3-浓度剂量响应曲线中，所例示的化合物的ICso值为低于nM至10iiM。絲二氮,純齢测l雑使用重175士25g的雄性Wistar来源大鼠的全脑(除了小脑)制各GABAa中枢笨并二氮杂卓受体在pH7.4的Na-K磷酸盐缓冲液中的溶液。在25t:下用lnM(3H)-氟硝西泮孵育5mg等分试样60分钟。在存在或不存在30iiMGABA下进行实验。在10yM地西泮的存在下评估非特异性结合。将膜过滤并洗涤，然后对过滤器进行计数以测定(3H)-氟硝西泮特异性结合。根据所需浓度测试两份受试化合物(Damm，H.W.，etal.(1978)Res.Comm.Chem.Pathol.Pharmacol.22:597-560，其体并入本文；Speth，R.C，etal.(1979)LifeSci.24:351-357，其整体并入本文)。活件实施例:其中A表示IC50>ImMB表示IC50<ImMC表示IC50<InM假定表1中公开的所有化合物为中性。如果没有指出，则假定氮原子上存在氢原子以提供中性化合物。表1的化合物能够以其它异构形式存在，例如化合物能够以所画结构的互变异构体存在。表l中公开的化合物涵盖所画结构的所有可能的互变异构体。本领域技术人员应该理解，取决于化合物所处的环境，化合物能够以不同的互变异构形式或其混合物的形式存在，即，在化合物的不同互变异构形式之间能够存在平衡，并且所述形式之间的平衡能够受外部因素的影响。应当注意，还考虑了盐，包括酸加成盐。表1<table>tableseeoriginaldocumentpage101</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage102</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage103</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage104</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage105</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage106</column></row><table>GABAA功能的调节通过电生理学测定法中测定的电流变化来测定，详述如下。电牛理学测定法RNA的制备由包含编码特异性GABAA受体亚基的cDNA插入物的冻干质粒沉淀制备mRNA。将编码a2、a3和Y3亚基的cDNA亚克隆入pBluescript，SK—中。将编码al和a5亚基的cDNA亚克隆入prC中，而将编码P2亚基的cDNA亚克隆入pcDNAl中。编码g2s亚基的cDNA构建体在pGH19表达构建体之中。将转化的DH5a细菌细胞进行过夜培养以生长足以大量(maxipr印)分离质粒cDNA的量。通过用适当的在cDNA插入物的末端[Xbal(a1，|32)、Notl(a3，Y2s)、SacII(a2)或Apal(a5)]切断的限制酶消化来使所得质粒cDNA线性化。消化后，用蛋白酶K处理质粒cDNA并用苯酚/氯仿/异戊醇提取，然后用乙醇沉淀。通过琼脂糖-凝胶电泳(1.5%琼脂糖凝胶)评估cDNA质量。在-2(TC下储存样品直到使用。用T7RNA聚合酶进行体外转录。然后将mRNA在-8(TC下储存直到使用。在使用MessageMachine试剂盒(Ambion，Austin,TX)进行体外转录前，用适当的限制酶使质粒线性化。非洲爪蟾卵母细胞中的GABAA受体表达。非洲爪蟾卵母细胞中的GABAA受体表达在0.15%三卡因(Tricaine)麻醉45min后，将包含卵泡卵母细胞的卵巢部分通过侧剖腹术从蛙中除去。立即将卵母细胞放置在无钙溶液中(NaCl96mM、MgCl2lmM、KCl2mM、H印es50mM、丙酮酸盐2.5mM、庆大霉素100iig/mL、青霉素-链霉素50U/mL，pH7.4)。于室温在0.2%胶原酶(II型，SigmaChemicalCo.，St.Louis，MO)中孵育l.5小时至2小时后，将单个D咖ontV期和VI期卵母细胞转移至培养箱中并在18。C至20。C下在Barth溶液(NaCl84mM、NaHC032.4mM、MgS040.82mM、KCllmM、Ca(N03)20.33mM、CaCl20.41mM、Tris/HCl7.5mM、丙酮酸盐2.5mM、庆大霉素50iig/mL、青霉素_链霉素100单位/mL，pH7.4)中维持过夜，并用于注射后1天至5天的实验。使用电子微量注射器(Drummond，Broomall，PA)将具有50nLRNA的溶液注入卵母细胞，所述RNA溶液以l:1:2的比率包含O.3ng至0.5ng各亚基RNA。在18。C至20。C下在Barth溶液中孵育1天至5天后，将被注射的卵母细胞用于实验。电生理学使用Warner二电极电压箝放大器(WarnerInstruments,Inc.，FosterCity，CA)测量来自表达GABAA受体的卵母细胞的离子电流(Park-Chung，M.，etal.(1999)BrainRes.830:72-87，其整体并入本文)。使用可编程拉针器(SutterInstrumentCo.，CA)，由硼硅酸盐玻璃毛细管制造微电极。当填充有3MKC1时，微电极的电阻为1MQ至3MQ。用ND-96溶液连续灌注卵母细胞记录槽。在数据采集期间将卵母细胞在_70mV的保持电位下夹紧。在10Hz下过滤膜电流并在100Hz下取样。通过重力驱动外灌注系统(gravity-drivenexternalperfusionsystem)应用化合物。记录槽的工作容积为30mL，灌注率约为50mL/sec。化合物应用为20-25sec，然后最低洗涤150sec。数据采集和外灌注通过用户开发的软件由计算机控制。所有实验在室温(22t:至24tO下进行。将每一卵母细胞的剂量-响应数据使用以下方程通过非线性回归来拟合至希尔方程IGABA=Emax/(1+(EC5。/c)nH)Emax是最大响应，EC5。是产生50%最大响应的浓度，nH是希尔系数，以及c是激动剂浓度。基于GABA浓度-响应曲线拟合，测定每一亚基组合的GABA的EC2。，并且将该浓度用于随后的调节剂浓度_响应研究。将峰电流测量值归一化，并以峰值控制电流测量值的分数表示。在每2次至4次应用调节剂后重新测定对GABA的EC2。浓度的控制电流响应。调节百分数通过以下方程确定%变化=(1，/I-l)X100其中I是在GABAEC2。处的控制响应，并且I'是在调节剂存在下的响应(Li卯aA，etal.(2005)Proc.Natl.Acad.SciUSA102(20):7380-7385，其整体并入本文)。在筛选浓度为lOyM时，某些化合物显示正性调节，某些化合物显示负性调节。物体i只别测l定法对动物行为的影响，特别是认知功能的改善(包括但不限于短期/工作记忆和长期记忆)，能够使用多种已确立方案来测定。一种方法，新物体识别，如下所述。物体识别测定法物体识别是啮齿类动物的行为学相关任务，这并非起因于消极强化(足部电击)。该任务依赖于啮齿类动物的天生的好奇心以在其环境中更多地探索除了熟悉物体以外的新物体。显然，对于待"熟悉"物体，动物应该在之前已经注意到它并记住该经历。因此，记忆较好的动物将更注意并探索除了它们熟悉的物体以外的新物体。在测试期间，向动物出示训练物体和另一个新物体。训练物体的记忆使动物对其熟悉，然后动物花费更多时间探索新物体而不是熟悉物体(Bourtchouladze，R.，etal.(2003)Proc.Natl.Acad.SciUSA100:10518-10522，其整体并入本文)。最近的人类神经成像研究证实，物体识别中的记忆取决于前额皮质(PFC)(Deibert，E.，etal.(1999)Neurology52:1413-1417，其整体并入本文)。与这些发现一致，当需要辨别熟悉物体和新物体时，PFC损伤的大鼠显示出很差的工作记忆(Mitchell,J.B.andLaiacona，J.(1998)Behav.BrainRes.97:107-113，其整体并入本文)。对猴类和啮齿类动物的其它研究表明海马对新物体识别很重要(Teng，E.etal.(2000)J.Neuroscience20:3853-3863，其整体并入本文；Mumby，D.G.(2001)BehaviouralBrainResearch127:159-181，其整体并入本文)。因此，物体识别提供优异的行为模型以评估药物_化合物对与海马和皮质的功能相关的认知任务的影响。在大部分情况下，记忆保持的增强取决于训练量(外显和内隐试验的重复)。该"记忆习得曲线"能够受多种实验和物理变量的影响，包括但不限于温度、湿度、环境噪声、照明水平、训练场尺寸、物体的大小和尺寸、训练场的物质结构和颜色以及动物的应激水平、训练前的运动状态或经历。为了评估NOR的记忆增强化合物，实验者应该确定训练持续时间的参数以规定(i)达到渐进(高)水平记忆保持所需的持续时间(训练量)和(ii)记忆保持是次最大时的较短持续时间。在次最大训练时，记忆增强化合物将产生更高的记忆保持(但是在渐进("最大")训练时的可能不具有可测量效果)。通常，次最大和渐进记忆之间的差异应该足够大以获得适当统计功效。实例如下在开始训练之前，处理动物并使其习惯于训练场。对不同物种使用适当尺寸的场地(例如，对于小鼠树脂玻璃箱L=48cm;W=38cm且H=20cm;对于大鼠树脂玻璃箱L=70cm;W=60cm且H=35cm)。在训练前一天，将单个动物放入位于灯光昏暗的房间中的训练设备中，并使其习惯环境15分钟(还参见Pittenger，C，etal.(2002)Neuron34:447-462，其整体并入本文；Bourtchouladze，R.，etal.(2003)Proc.NatlAcad.SciUSA100:10518-10522，其整体并入本文)。在适应后24小时开始训练。将动物放回到训练箱中，该训练箱包含两个相同物体(例如小圆锥形物体)，并使其探索这些物体。将物体放入箱的中央区域并使物体的空间位置(左-右侧)在个体间平衡。训练动物15分钟。为了测试记忆保持，在训练后24小时观察动物10分钟。向啮齿类动物出示两个物体，其中一个在训练期间使用，因此"熟悉"，而另一个是新的(例如小棱锥形物体)。为了确保分辨目标在气味上无差别，在每次实验个体后将设备和物体用90%乙醇彻底清洁，干燥并通风几分钟。经由高架摄像机系统录像实验。然后由不知情的观察者评论类型并确定以下行为参数探索每一物体的时间；探索物体的总时间；接近物体的次数；以及第一次接近物体的时间(等待时间)。如先前所述(Ennaccur，A.andAggleton，J.P.(1997)Behav.BrainRes.88:181-193，其整体并入本文；Bourtchouladze，R.，et.al.(2003)Proc.Natl.Acad.SciUSA100:10518-10522，其整体并入本文)确定辨别指数-记忆得分。通过Student's非配对t检验，使用软件包(Statview5.0.1;SASInstitute,Inc)分析该数据。正文和附图中的所有值均以平均值士SEM表示。对于NOR，1小时记忆保持表示减退的短期记忆的量度(通常不依赖于转录)，这有助于认知功能，例如工作记忆(放射臂迷宫、延迟样本配对等等)、执行功能(任务切换等等)和注意过程(启动等等)。24小时记忆保持表示长期记忆的量度，通过记忆巩固的分子和细胞过程将STM转化为所述量度。LTM有助于使诸如参考记忆的认知功能持久。本领域技术人员应该理解，能够对上述实施方案进行改变而不偏离其宽的发明概念。因此，应该理解，本发明不限于所公开的具体实施方案，而旨在覆盖所附权利要求书所定义的本发明精神和范围内的修改。权利要求通式(I)化合物或其互变异构体或它们的药物可接受的盐其中R是氢或氧化物；每一R1选自氢、羟基、卤素、氰基、-CONRaRb、-NRaRb、羟基(C1-C6)烷基、芳基、杂芳基、杂环、氨基(C1-C6)烷基、被高至5个氟任选取代的(C1-C6)烷基和被高至5个氟任选取代的(C1-C6)烷氧基；R2选自氢、羟基、卤素、羟基(C1-C6)烷基、被高至5个氟任选取代的(C1-C6)烷基和被高至5个氟任选取代的(C1-C6)烷氧基；每一Ra和Rb独立地为氢、(C1-C6)烷基、芳基、杂芳基、杂环、(C1-C6)烷基芳基、-S(O)z(C1-C6)烷基、-S(O)z芳基、-C(O)(C1-C6)烷基、-C(O)NRg(C1-C6)烷基、-C(O)NRg芳基、-C(O)O(C1-C6)烷基、芳基OC(O)-或芳基C(O)-，或者Ra与Rb一起形成被一个或多个Rd任选取代的杂环基；其中所述杂环基任选地包含一个或多个选自O(氧)、S(硫)和NRc的基团；每一Rc独立地为氢、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、-C(O)O(C1-C6)烷基、-C(O)O芳基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷基、芳基、杂芳基、杂环、芳基O(C1-C6)烷基、-C(O)NRg(C1-C6)烷基、-C(O)NRg芳基、-S(O)z(C1-C6)烷基、-S(O)z芳基、-C(O)(C1-C6)烷基、芳基C(O)-、被高至5个氟任选取代的(C1-C6)烷基或被高至5个氟任选取代的(C1-C6)烷氧基；每一Rd独立地选自氢、卤素、氧代、羟基、-C(O)NRaRb、-NRaRb、羟基(C1-C6)烷基、芳基、芳基(C1-C6)烷基、被高至5个氟任选取代的(C1-C6)烷基和被高至5个氟任选取代的(C1-C6)烷氧基；每一Re和Rf独立地选自氢、(C1-C6)烷基、芳基、杂芳基、杂环、(C1-C6)烷基芳基、芳基(C1-C6)烷基、-C(O)(C1-C6)烷基、-S(O)z(C1-C6)烷基、-S(O)zNRg(C1-C6)烷基、-S(O)z芳基、-C(O)NRg(C1-C6)烷基、-C(O)(C1-C6)烷基、芳基C(O)-、芳基OC(O)-或-C(O)O(C1-C6)烷基；Rg是氢、芳基、杂芳基、杂环或被高至5个氟任选取代的(C1-C6)烷基；Ar是被一个或多个M任选取代的芳基或被一个或多个M任选取代的杂芳基；每一Q独立地为氢、卤素、氧代、羟基、-C(O)NRaRb、-NRaRb、被高至5个氟任选取代的(C1-C6)烷基、被高至5个氟任选取代的(C1-C6)烷氧基、被一个或多个Rd任选取代的(C1-C6)烷基、被一个或多个Rd任选取代的羟基(C1-C6)烷基、被一个或多个Rd任选取代的芳基或被一个或多个Rd任选取代的芳基(C1-C6)烷基；每一M独立地为氢、卤素、CF3、CF2H、羟基、氰基、硝基、(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、-NRaRb、芳基、杂芳基或杂环；每一X独立地为NL、氧、C(Q)2或S(O)z；每一L独立地为氢、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、-C(O)O(C1-C6)烷基、-C(O)O芳基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷基、芳基、杂芳基、杂环、芳基O(C1-C6)烷基、-CONReRf、-S(O)z(C1-C6)烷基、-S(O)z芳基、-C(O)(C1-C6)烷基、芳基C(O)-、-C(O)NRg(C1-C6)烷基、被高至5个氟任选取代的(C1-C6)烷基或被高至5个氟任选取代的(C1-C6)烷氧基；p是选自0、1、2和3的整数，z是选自0、1和2的整数；并且n是选自0、1和2的整数。F2008800248230C00011.tif2.如权利要求1所述的化合物，其中Ar是选自噻吩基和吡啶基的杂芳基，其各自被一个或多个M任选取代。3.如权利要求1所述的化合物，其具有通式Ia，或其互变异构体或它们的药物可接受的盐其中Y是CM或N。4.如权利要求3所述的化合物，其具有通式Ib，或其互变异构体或它们的药物可接受其中Y是CM或N。5.如权利要求4所述的化合物，其具有通式Ic，或其互变异构体或它们的药物可接受的盐的盐其中Y是CM或N。6.如权利要求4所述的化合物，其具有通式Id，或其互变异构体或它们的药物可接受的盐脚其中Y是CM或N。7.如权利要求4所述的化合物，其具有通式Ie，或其互变异构体或它们的药物可接受的盐<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>其中Y是CM或N。8.如权利要求4所述的化合物，其具有通式If，或其互变异构体或它们的药物可接受的盐微其中Y是CM或N。9.如权利要求3所述的化合物，其具有通式Ig，或其互变异构体或它们的药物可接受的盐<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>其中Y是CM或N。10.如权利要求9所述的化合物，其具有通式Ih，或其互变异构体或它们的药物可接受的盐<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>其中Y是CM或N。11.如权利要求9所述的化合物，其具有通式Ii，或其互变异构体或它们的药物可接受的盐<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>其中Y是CM或N。12.如权利要求9所述的化合物，其具有通式Ij，或其互变异构体或它们的药物可接受<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>其中Y是CM或N。13.如权利要求9所述的化合物，其具有通式Ik，或其互变异构体或它们的药物可接受的盐其中Y是CM或N。14.如权利要求3所述的化合物，其具有通式I1，或其互变异构体或它们的药物可接受的盐<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>其中Y是CM或N。15.如权利要求14所述的化合物，其具有通式Im，或其互变异构体或它们的药物可接受的盐<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>其中Y是CM或N。16.如权利要求14所述的化合物，其具有通式In，或其互变异构体或它们的药物可接受的盐<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>其中Y是CM或N。17.如权利要求14所述的化合物，其具有通式Io，或其互变异构体或它们的药物可接受的盐<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>其中Y是CM或N。18.如权利要求14所述的化合物，其具有通式Ip，或其互变异构体或它们的药物可接受的盐<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>其中Y是CM或N。19.如权利要求18所述的化合物，其具有通式Iq，或其互变异构体或它们的药物可接受的盐<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>其中Y是CM或N。20.如权利要求18所述的化合物，其具有通式Ir，或其互变异构体或它们的药物可接受的盐<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>其中Y是CM或N。21.如权利要求3所述的化合物，其具有通式Is，或其互变异构体或它们的药物可接受<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>其中Y是CM或N。22.如权利要求21所述的化合物，其具有通式It，或其互变异构体或它们的药物可接受的盐<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>其中Y是CM或N。23.如权利要求21所述的化合物，其具有通式Iu，或其互变异构体或它们的药物可接受的盐(Iu)其中Y是CM或N。24.如权利要求21所述的化合物，其具有通式Iv，或其互变异构体或它们的药物可接受的盐(时其中Y是CM或N。25.如权利要求21所述的化合物，其具有通式Iw，或其互变异构体或它们的药物可接受的盐<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>其中Y是CM或N。26.如权利要求25所述的化合物，其具有通式Ix，或其互变异构体或它们的药物可接受的盐其中Y是CM或N。27.如权利要求25所述的化合物，其具有通式Iy，或其互变异构体或它们的药物可接受的盐<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>其中Y是CM或N。28.如权利要求3所述的化合物，其具有通式Iz，或其互变异构体或它们的药物可接受的盐<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>其中Y是CM或N。29.如权利要求28所述的化合物，其具有通式Iaa，或其互变异构体或它们的药物可接受的盐<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>其中Y是CM或N。30.如权利要求29所述的化合物，其具有通式Iab，或其互变异构体或它们的药物可接受的盐<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>其中Y是CM或N。31.如权利要求29所述的化合物，其具有通式Iac，或其互变异构体或它们的药物可接受的盐<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>(lac)其中Y是CM或N。32.如权利要求29所述的化合物，其具有通式Iad，或其互变异构体或它们的药物可接受的盐<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>其中Y是CM或N。33.如权利要求29所述的化合物，其具有通式Iae，或其互变异构体或它们的药物可接受的盐其中Y是CM或N。34.如权利要求28所述的化合物，其具有通式Iaf，或其互变异构体或它们的药物可接受的盐其中Y是CM或N。35.如权利要求34所述的化合物，其具有通式Iag，或其互变异构体或它们的药物可接受的盐<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>其中Y是CM或N。36.如权利要求34所述的化合物，其具有通式Iah，或其互变异构体或它们的药物可接受的盐<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>其中Y是CM或N。37.如权利要求34所述的化合物，其具有通式Iaj，或其互变异构体或它们的药物可接受的盐<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>其中Y是CM或N。38.如权利要求34所述的化合物，其具有通式Iak，或其互变异构体或它们的药物可接受的盐<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>(lak)其中Y是CM或N。39.如权利要求1所述的化合物，其具有选自说明书中所述表1中化合物的结构式，或其互变异构体或它们的药物可接受的盐。40.药物组合物，其包含a)权利要求1-39中任一权利要求所述的化合物；以及b)药物可接受的载体。41.在动物中调节一种或多种GABAA亚型的方法，其包括向所述动物给予有效量的权利要求1所述的化合物或权利要求40所述的组合物。42.如权利要求41所述的方法，其中所述调节为负性的。43.如权利要求41所述的方法，其中所述调节为正性的。44.如权利要求41所述的方法，其中所述GABAA亚型是GABAAa5。45.如权利要求44所述的方法，其中所述调节为负性的。46.如权利要求44所述的方法，其中所述调节为正性的。47.治疗动物认知功能障碍的方法，其包括在治疗所述认知功能障碍的条件下向所述动物给予有效量的权利要求1所述的化合物或权利要求40所述的组合物。48.如权利要求47所述的方法，其中所述动物中的一种或多种GABAA亚型被负性调节。49.如权利要求48所述的方法，其中所述GABAA亚型是GABAAa5。50.如权利要求47所述的方法，其中所述动物是哺乳动物。51.如权利要求47所述的方法，其中所述动物是老龄动物。52.如权利要求47所述的方法，其中所述认知功能障碍是阿尔茨海默病、痴呆或另一神经退行性疾病。53.治疗动物精神病症的方法，其包括在治疗所述精神病症的条件下向所述动物给予有效量的权利要求1所述的化合物或权利要求40所述的组合物。54.如权利要求53所述的方法，其中所述精神病症是焦虑症、睡眠障碍、抑郁或精神分裂症。55.增加动物认知功能的方法，其包括在增加记忆的条件下向所述动物给予有效量的权利要求1所述的化合物或权利要求40所述的组合物。56.如权利要求55所述的方法，其中所述动物是健康动物。57.如权利要求55所述的方法，其中所述记忆是长朝记忆。58.如权利要求55所述的方法，其中所述记忆是短期记忆。59.权利要求1所述的化合物或权利要求40所述的组合物在制造用于在动物中调节一种或多种GABAA亚型的药物中的用途。60.如权利要求59所述的用途，其中所述GABAA亚型是GABAAa5。61.如权利要求59所述的用途，其中所述调节为负性的。62.如权利要求59所述的用途，其中所述调节为正性的。63.如权利要求60所述的方法，其中所述化合物负性调节GABAAa5亚型。64.权利要求1所述的化合物或权利要求40所述的组合物在制造用于治疗动物认知功能障碍的药物中的用途。65.权利要求1所述的化合物或权利要求40所述的组合物在制造用于治疗动物精神病症的药物中的用途。66.如权利要求65所述的用途，其中所述精神病症是焦虑症、睡眠障碍、抑郁或精神分裂症。67.权利要求1所述的化合物或权利要求40所述的组合物在制造用于在动物中治疗通过调节除a5之外的其它GABAAa亚基而改善的病症的药物中的用途。68.如权利要求67所述的用途，其中所述调节为正性的。69.如权利要求67所述的用途，其中所述调节为负性的。70.权利要求1所述的化合物或权利要求40所述的组合物在制造用于在增加记忆的条件下增加动物认知功能的药物中的用途。71.如权利要求70所述的用途，其中所述动物是健康动物。72.如权利要求70所述的用途，其中所述记忆是长期记忆。73.如权利要求70所述的用途，其中所述记忆是短期记忆。74.权利要求1所述的化合物或权利要求40所述的组合物在制造用于增加动物认知功能的药物中的用途，其中所述动物中的GABAAa5亚型被负性调节。全文摘要本发明提供新颖的通式(I)系列化合物，以及使用该通式(I)系列化合物与GABAA受体的苯并二氮杂卓位点结合并调节GABAA的方法，以及通式(I)化合物在制造用于治疗GABAA受体相关性病症的药物中的用途。本发明还提供在动物中调节一种或多种GABAA亚型的方法，其包括向动物给予有效量的通式(I)化合物。文档编号A61K31/47GK101742908SQ200880024823公开日2010年6月16日申请日期2008年6月6日优先权日2007年6月8日发明者扬·W·F·瓦斯利,瓦沙·古普塔,艾伦·P·卡普兰申请人:海利空医疗公司