专利名称：具有糖皮质激素受体结合活性且具有导入了磺酸酯或磺酰胺结构的苯基作为取代基的新 ...的制作方法
技术领域：
本发明涉及作为药物有用的具有导入了磺酸酯或磺酰胺结构的苯基作为取代基的新型1，2，3，4-四氢喹喔啉衍生物或其盐。其衍生物或其盐具有对糖皮质激素受体的结合活性，作为非甾体结构的糖皮质激素受体调节剂(糖皮质激素受体激动剂及/或糖皮质激素受体拮抗剂)有用。
背景技术：
糖皮质激素受体是属于核内受体超家族的94kDa的配体-激活细胞内转录调节因子。已知此受体通过该转录调节作用对糖·蛋白质·脂肪等的代谢调节、免疫·炎症反应的抑制、中枢神经系统的激活、心血管系统功能的调节、基础·应激相关的体内平衡等产生影响。已知作为糖皮质激素受体相关的疾病，有糖尿病、肥胖等代谢异常疾病、肠炎、慢性阻塞性肺疾病等炎症性疾病、胶原病等自身免疫疾病、哮喘、特应性皮炎、过敏性鼻炎等过敏性疾病、精神病、阿尔茨海默病、药物使用障碍等中枢神经系统疾病、高血压、高钙血症、高胰岛素血症、高脂血症等心血管系统疾病、导致神经·免疫·内分泌的平衡异常的体内平衡相关疾病、青光眼等(非专利文献1、专利文献1)。
因此，一般认为对糖皮质激素受体具有结合活性的化合物作为上述疾病的预防及/或治疗剂有用。
作为对糖皮质激素受体具有结合活性的化合物，已知有皮质醇、皮质酮等生物体内形成的糖皮质激素受体激动剂、地塞米松、泼尼松、泼尼松龙等合成糖皮质激素受体激动剂、RU486等非选择性的糖皮质激素受体拮抗剂等(专利文献1)。
另一方面，专利文献2、专利文献3等公开了具有1，2，3，4-四氢喹喔啉结构的化合物。专利文献2公开的化合物与必须具有羧基的蛋白酪氨酸磷酸酶抑制剂相关。而专利文献3中公开了数量非常庞大的具有1，2，3，4-四氢喹喔啉结构的化合物及其作为抗病毒剂的应用。但是，所有文献均没有具体公开具有导入了磺酸酯或磺酰胺结构的苯基作为取代基的1，2，3，4-四氢喹喔啉衍生物或其盐。
非专利文献1综合临床，54(7)，1951-2076(2005) 专利文献1日本特开2002-193955号公报 专利文献2国际公开第04/099192号说明书 专利文献3日本特开平5-148243号公报
发明内容
具有导入了磺酸酯或磺酰胺结构的苯基作为取代基的新型1，2，3，4-四氢喹喔啉衍生物或其盐的合成研究及其衍生物的药理作用的发现是一个非常有趣的课题。
本发明人等对具有新型化学结构的具有导入了磺酸酯或磺酰胺结构的苯基作为取代基的1，2，3，4-四氢喹喔啉衍生物或其盐的合成进行了研究，成功地创制出多种新型化合物。
其衍生物或其盐的化学结构的特征在于，下述通式(1)的A部具有磺酸酯或磺酰胺结构。
另外，本发明人等研究了其衍生物或其盐的药理作用，结果发现其衍生物或其盐对糖皮质激素受体具有优异的结合活性，作为药物有用，从而完成了本发明。
即，本发明涉及下述通式(1)表示的化合物或其盐及含有它们中至少一种的药物组合物。另外，其药物用途中的优选发明是与糖皮质激素受体调节剂相关的发明。作为其对象疾病，可以举出糖尿病、肥胖等代谢异常疾病、肠炎、慢性阻塞性肺疾病等炎症性疾病、胶原病等自身免疫疾病、哮喘、特应性皮炎、过敏性鼻炎等过敏性疾病、精神病、阿尔茨海默病、药物使用障碍等中枢神经系统疾病、高血压、高钙血症、高胰岛素血症、高脂血症等心血管系统疾病、导致神经·免疫·内分泌的平衡异常的体内平衡相关疾病、青光眼等。特别优选的发明是与上述疾病的预防及/或治疗剂相关的发明。
[R1表示可以具有取代基的低级烷基、可以具有取代基的低级环烷基、可以具有取代基的芳基、可以具有取代基的杂环基或可以具有取代基的芳烷基； R2表示氢原子或可以具有取代基的低级烷基； R3表示氢原子或可以具有取代基的低级烷基； R4及R5相同或不同，表示氢原子或可以具有取代基的低级烷基； R6表示氢原子或可以具有取代基的低级烷基； R7表示氢原子、可以具有取代基的低级烷基、可以具有取代基的低级链烯基、可以具有取代基的低级炔基、可以具有取代基的环烷基、可以具有取代基的芳基或可以具有取代基的杂环基； W表示氧原子、硫原子或NR8； R8表示氢原子或可以具有取代基的低级烷基； X表示氧原子或硫原子； Y表示可以具有取代基的低级亚烷基； Z表示氧原子、硫原子、NR9、OCO或OSO2； R9表示氢原子或可以具有取代基的低级烷基。以下相同。] 本发明提供作为药物有用的具有导入了磺酸酯或磺酰胺结构的苯基作为取代基的1，2，3，4-四氢喹喔啉衍生物或其盐(以下称作“本发明化合物”)。本发明化合物具有优异的糖皮质激素受体结合活性，作为糖皮质激素受体调节剂有用。特别是期待作为下述疾病的预防或治疗剂有用，所述疾病为糖尿病、肥胖等代谢异常疾病、肠炎、慢性阻塞性肺疾病等炎症性疾病、胶原病等自身免疫疾病、哮喘、特应性皮炎、过敏性鼻炎等过敏性疾病、精神病、阿尔茨海默病、药物使用障碍等中枢神经系统疾病、高血压、高钙血症、高胰岛素血症、高脂血症等心血管系统疾病、导致神经·免疫·内分泌的平衡异常的体内平衡相关疾病、青光眼等。
具体实施例方式 以下详细说明本说明书中使用的文字(原子、基团等)的定义。另外，以下文字的定义被用于其它文字的定义时，也适用各定义的优选范围及特别优选范围。
所谓“卤原子”，表示氟、氯、溴或碘原子。
所谓“低级烷基”，表示碳原子数为1～8个的直链或支链的烷基。优选碳原子数为1～6个的直链或支链烷基，较优选碳原子数为1～4个的直链或支链的烷基。作为具体例，可以举出甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、异戊基等。
所谓“低级链烯基”，表示碳原子数为2～8个的直链或支链的链烯基、优选碳原子数为2～6个的直链或支链的链烯基、较优选碳原子数为2～4个的直链或支链的链烯基。作为具体例，可以举出乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、辛烯基、异丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、2-甲基-2-丁烯基等。
所谓“低级炔基”，表示碳原子数为2～8个的直链或支链的炔基，优选碳原子数为2～6个的直链或支链的炔基、较优选碳原子数为2～4个的直链或支链的炔基。作为具体例，可以举出乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、庚炔基、辛炔基、异丁炔基、异戊炔基等。
所谓“低级环烷基”，表示碳原子数为3～8个的环烷基，较优选碳原子数为3～6个的环烷基。作为具体例，可以举出环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基。
所谓“芳基”，表示从碳原子数为6～14个的单环式芳香族烃基或2环式或3环式的稠合多环式芳香族烃中除去1个氢原子得到的残基。作为具体例，可以举出苯基、萘基、蒽基、菲基等。
所谓“杂环基”，表示从环内具有选自氮原子、氧原子及硫原子中的1个或多个杂原子的饱和或不饱和单环式杂环或2环式或者3环式稠合多环式杂环中除去1个氢原子得到的残基。
作为饱和单环式杂环的具体例，可以举出环内具有氮原子的吡咯烷、吡唑烷、咪唑烷、三唑烷、哌啶、六氢哒嗪、六氢嘧啶、哌嗪、高哌啶(homopiperidine)、高哌嗪(homopiperazine)环等；环内具有氧原子的四氢呋喃、四氢吡喃环等；环内具有硫原子的四氢噻吩、四氢噻喃环等；环内具有氮原子和氧原子的噁唑烷、异噁唑烷、吗啉环等；环内具有氮原子和硫原子的噻唑烷、异噻唑烷、硫代吗啉环等。
另外，上述饱和单环式杂环可以与苯环等稠合，形成二氢吲哚、二氢吲唑、二氢苯并咪唑、四氢喹啉、四氢异喹啉、四氢肉啉、四氢酞嗪、四氢喹唑啉、四氢喹喔啉、二氢苯并呋喃、二氢异苯并呋喃、色满、异色满、二氢苯并噻吩、二氢异苯并噻吩、硫色满、异硫色满、二氢苯并噁唑、二氢苯并异噁唑、二氢苯并噁嗪、二氢苯并噻唑、二氢苯并异噻唑、二氢苯并噻嗪、呫吨、4a-咔唑、
叮环等2环式或3环式稠合多环式杂环。
作为不饱和单环式杂环的具体例，可以举出环内具有氮原子的二氢吡咯、吡咯、二氢吡唑、吡唑、二氢咪唑、咪唑、二氢三唑、三唑、四氢吡啶、二氢吡啶、吡啶、四氢哒嗪、二氢哒嗪、哒嗪、四氢嘧啶、二氢嘧啶、嘧啶、四氢吡嗪、二氢吡嗪、吡嗪环等；环内具有氧原子的二氢呋喃、呋喃、二氢吡喃、吡喃环等；环内具有硫原子的二氢噻吩、噻吩、二氢噻喃、噻喃环等；环内具有氮原子和氧原子的二氢噁唑、噁唑、二氢异噁唑、异噁唑、二氢噁嗪、噁嗪环等；环内具有氮原子和硫原子的二氢噻唑、噻唑、二氢异噻唑、异噻唑、二氢噻嗪、噻嗪环等。
另外，上述不饱和单环式杂环可以与苯环等稠合形成吲哚、吲唑、苯并咪唑、苯并三唑、二氢喹啉、喹啉、二氢异喹啉、异喹啉、菲啶、二氢肉啉、肉啉、二氢酞嗪、酞嗪、二氢喹唑啉、喹唑啉、二氢喹喔啉、喹喔啉、苯并呋喃、异苯并呋喃、色烯、异色烯、苯并噻吩、异苯并噻吩、硫色烯、异硫色烯、苯并噁唑、苯并异噁唑、苯并噁嗪、苯并噻唑、苯并异噻唑、苯并噻嗪、吩噁嗪(phenoxazine)、咔唑、β-咔啉、菲啶、吖啶、菲绕啉、吩嗪、吩噻嗪、吩噁嗪环等2环式或3环式稠合多环式杂环。
所谓“芳烷基”，表示低级烷基的氢原子被芳基取代的基团。作为具体例，可以举出苄基、苯乙基、苯基丙基、萘基甲基、蒽基甲基、菲基甲基等。
所谓“低级烷氧基”，表示羟基的氢原子被低级烷基取代得到的基团。作为具体例可以举出甲氧基、乙氧基、正丙氧基、正丁氧基、正戊氧基、正己氧基、正庚氧基、正辛氧基、异丙氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、异戊氧基等。
所谓“芳氧基”，表示羟基的氢原子被芳基取代得到的基团。作为具体例，可以举出苯氧基、萘氧基、蒽基氧基、菲基氧基等。
所谓“低级烷氧基羰基”，表示甲酰基的氢原子被低级烷氧基取代得到的基团。作为具体例，可以举出甲氧基羰基、乙氧基羰基、正丙氧基羰基、正丁氧基羰基、正戊氧基羰基、正己基氧基羰基、正庚基氧基羰基、正辛基氧基羰基、异丙氧基羰基、异丁氧基羰基、仲丁氧基羰基、叔丁氧基羰基、异戊氧基羰基等。
所谓“芳氧基羰基”，表示甲酰基的氢原子被芳氧基取代得到的基团。作为具体例，可以举出苯氧基羰基、萘氧基羰基、蒽基氧基羰基、菲基氧基羰基等。
所谓“低级亚烷基”，表示碳原子数为1～8个的直链或支链的亚烷基，优选碳原子数为1～6个的直链或支链的亚烷基，较优选碳原子数为1～4个的直链或支链的亚烷基。作为具体例，可以举出亚甲基、亚乙基、1，3-亚丙基、1，4-亚丁基、1，5-亚戊基、1，6-亚己基、1，7-亚庚基、1，8-亚辛基、甲基亚甲基、乙基亚甲基等。
所谓“低级烷基氨基”，表示氨基的一个或两个氢原子被低级烷基取代得到的基团。作为具体例，可以举出甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、乙基(甲基)氨基等。
所谓“被低级烷基氨基取代的低级烷基氨基”，表示被1个或多个低级烷基氨基取代的低级烷基氨基。
所谓“被芳基取代的低级烷基氨基”，表示被1个或多个芳基取代的低级烷基氨基。
所谓“可以具有取代基的低级烷基”、“可以具有取代基的低级链烯基”、“可以具有取代基的低级炔基”及“可以具有取代基的低级亚烷基”，表示可以具有选自下述α1组中的1个或多个取代基的“低级烷基”、“低级链烯基”、“低级炔基”及“低级亚烷基”。
[α1组] 卤原子、低级环烷基、芳基、杂环基、羟基、低级烷氧基、芳氧基、羧基、低级烷氧基羰基、芳氧基羰基、低级烷基氨基、被低级烷基氨基取代的低级烷基氨基、被芳基取代的低级烷基氨基、硝基及氰基。
所谓“可以具有取代基的低级环烷基”、“可以具有取代基的芳基”、“可以具有取代基的杂环基”及“可以具有取代基的芳烷基”，表示可以具有选自下述β1组中的1个或多个取代基的“低级环烷基”“芳基”、“杂环基”及“芳烷基”。
[β1组] 卤原子、低级烷基、被卤原子取代的低级烷基、低级链烯基、低级炔基、低级环烷基、芳基、杂环基、羟基、低级烷氧基、被卤原子取代的低级烷氧基、芳氧基、羧基、低级烷氧基羰基、芳氧基羰基、硝基及氰基。
本发明中所谓“多个基团”，各基团可以相同也可以不同，其个数优选为2或3个，特别优选为2个。另外，氢原子和卤原子也包含在“基团”的概念中。
本发明中所谓“糖皮质激素受体调节剂”，是指通过与糖皮质激素受体结合，呈现药物作用的物质。例如，可以举出糖皮质激素受体激动剂、糖皮质激素受体拮抗剂等。
本发明化合物中所谓的“盐”，只要是允许用作药物的盐即可，没有特殊的限制，具体可以举出与盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、硫酸、磷酸等无机酸形成的盐；与乙酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、柠檬酸、酒石酸、己二酸、葡糖酸、葡庚糖酸、葡糖醛酸、对苯二甲酸、甲磺酸、乳酸、马尿酸、1，2-乙二磺酸、羟乙基磺酸、乳糖酸、油酸、亚甲基双羟萘酸(pamoic acid)、多聚半乳糖醛酸、硬脂酸、鞣酸、三氟甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、硫酸月桂酯、硫酸二甲酯、萘磺酸、磺基水杨酸等有机酸形成的盐；与溴代甲烷、碘甲烷等形成的季铵盐；与溴离子、氯离子、碘离子等卤素离子形成的盐；与锂、钠、钾等碱金属形成的盐；与钙、镁等碱土类金属形成的盐；与铁、锌等形成的金属盐；与氨形成的盐；与三亚乙基二胺、2-氨基乙醇、2，2-亚氨基双(乙醇)、1-脱氧-1-(甲基氨基)-2-D-山梨醇、2-氨基-2-(羟基甲基)-1，3-丙二醇、普鲁卡因、N，N-双(苯基甲基)-1，2-乙二胺等有机胺形成的盐等。
本发明化合物也可以为水合物或溶剂合物的状态。
本发明化合物中存在几何异构体或光学异构体时，上述异构体也包含在本发明的范围之中。
本发明化合物中存在质子互变异构性时，其互变异构体也包含在本发明之中。
本发明化合物中存在多晶型及多晶型组(多晶型体系)时，上述多晶型体及多晶型组(多晶型体系)也包含在本发明之中。此处，所谓多晶型组(多晶型体系)是指通过上述晶体的制造、结晶、保存等的条件及状态(需要说明的是，本状态中也包含制剂化后的状态)，晶型变化时各阶段的各个晶型及其整个过程。
(a)作为本发明化合物的例子，可以举出在通式(1)表示的化合物或其盐中各基团为以下所示的基团的化合物或其盐。
(a1)R1表示可以具有取代基的低级烷基、可以具有取代基的低级环烷基、可以具有取代基的芳基、可以具有取代基的杂环基或可以具有取代基的芳烷基；及/或， (a2)R2表示氢原子或可以具有取代基的低级烷基；及/或， (a3)R3表示氢原子或可以具有取代基的低级烷基；及/或， (a4)R4及R5相同或不同，表示氢原子或可以具有取代基的低级烷基；及/或， (a5)R6表示氢原子或可以具有取代基的低级烷基；及/或， (a6)R7表示氢原子、可以具有取代基的低级烷基、可以具有取代基的低级链烯基、可以具有取代基的低级炔基、可以具有取代基的环烷基、可以具有取代基的芳基或可以具有取代基的杂环基；及/或， (a7)W表示氧原子、硫原子或NR8；及/或， (a8)R8表示氢原子或可以具有取代基的低级烷基；及/或， (a9)X表示氧原子或硫原子；及/或， (a10)Y表示可以具有取代基的低级亚烷基；及/或， (a11)Z表示氧原子、硫原子、NR9、OCO或OSO2；及/或， (a12)R9表示氢原子或可以具有取代基的低级烷基。
即，在通式(1)表示的化合物中，可以举出由上述(a1)、(a2)、(a3)、(a4)、(a5)、(a6)、(a7)、(a8)、(a9)、(a10)、(a11)及(a12)的组合构成的化合物或其盐。
(b)作为本发明化合物中的优选例，可以举出在通式(1)表示的化合物或其盐中，各基团为下述所示基团的化合物或其盐。
(b1)R1表示低级烷基、低级环烷基、芳基、杂环基或芳烷基； R1为低级烷基时，该低级烷基可以具有选自下述基团中的1个或多个取代基卤原子、杂环基、羧基、低级烷氧基羰基、低级烷基氨基、被低级烷基氨基取代的低级烷基氨基及被芳基取代的低级烷基氨基； R1为芳基、杂环基或芳烷基时，该芳基、该杂环基或该芳烷基可以具有选自卤原子、低级烷基、羟基及低级烷氧基中的1个或多个取代基；及/或， (b2)R2表示氢原子或低级烷基；及/或， (b3)R3表示氢原子或低级烷基；及/或， (b4)R4及R5相同或不同，表示氢原子或低级烷基；及/或， (b5)R6表示氢原子或低级烷基；及/或， (b6)R7表示环烷基、芳基或杂环基； R7为芳基或杂环基时，该芳基或该杂环基可以具有选自卤原子、低级烷基、羟基、低级烷氧基及硝基中的1个或多个取代基；及/或， (b7)W表示氧原子或NR8；及/或， (b8)R8表示氢原子或低级烷基；及/或， (b9)X表示氧原子或硫原子；及/或， (b10)Y表示低级亚烷基；及/或， (b11)Z表示氧原子、硫原子、NR9或OCO；及/或， (b12)R9表示氢原子或低级烷基。
即，在通式(1)表示的化合物中，可以举出由选自上述(b1)、(b2)、(b3)、(b4)、(b5)、(b6)、(b7)、(b8)、(b9)、(b10)、(b11)及(b12)中的1或2以上的各组合构成的化合物或其盐。另外，其选择条件也可以与(a)的条件相组合。
(c)作为本发明化合物中的较优选例，可以举出在通式(1)表示的化合物或其盐中，各基团为下述所示的基团的化合物或其盐。
(c1)R1表示低级烷基、低级环烷基、芳基、杂环基或芳烷基； R1为低级烷基时，该低级烷基可以具有选自卤原子、杂环基、低级烷氧基羰基、低级烷基氨基、被低级烷基氨基取代的低级烷基氨基及被芳基取代的低级烷基氨基中的1个或多个取代基； R1为芳基时，该芳基可以具有选自卤原子、低级烷基及低级烷氧基中的1个或多个取代基； R1为芳烷基时，该芳烷基可以具有选自卤原子及低级烷基中的1个或多个取代基；及/或， (c2)R2表示低级烷基；及/或， (c3)R3表示氢原子；及/或， (c4)R4及R5表示低级烷基；及/或， (c5)R6表示低级烷基；及/或， (c6)R7表示芳基或杂环基； R7为芳基时，该芳基可以具有选自卤原子、低级烷基、低级烷氧基及硝基中的1个或多个取代基； R7为杂环基时，该杂环基可以具有1个或多个低级烷基作为取代基；及/或， (c7)W表示氧原子或NR8；及/或， (c8)R8表示氢原子；及/或， (c9)X表示氧原子；及/或， (c10)Y表示低级亚烷基；及/或， (c11)Z表示氧原子、NR9或OCO；及/或， (c12)R9表示氢原子。
即，在通式(1)表示的化合物中，可以举出由选自上述(c1)、(c2)、(c3)、(c4)、(c5)、(c6)、(c7)、(c8)、(c9)、(c10)、(c11)及(c12)中的1或2以上的各组合构成的化合物或其盐。另外，其选择的条件也可以与(a)及/或(b)的条件相组合。
(d)作为本发明化合物中的更优选例之一，可以举出满足下述条件的化合物或其盐。
在通式(1)中，R4及R5为甲基及满足上述(a)、(b)及/或(c)的条件的化合物或其盐。
(e)作为本发明化合物中的更优选例之一，可以举出满足下述条件的化合物或其盐。
在通式(1)中，R6为甲基及满足上述(a)、(b)及/或(c)的条件的化合物或其盐。
(f)作为本发明化合物中的更优选例之一，可以举出满足下述条件的化合物或其盐。
在通式(1)中，R7的杂环基为噻吩及满足上述(a)、(b)及/或(c)的条件的化合物或其盐。
(g)作为本发明化合物中的更优选例之一，可以举出满足下述条件的化合物或其盐。
在通式(1)中，X为氧原子及满足上述(a)及/或(b)的条件的化合物或其盐。
(h)作为本发明化合物中的更优选例之一，可以举出满足下述条件的化合物或其盐。
在通式(1)中，Y为亚甲基及满足上述(a)、(b)及/或(c)的条件的化合物或其盐。
(i)作为本发明化合物中的R1SO2-W-的取代位置，可以举出在通式(1)中R1SO2-W-在苯环的4位或5位取代的情况，较优选在4位取代的情况。
需要说明的是，特别优选满足所述条件(i)和上述(a)、(b)及/或(c)的条件的化合物或其盐。
(j)作为本发明化合物中的R2O-的取代位置，可以举出在通式(1)中，R2O-在苯环的2位取代的情况。
需要说明的是，特别优选满足所述条件(j)和上述(a)、(b)及/或(c)的条件的化合物或其盐。
(k)作为本发明化合物中的特别优选具体例，可以举出下述化合物或其盐。
·8-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-7-(2-甲氧基-4-甲基磺酰基氧基苯基)-1，3，3-三甲基-3，4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮。
·8-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-7-(2-甲氧基-4-苯基磺酰基氧基苯基)-1，3，3-三甲基-3，4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮。
·8-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-7-(2-甲氧基-4-三氟甲基磺酰基氧基苯基)-1，3，3-三甲基-3，4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮。
·8-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-7-(2-甲氧基-4-丙基磺酰基氧基苯基)-1，3，3-三甲基-3，4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮。
·8-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-7-[2-甲氧基-4-(呋喃-2-基磺酰基氧基)苯基]-1，3，3-三甲基-3，4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮。
·7-(2-甲氧基-4-甲基磺酰基氧基苯基)-8-(5-甲基噻吩-2-基羰基氧基甲基)-1，3，3-三甲基-3，4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮。
·7-[4-(2-氯苯基磺酰基氧基)-2-甲氧基苯基]-8-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-1，3，3-三甲基-3，4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮。
·7-(4-苄基磺酰基氧基-2-甲氧基苯基)-8-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-1，3，3-三甲基-3，4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮。
·8-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-7-[2-甲氧基-4-(2-甲氧基羰基乙基磺酰基氧基)苯基]-1，3，3-三甲基-3，4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮。
·7-(4-丁基磺酰基氧基-2-甲氧基苯基)-8-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-1，3，3-三甲基-3，4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮。
·7-(4-乙基磺酰基氧基-2-甲氧基苯基)-8-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-1，3，3-三甲基-3，4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮。
·8-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-7-(4-异丙基磺酰基氧基-2-甲氧基苯基)-1，3，3-三甲基-3，4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮。
·8-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-7-[2-甲氧基-4-(4-甲基苄基磺酰基氧基)苯基]-1，3，3-三甲基-3，4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮。
·7-[4-(4-氯苄基磺酰基氧基)-2-甲氧基苯基]-8-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-1，3，3-三甲基-3，4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮。
·8-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-7-(4-异丁基磺酰基氧基-2-甲氧基苯基)-1，3，3-三甲基-3，4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮。
·8-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-7-[2-甲氧基-4-(3，3，3-三氟丙基磺酰基氧基)苯基]-1，3，3-三甲基-3，4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮。
·7-(4-环丙基磺酰基氧基-2-甲氧基苯基)-8-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-1，3，3-三甲基-3，4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮。
·8-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-7-(2-甲氧基-4-甲基磺酰基氨基苯基)-1，3，3-三甲基-3，4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮。
·7-[4-(2-氯苄基磺酰基氧基)-2-甲氧基苯基]-8-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-1，3，3-三甲基-3，4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮。
·8-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-7-[2-甲氧基-4-(2-甲基苄基磺酰基氧基)苯基]-1，3，3-三甲基-3，4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮。
·7-(4-环戊基磺酰基氧基-2-甲氧基苯基)-8-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-1，3，3-三甲基-3，4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮。
·7-(4-环己基磺酰基氧基-2-甲氧基苯基)-8-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-1，3，3-三甲基-3，4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮。
·8-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-7-[2-甲氧基-4-(3-甲基苄基磺酰基氧基)苯基]-1，3，3-三甲基-3，4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮。
·7-(4-环丙基磺酰基氧基-2-甲氧基苯基)-8-(5-甲基噻吩-2-基羰基氧基甲基)-1，3，3-三甲基-3，4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮。
·7-[2-甲氧基-4-(3，3，3-三氟丙基磺酰基氧基)苯基]-8-(5-甲基噻吩-2-基羰基氧基甲基)-1，3，3-三甲基-3，4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮。
·7-(4-异丁基磺酰基氧基-2-甲氧基苯基)-8-(5-甲基噻吩-2-基羰基氧基甲基)-1，3，3-三甲基-3，4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮。
·7-(2-甲氧基-4-丙基磺酰基氧基苯基)-8-(5-甲基噻吩-2-基羰基氧基甲基)-1，3，3-三甲基-3，4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮。
·7-(4-异丙基磺酰基氧基-2-甲氧基苯基)-8-(5-甲基噻吩-2-基羰基氧基甲基)-1，3，3-三甲基-3，4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮。
·7-(4-环戊基磺酰基氧基-2-甲氧基苯基)-8-(5-甲基噻吩-2-基羰基氧基甲基)-1，3，3-三甲基-3，4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮。
·7-(2-甲氧基-4-甲基磺酰基氧基苯基)-8-(2-甲氧基苯基氨基甲基)-1，3，3-三甲基-3，4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮。
·7-(4-环丙基磺酰基氧基-2-甲氧基苯基)-8-(2-甲氧基苯基氨基甲基)-1，3，3-三甲基-3，4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮。
·7-(2-甲氧基-4-甲基磺酰基氧基苯基)-8-(2-甲氧基-5-硝基苯氧基甲基)-1，3，3-三甲基-3，4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮。
·8-(2-甲氧基-5-硝基苯氧基甲基)-7-[2-甲氧基-4-(3，3，3-三氟丙基磺酰基氧基)苯基]-1，3，3-三甲基-3，4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮。
·7-(4-异丙基磺酰基氧基-2-甲氧基苯基)-8-(2-甲氧基-5-硝基苯氧基甲基)-1，3，3-三甲基-3，4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮。
·7-(4-环丙基磺酰基氧基-2-甲氧基苯基)-8-(2-甲氧基-5-硝基苯氧基甲基)-1，3，3-三甲基-3，4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮。
·7-(4-环丙基磺酰基氧基-2-甲氧基苯基)-8-(2-甲基-5-硝基苯氧基甲基)-1，3，3-三甲基-3，4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮。
·7-[2-甲氧基-4-(3，3，3-三氟丙基磺酰基氧基)苯基]-8-(2-甲基-5-硝基苯氧基甲基)-1，3，3-三甲基-3，4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮。
·7-(2-甲氧基-4-甲基磺酰基氧基苯基)-8-(2-甲基-5-硝基苯氧基甲基)-1，3，3-三甲基-3，4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮。
·7-(2-甲氧基-4-丙基磺酰基氧基苯基)-8-(4-甲基苯甲酰氧基甲基)-1，3，3-三甲基-3，4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮。
·8-(2-甲氧基苯基氨基甲基)-7-[2-甲氧基-4-(3，3，3-三氟丙基磺酰基氧基)苯基]-1，3，3-三甲基-3，4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮。
·7-(4-异丁基磺酰基氧基-2-甲氧基苯基)-8-(2-甲氧基苯基氨基甲基)-1，3，3-三甲基-3，4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮。
·7-(4-环丙基磺酰基氧基-2-甲氧基苯基)-8-(5-氟-2-甲基苯基氨基甲基)-1，3，3-三甲基-3，4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮。
·8-(5-氟-2-甲基苯基氨基甲基)-7-(2-甲氧基-4-丙基磺酰基氧基苯基)-1，3，3-三甲基-3，4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮。
·7-(4-苄基氨基丙基磺酰基氧基-2-甲氧基苯基)-8-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-1，3，3-三甲基-3，4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮。
·8-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-7-(2-甲氧基-4-丙基氨基丙基磺酰基氧基苯基)-1，3，3-三甲基-3，4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮。
·8-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-7-[2-甲氧基-4-(吗啉-4-基)丙基磺酰基氧基苯基]-1，3，3-三甲基-3，4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮。
·8-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-7-[2-甲氧基-4-(哌啶-1-基)氯丙基磺酰基氧基苯基]-1，3，3-三甲基-3，4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮。
·8-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-7-[2-甲氧基-4-(N-二甲基氨基乙基-N-甲基)氨基丙基磺酰基氧基苯基]-1，3，3-三甲基-3，4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮。
·8-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-7-[2-甲氧基-4-(N-甲基-N-甲基氨基乙基)氨基丙基磺酰基氧基苯基]-1，3，3-三甲基-3，4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮。
本发明化合物可以通过以下方法制造。需要说明的是，对于各具体的制造方法，在下述实施例的“制备例项”中进行详细说明。另外，这些示例用于更好地理解本发明，并不限定本发明的范围。需要说明的是，下述合成途径中所示的hal表示卤原子，Fmoc表示9-芴基甲氧基羰基、PG表示保护基(Protective Group)。
本发明化合物(I)-(a)(通式(1)中X为氧原子，Z为氧原子、硫原子、OCO、OSO2的化合物)可以根据合成途径1合成。即，在N，N-二甲基甲酰胺(以下称为“DMF”)、四氢呋喃(以下称为“THF”)、1，4-二氧杂环己烷、二氯甲烷等有机溶剂中，在三乙胺、碳酸钾等碱存在下，使化合物(II)和对应的卤化物(III)在0℃～50℃下反应1小时～24小时，由此可以得到本发明化合物()-(a)。
合成途径1 本发明化合物(I)-(b)(在通式(1)中，X为氧原子、Z为NR9且R9为氢原子的化合物)可以根据合成途径2合成。即，在DMF、THF、1，4-二氧杂环己烷、二氯甲烷等有机溶剂中，在三乙胺、碳酸钾等碱存在下，使化合物(IV)和对应的卤化物(III)在0℃～50℃下反应1小时～24小时，由此可以得到化合物(V)。在DMF、二氯甲烷等有机溶剂中，在哌啶等碱存在下，将得到的化合物(V)在0℃～50℃下处理5分钟～24小时，由此可以得到本发明化合物(I)-(b)。
合成途径2 化合物(II)-(a)(在上述化合物(II)中，W为氧原子、Y为亚甲基、Z为氧原子的化合物)可以根据合成途径3合成。即，在DMF、1，4-二氧杂环己烷、乙醇、甲苯、水等溶剂中，在碳酸铯、碳酸钠、碳酸氢钠、磷酸钾等碱和双(三苯基膦)二氯化钯(II)或四(三苯基膦)钯(0)等催化剂存在下，使化合物(VI)和对应的硼化合物(VII)在50℃～120℃下反应10分钟～48小时，由此可以得到化合物(VIII)。将得到的化合物(VIII)的保护基在适当的条件下进行脱保护，由此可以得到化合物(II)-(a)。
合成途径3 另外，化合物(II)-(b)(在上述化合物(II)中，W为NH、Y为亚甲基、Z为氧原子的化合物)可以根据合成途径4合成。即，在DMF、1，4-二氧杂环己烷、乙醇、甲苯、水等溶剂中，在碳酸铯、碳酸钠、碳酸氢钠、磷酸钾等碱和双(三苯基膦)二氯化钯(II)或四(三苯基膦)钯(0)等催化剂存在下，使化合物(VI)和对应的硼化合物(IX)在50℃～120℃下反应10分钟～48小时，由此可以得到化合物(X)。在DMF、甲醇等溶剂中，在氯化锡(II)或铁等还原剂存在下，使得到的化合物(X)在室温～100℃下反应1小时～24小时，由此可以得到化合物(II)-(b)。
合成途径4 化合物(VI)可以根据合成途径5合成。即，在苯、THF等有机溶剂中，在三苯基膦、三丁基膦等膦和偶氮二甲酸二乙酯、偶氮二甲酸二异丙酯、1，1’-(偶氮基二羰基)二哌啶等试剂存在下，使化合物(XI)和对应的苯酚(XII)在室温下反应1小时～2日，由此可以得到化合物(VI)。
合成途径5 化合物(II)-(c)(在上述化合物(II)中，W为氧原子、Y为亚甲基、Z为OCO的化合物)可以根据合成途径6合成。即，在DMF、1，4-二氧杂环己烷、乙醇、甲苯、水等溶剂中，在碳酸铯、碳酸钠、碳酸氢钠、磷酸钾等碱和双(三苯基膦)二氯化钯(II)或四(三苯基膦)钯(0)等催化剂存在下，使化合物(XIII)和对应的硼化合物(VII)在50℃～120℃下反应10分钟～48小时，由此可以得到化合物(XIV)。在乙醚、THF等有机溶剂中，在氢化锂铝等还原剂存在下，将得到的化合物(XIV)在0℃～50℃下处理1小时～24小时，由此可以得到化合物(XV)。在二氯甲烷、THF等有机溶剂中，在三乙胺、DIEA等碱存在下，使得到的化合物(XV)和甲磺酰氯在0℃～室温下反应30分钟～24小时后，在DMF、THF、乙醇等有机溶剂中，在碳酸钾、氢化钠等碱存在下，使对应的羧酸(XVI)在0℃～100℃下反应1小时～48小时，由此可以得到化合物(XVII)。在DMF、THF、1，4-二氧杂环己烷、二氯甲烷等有机溶剂中，在碳酸铯、碳酸钾等碱存在下，使得到的化合物(XVII)和对应的卤化物(XVIII)在0℃～50℃下反应1小时～24小时，由此可以得到化合物(XIX)。在适当的条件将得到的化合物(XIX)的保护基进行脱保护，由此可以得到化合物(II)-(c)。
合成途径6 化合物(IV)-(a)(在化合物(IV)中W为氧原子、Y为亚甲基的化合物)可以根据合成途径7合成。即，在二氯甲烷、THF等有机溶剂中，在三乙胺、DIEA等碱存在下，使化合物(XI)和甲磺酰氯在0℃～室温下反应30分钟～24小时，由此可以得到化合物(XX)。在DMF、THF、乙醇等有机溶剂中，在碳酸钾、氢化钠等碱存在下，使化合物(XX)和对应的胺(XXI)在0℃～100℃下反应1小时～48小时，由此可以得到化合物(XXII)。在DMF、1，4-二氧杂环己烷、乙醇、甲苯、水等溶剂中，在碳酸铯、碳酸钠、碳酸氢钠、磷酸钾等碱和双(三苯基膦)二氯化钯(II)或四(三苯基膦)钯(0)等催化剂存在下，使得到的化合物(XXII)和对应的硼化合物(VII)在50℃～120℃下反应1小时～48小时，由此可以得到化合物(XXIII)。在1，4-二氧杂环己烷、水等溶剂中，在碳酸氢钠等碱存在下，使得到的化合物(XXIII)和9-芴基甲氧基羰基氯在0℃～50℃下反应1小时～24小时，由此可以得到化合物(XXIV)。在适当的条件下将得到的化合物(XXIV)的保护基进行脱保护，由此可以得到化合物(IV)-(a)。
合成途径7 上述化合物(XI)-(a)(在上述化合物(XI)中R3为氢原子的化合物)及(XIII)-(a)(在上述化合物(XIII)中R3为氢原子的化合物)可以根据合成途径8合成。即，在甲醇、乙醇、DMF等有机溶剂中，在氯化锡(II)、铁等还原剂存在下，将化合物(XXV)在50℃～120℃下处理1小时～12小时，由此可以得到化合物(XXVI)。在二氯甲烷、THF等有机溶剂中，在三乙胺、DIEA等碱存在下，将得到的化合物(XXVI)和乙酰氯、乙酸酐等乙酰化剂在0℃～50℃下处理1小时～12小时，由此可以得到化合物(XXVII)。在水等溶剂中，在硫酸等酸存在下，使得到的化合物(XXVII)和硝酸在-20℃～室温下反应30分钟～12小时，由此可以得到化合物(XXVIII)。在甲醇等有机溶剂中，在三氟化硼乙醚络合物等酸存在下，将得到的化合物(XXVIII)在50℃～回流温度下处理1小时～12小时，由此可以得到化合物(XXIX)。在碳酸铯、碳酸钾等碱存在下，使得到的化合物(XXIX)和对应的卤化物(XXX)在50℃～120℃下反应1小时～120小时，由此可以得到化合物(XXXI)。在甲醇、乙醇、DMF等有机溶剂中，在氯化锡(II)、铁等还原剂存在下，将得到的化合物(XXXI)在50℃～120℃下处理1小时～12小时，由此可以得到化合物(XIII)。在乙醚、THF等有机溶剂中，在氢化锂铝等还原剂存在下，将得到的化合物(XIII)在0℃～50℃下处理1小时～24小时，由此可以得到化合物(XXXII)。在DMF、THF、1，4-二氧杂环己烷、二氯甲烷等有机溶剂中，在碳酸铯、碳酸钾等碱存在下，使得到的化合物(XXXII)和对应的卤化物(XVIII)在0℃～50℃下反应1小时～24小时，由此可以得到化合物(XI)。
合成途径8 如上所述糖皮质激素受体与多种疾病的发生有关，所以对糖皮质激素受体具有优异的结合活性的本发明化合物作为糖皮质激素受体调节剂有用。对于其药理效果的详细内容在下述实施例“药理试验项”中进行详细说明。
本发明化合物可以口服给药也可以非口服给药。作为给药剂型，可以举出片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、注射剂、滴眼剂、栓剂、透皮吸收剂、软膏剂、气雾剂(包括吸入剂)等，上述剂型可以使用常用的技术进行制剂化。
例如，片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂等口服制剂，可以根据需要使用必要量的下述物质进行配制乳糖、甘露糖、淀粉、结晶纤维素、轻质硅酸酐、碳酸钙、磷酸氢钙等赋形剂、硬脂酸、硬脂酸镁、滑石粉等润滑剂、淀粉、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯基吡咯烷酮等粘合剂、羧甲基纤维素、低取代度羟丙基甲基纤维素、柠檬酸钙等崩解剂、羟丙基甲基纤维素、聚乙二醇、有机硅树脂等包衣剂、对羟基苯甲酸乙酯、苄醇等稳定剂、甜味料、酸味料、香料等除味除臭剂等。
另外，注射剂、滴眼剂等非口服制剂可以根据需要使用必要量的下述物质进行配制氯化钠、浓甘油、丙二醇、聚乙二醇、氯化钾、山梨醇、甘露糖等等渗剂、磷酸钠、磷酸氢钠、乙酸钠、柠檬酸，冰醋酸、氨丁三醇等缓冲剂、聚山梨酸酯80、硬脂酸-40-聚烃氧基酯、聚氧乙烯醚60氢化蓖麻油等表面活性剂、柠檬酸钠、依地酸钠等稳定剂、苯扎氯铵、对羟基苯甲酸酯、苄索氯铵(benzethonium chloride)、对羟基苯甲酸酯、苯甲酸钠、氯丁醇、山梨酸等防腐剂、盐酸、柠檬酸、磷酸、冰醋酸、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠等pH调节剂、苄醇等镇痛剂(soothing agent)等。
本发明化合物的给药量可以根据症状、年龄、剂型等适当地选择使用。例如，口服制剂通常每1日0.01～1000mg、优选1～100mg，1次或分成数次给与。另外，滴眼剂通常1次或分成数次给与浓度为0.0001％～10％(w/v)、优选0.01％～5％(w/v)的制剂。
以下给出本发明化合物的制备例、制剂例及药理试验的结果。需要说明的是，这些示例用于更好地理解本发明，并不限定本发明的范围。
[制造例] 参考例1 7-溴-8-羟基甲基-1，3，3-三甲基-3，4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮(参考化合物1) 5-氨基-2-溴苯甲酸甲酯(参考化合物1-(1)) 将2-溴-5-硝基苯甲酸甲酯(25.3g、97.3mmol)溶解于无水甲醇(500mL)中，加入氯化锡(II)(93.3g、487mmol)，加热回流2小时。将反应液放冷，加入乙酸乙酯(500mL)及水(100mL)，用4N氢氧化钠水溶液中和，用硅藻土过滤。在减压下浓缩滤液，加入乙酸乙酯(200mL)，用饱和碳酸氢钠水溶液(200mL、2次)、水(200mL)及饱和食盐水(200mL)依次洗涤。用无水硫酸镁干燥后，减压下蒸馏除去溶剂，由此得到为黄色油状物的标题参考化合物(21.0g)。(收率94％) [表1]
5-乙酰基氨基-2-溴苯甲酸甲酯(参考化合物1-(2)) 将5-氨基-2-溴苯甲酸甲酯(参考化合物1-(1)、21.0g、91.2mmol)、三乙胺(19.0mL、137mmol)溶解于无水二氯甲烷(450mL)中，在冰冷下经30分钟滴加乙酰氯(13.0mL、182mmol)，然后在0℃下搅拌2小时。用水(200mL、2次)、饱和碳酸氢钠水溶液(200mL、2次)及饱和食盐水(200mL)依次洗涤反应液，用无水硫酸镁干燥后，减压下蒸馏除去溶剂。用己烷-乙酸乙酯(20∶1)过滤得到所得的残留物，由此得到为淡黄色固体的标题参考化合物(24.2g)。(收率98％) [表2]
3-乙酰基氨基-6-溴-2-硝基苯甲酸甲酯(参考化合物1-(3)) 在0℃下，于浓硫酸(150mL)中慢慢加入5-乙酰基氨基-2-溴苯甲酸甲酯(参考化合物1-(2)、18.5g、68.1mmol)后，经1小时滴加浓硝酸(150mL)。搅拌30分钟后，将反应液加至冰水(1L)中，用乙酸乙酯(500mL、2次)萃取。用水(1L、2次)、饱和碳酸氢钠水溶液(1L)及饱和食盐水(1L)依次洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥后，在减压下蒸馏除去溶剂。将所得的残留物用硅胶柱色谱(己烷-乙酸乙酯)精制，由此得到为黄色固体的标题参考化合物(13.4g)。(收率62％) [表3]
3-氨基-6-溴-2-硝基苯甲酸甲酯(参考化合物1-(4)) 将3-乙酰基氨基-6-溴-2-硝基苯甲酸甲酯(参考化合物1-(3)、13.4g、42.2mmol)溶解在甲醇(240mL)中，加入三氟化硼乙醚络合物(24.0mL、190mmol)，加热回流2.5小时。用碳酸氢钠(48g)中和反应液后，减压下浓缩反应液。在反应液中加入乙酸乙酯(500mL)及水(700mL)，分配后，用水(700mL)及饱和食盐水(700mL)依次洗涤乙酸乙酯层，用无水硫酸镁干燥后，减压下蒸馏除去溶剂，由此得到为橙色固体的标题参考化合物(11.6g)。(收率100％) [表4]
6-溴-3-[(2-乙氧基羰基)丙烷-2-基]氨基-2-硝基苯甲酸甲酯(参考化合物1-(5)) 将3-氨基-6-溴-2-硝基苯甲酸甲酯(参考化合物1-(4)、11.6g、42.0mmol)、2-溴异丁酸乙酯(60.4mL、412mmol)、碘化钾(7.76g、46.2mmol)及碳酸铯(56.1g、172mmol)的混合物在85℃下搅拌4天。放冷后，在反应液中加入乙酸乙酯(500mL)及水(500mL)分配，用乙酸乙酯(300mL)萃取水层。合并有机层，用水(1L、2次)及饱和食盐水(1L)依次洗涤，用无水硫酸镁干燥后，减压下蒸馏除去溶剂。将所得的残留物用硅胶柱色谱(己烷-乙酸乙酯)精制，由此得到为橙色油状物的标题参考化合物(5.08g)。(收率31％) [表5]
7-溴-8-甲氧基羰基-3，3-二甲基-3，4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮(参考化合物1-(6)) 将6-溴-3-[(2-乙氧基羰基)丙烷-2-基]氨基-2-硝基苯甲酸甲酯(参考化合物1-(5)、105mg、0.26mmol)溶解在无水乙醇(4.5mL)中，加入氯化锡(II)(247mg、1.30mmol)，加热回流5小时。放冷后，在反应液中加入乙酸乙酯(25mL)，用饱和碳酸氢钠水溶液中和，用硅藻土过滤。分配滤液后，用乙酸乙酯(10mL、2次)萃取水层，将合并得到的有机层用水(50mL、2次)、饱和食盐水(50mL)依次洗涤，用无水硫酸镁干燥后，减压下蒸馏除去溶剂。将所得的残留物用硅胶柱色谱(己烷-乙酸乙酯)精制，由此得到为淡黄色固体的标题参考化合物(56.3mg)。(收率70％) [表6]
7-溴-8-羟基甲基-3，3-二甲基-3，4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮(参考化合物1-(7)) 在氮气氛下，将氢化锂铝(38.5mg、1.01mmol)悬浮于无水四氢呋喃(0.5mL)中。在0℃下滴加7-溴-8-甲氧基羰基-3，3-二甲基-3，4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮(参考化合物1-(6)、101mg、0.323mmol)的无水四氢呋喃(1.5mL)溶液，在相同温度下搅拌1小时。在反应液中依次加入乙酸乙酯(10mL)、水(10mL)及1N盐酸(2mL)进行分配。用饱和食盐水(10mL)洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥后，减压下蒸馏除去溶剂。将得到的残留物用硅胶柱色谱(己烷-乙酸乙酯)精制，由此得到为澄色无定形物质的标题参考化合物(67.4mg)。(收率74％) [表7]
7-溴-8-羟基甲基-1，3，3-三甲基-3，4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮(参考化合物1) 将7-溴-8-羟基甲基-3，3-二甲基-3，4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮(参考化合物1-(7)、62.7mg、0.220mmol)、碘甲烷(68.6μL、1.10mmol)及碳酸铯(180mg、0.552mmol)的混合物悬浮于无水N，N-二甲基甲酰胺(1mL)中，在室温下搅拌2.5小时。在反应液中加入乙酸乙酯(10mL)及水(10mL)进行分配。用饱和食盐水(10mL)洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥后，减压下蒸馏除去溶剂。将得到的残留物用硅胶柱色谱(己烷-乙酸乙酯)精制，由此得到为澄色无定形物质的标题参考化合物(45.5mg)。(收率69％) [表8]
参考例2 7-溴-8-氯甲基-1，3，3-三甲基-3，4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮(参考化合物2) 将7-溴-8-羟基甲基-1，3，3-三甲基-3，4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮(参考化合物1、37.5mg、0.125mmol)溶解于无水二氯甲烷(1mL)中，依次加入三乙胺(20.9μL、0.150mmol)及甲磺酰氯(10.7μL、0.138mmol)。将反应液在室温下搅拌一夜。在反应液中加入乙酸乙酯(10mL)及水(10mL)进行分配。用饱和食盐水(10mL)洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥后，减压下蒸馏除去溶剂。将得到的残留物用硅胶柱色谱(己烷-乙酸乙酯)精制，由此得到为澄色无定形物质的标题参考化合物(28.7mg)。(收率72％) [表9]
参考例3 7-溴-8-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-1，3，3-三甲基-3，4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮(参考化合物3-1) 将7-溴-8-羟基甲基-1，3，3-三甲基-3，4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮(参考化合物1、805mg、2.69mmol)、5-氟-2-甲基苯酚(382μL、3.50mmol)及三正丁基膦(874μL、3.50mmol)的混合物溶解于无水四氢呋喃(25mL)中，加入1，1’-(偶氮基二羰基)二哌啶(883mg、3.50mmol)，在室温下搅拌1小时。加入5-氟-2-甲基苯酚(382μL、3.50mmol)、三正丁基膦(874μL、3.50mmol)及1，1’-(偶氮基二羰基)二哌啶(890mg、3.53mmol)进一步搅拌20分钟。在反应液中加入己烷(15mL)，滤去析出的固体后浓缩滤液，将得到的残留物用硅胶柱色谱(己烷-乙酸乙酯)精制，由此得到为无色固体的标题参考化合物(900mg)。(收率82％) [表10]
以下，使用选自参考化合物1、12-2及市售化合物的化合物，根据参考化合物3-1的制造方法得到参考化合物3-2～3-4。
[表11]
参考例4 7-溴-8-(2-甲氧基苯基氨基甲基)-1，3，3-三甲基-3，4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮(参考化合物4-1) 将7-溴-8-氯甲基-1，3，3-三甲基-3，4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮(参考化合物2、1.82g、5.73mmol)、2-甲氧基苯胺(728μL、6.46mmol)及碳酸钾(1.19g、8.61mmol)的混合物悬浮于无水N，N-二甲基甲酰胺(30mL)中，在80℃下搅拌一夜。放冷后，加入乙酸乙酯(100mL)及乙醚(100mL)。用水(200mL、100mL)及饱和食盐水(100mL)洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥后，减压下蒸馏除去溶剂。将得到的残留物用硅胶柱色谱(己烷-乙酸乙酯)精制，由此得到为淡黄色无定形物质的标题参考化合物(1.45g)。(收率63％) [表12]
以下，使用选自参考化合物2及市售化合物的化合物，根据参考化合物4-1的制造方法得到参考化合物4-2。
[表13]
参考例5 5-羟基-2-碘苯甲醚(参考化合物5) 将3-甲氧基苯酚(600mg、4.83mmol)及N-碘代丁二酰亚胺(1.09g、4.84mmol)的混合物溶解于无水N，N-二甲基甲酰胺(25mL)中，在室温下搅拌一夜。加入乙酸乙酯(100mL)及乙醚(100mL)。用1％硫代硫酸钠水溶液(200mL)、水(100mL)及饱和食盐水(50mL)洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥后，减压下蒸馏除去溶剂。将得到的残留物用硅胶柱色谱(己烷-乙酸乙酯)精制，由此得到为无色油状物的标题参考化合物(167mg)。(收率14％) [表14]
参考例6 2-碘-5-甲氧基甲氧基苯甲醚(参考化合物6) 将5-羟基-2-碘苯甲醚(参考化合物5、4.30g、17.2mmol)、氯代二甲醚(2.46mL、32.4mmol)及碳酸钾(5.94g、43.0mmol)的混合物悬浮于无水N，N-二甲基甲酰胺(80mL)中，在50℃下搅拌1.5小时。放冷后，加入乙酸乙酯(100mL)及乙醚(200mL)稀释。用水(300mL)洗涤后用乙醚(100mL)萃取水层。合并有机层后，用水(200mL、2次)及饱和食盐水(100mL)依次洗涤，用无水硫酸镁干燥后，减压下蒸馏除去溶剂。将得到的残留物用硅胶柱色谱(己烷-乙酸乙酯)精制，由此得到为无色油状物的标题参考化合物(958mg)。(收率19％) [表15]
参考例7 2-甲氧基-4-甲氧基甲氧基苯基硼酸(参考化合物7-1) 将2-碘-5-甲氧基甲氧基苯甲醚(参考化合物6、100mg、0.340mmol)、双(乙醇酸新戊基酯)乙硼烷(115mg、0.509mmol)、乙酸钾(66.7mg、0.680mmol)及[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(1∶1)(27.8mg、0.034mmol)的混合物悬浮于二甲基亚砜(1.5mL)中，在80℃下搅拌2.5小时。放冷后在反应液中加入乙酸乙酯(100mL)及水(100mL)进行分配。用饱和食盐水(50mL)洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥后，减压下蒸馏除去溶剂。将得到的残留物用硅胶柱色谱(己烷-乙酸乙酯)精制，由此得到为无色固体的标题参考化合物(57.6mg)。(收率80％) [表16]
以下，使用市售化合物，根据参考化合物7-1的制造方法，得到参考化合物7-2。
[表17]
参考例8 8-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-7-(2-甲氧基-4-甲氧基甲氧基苯基)-1，3，3-三甲基-3，4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮(参考化合物8-1) 在氩气氛下，将7-溴-8-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-1，3，3-三甲基-3，4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮(参考化合物3-1、2.32g、5.70mmol)、2-甲氧基-4-甲氧基甲氧基苯基硼酸(参考化合物7-1、2.43g、11.5mmol)、碳酸铯(9.46g、29.0mmol)及双(三苯基膦)二氯化钯(II)(415mg、0.591mmol)的混合物混悬于无水N，N-二甲基甲酰胺(25mL)中，在80℃下搅拌5小时。放冷后加入乙酸乙酯(150mL)及水(150mL)进行分配。用饱和食盐水(150mL)洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥后，减压下蒸馏除去溶剂。将得到的残留物用硅胶柱色谱(己烷-乙酸乙酯)精制，由此得到为无色固体的标题参考化合物(2.73g)。(收率97％) [表18]
以下使用选自参考化合物1-(6)、3-1～3-3、4-1、4-2、7-1、7-2及市售化合物的化合物，根据参考化合物8-1的制造方法，得到参考化合物8-2～8-7。
[表19-1]
[表19-2]
参考例9 8-羟基甲基-7-(2-甲氧基-4-甲氧基甲氧基苯基)-3，3-二甲基-3，4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮(参考化合物9) 在氮气氛下，将氢化锂铝(753mg、19.8mmol)悬浮于无水四氢呋喃(60mL)中。在-10℃下滴加8-甲氧基羰基-7-(2-甲氧基-4-甲氧基甲氧基苯基)-3，3-二甲基-3，4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮(参考化合物8-7、4.87g、12.2mmol)的无水四氢呋喃(20mL)溶液，在相同温度下搅拌40分钟。在反应液中依次滴加乙酸乙酯(10mL)、水(10mL)及2N盐酸(15mL)后，加入乙酸乙酯(300mL)。加入水(300mL)进行分配。用饱和食盐水(400mL)洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥后，减压下蒸馏除去溶剂。将得到的残留物用硅胶柱色谱(己烷-乙酸乙酯)精制，由此得到为黄色固体的标题参考化合物(1.86g)。(收率41％) [表20]
参考例10 8-氯甲基-7-(2-甲氧基-4-甲氧基甲氧基苯基)-3，3-二甲基-3，4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮(参考化合物10) 将8-羟基甲基-7-(2-甲氧基-4-甲氧基甲氧基苯基)-3，3-二甲基-3，4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮(参考化合物9、495mg、1.33mmol)溶解于无水二氯甲烷(10mL)中，依次加入三乙胺(250μL、1.80mmol)及甲磺酰氯(113μL、1.46mmol)。将反应液在室温下搅拌一夜。减压下浓缩反应液。将得到的残留物用硅胶柱色谱(己烷-乙酸乙酯)精制，由此得到为黄色无定形物质的标题参考化合物(239mg)。(收率46％) [表21]
参考例11 7-(2-甲氧基-4-甲氧基甲氧基苯基)-8-(5-甲基噻吩-2-基羰基氧基甲基)-3，3-二甲基-3，4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮(化合物11) 将8-氯甲基-7-(2-甲氧基-4-甲氧基甲氧基苯基)-3，3-二甲基-3，4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮(参考化合物10、238mg、0.609mmol)、5-甲基噻吩甲酸(133mg、0.936mmol)及碳酸钾(261mg、1.89mmol)的混合物悬浮于无水N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中，在80℃下搅拌2小时。加入乙酸乙酯(100mL)稀释。用水(100mL)及饱和食盐水(100mL)依次洗涤，用无水硫酸镁干燥后，减压下蒸馏除去溶剂。将得到的残留物用硅胶柱色谱(己烷-乙酸乙酯)精制，由此得到为黄色无定形物质的标题参考化合物(264mg)。(收率87％) [表22]
参考例12 7-(2-甲氧基-4-甲氧基甲氧基苯基)-8-(5-甲基噻吩-2-基羰基氧基甲基)-1，3，3-三甲基-3，4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮(参考化合物12-1) 将7-(2-甲氧基-4-甲氧基甲氧基苯基)-8-(5-甲基噻吩-2-基羰基氧基甲基)-3，3-二甲基-3，4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮(参考化合物11、1.58g、3.18mmol)、碘甲烷(400μL、6.43mmol)及碳酸铯(2.24g、6.87mmol)的混合物悬浮于无水N，N-二甲基甲酰胺(30mL)中，在室温下搅拌2小时。在反应液中加入乙酸乙酯(150mL)稀释，用水(150mL)及饱和食盐水(150mL)依次洗涤，用无水硫酸镁干燥后，减压下蒸馏除去溶剂。将得到的残留物用硅胶柱色谱(己烷-乙酸乙酯)精制，由此得到为淡黄色无定形物质的标题参考化合物(1.38g)。(收率85％) [表23]
以下使用选自参考化合物9及市售化合物的化合物，根据参考化合物12-1的制造方法得到参考化合物12-2。
[表24]
参考例13 8-[N-(9-芴基甲氧基羰基)-N-(2-甲氧基苯基)氨基甲基]-7-(2-甲氧基-4-甲氧基甲氧基苯基)-1，3，3-三甲基-3，4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮(参考化合物13) 将7-(2-甲氧基-4-甲氧基甲氧基苯基)-8-(2-甲氧基苯基氨基甲基)-1，3，3-三甲基-3，4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮(参考化合物8-4、104mg、0.212mmol)及碳酸氢钠(22.0mg、0.262mmol)溶解于1，4-二氧杂环己烷(1.5mL)及水(1mL)的混合溶液中，加入9-芴基甲氧基羰基氯(60.3mg、0.233mmol)。将反应液在室温下搅拌30分钟后，加入乙酸乙酯(50mL)稀释。依次用水(50mL)及饱和食盐水(50mL)洗涤，用无水硫酸镁干燥后，减压下蒸馏除去溶剂。将得到的残留物用硅胶柱色谱(己烷-乙酸乙酯)精制，由此得到为无色无定形物质的标题化合物(149mg)。(收率99％) [表25]
参考例14 8-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-7-(4-羟基-2-甲氧基苯基)-1，3，3-三甲基-3，4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮(参考化合物14-1) 将8-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-7-(2-甲氧基-4-甲氧基甲氧基苯基)-1，3，3-三甲基-3，4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮(参考化合物8-1、2.73g、5.52mmol)溶解于1，4-二氧杂环己烷(25mL)及甲醇(5mL)的混合溶液中，加入4N氯化氢/1，4-二氧杂环己烷溶液(7.0mL、28mmol)。将反应液在室温下搅拌1小时后，加入乙酸乙酯(130mL)稀释。用碳酸氢钠水溶液(130mL)及饱和食盐水(100mL)依次洗涤，用无水硫酸镁干燥后，减压下蒸馏除去溶剂，由此得到为淡黄色固体的标题化合物(2.41g)。(收率97％) [表26]
以下使用参考化合物3-4、8-2、8-3、8-5、12-1及13，根据化合物14-1的制造方法得到参考化合物14-2～14-7。
[表27-1]
[表27-2]
参考例15 7-(4-氨基-2-甲氧基苯基)-8-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-1，3，3-三甲基-3，4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮(参考化合物15) 将8-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-7-(2-甲氧基-4-硝基苯基)-1，3，3-三甲基-3，4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮(参考化合物8-6、26.1mg、0.0544mmol)及氯化锡(II)(64.8mg、0.342mmol)的混合物悬浮于无水N，N-二甲基甲酰胺(0.25mL)及无水乙醇(0.5mL)的混合溶剂中，在80℃下搅拌3日。放冷后用乙酸乙酯(10mL)稀释后，加入饱和碳酸氢钠水溶液至pH变为9。滤去析出的固体后，依次用水(50mL)及饱和食盐水(50mL)洗涤母液，用无水硫酸镁干燥后，减压下蒸馏除去溶剂。将得到的残留物用硅胶柱色谱(己烷-乙酸乙酯)精制，由此得到为茶色固体的标题参考化合物(12.1mg)。(收率50％) [表28]
[实施例] 实施例1 8-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-7-(2-甲氧基-4-甲基磺酰基氧基苯基)-1，3，3-三甲基-3，4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮(化合物1-1) 将8-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-7-(4-羟基-2-甲氧基苯基)-1，3，3-三甲基-3，4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮(参考化合物14-1、61.1mg、0.136mmol)溶解于无水二氯甲烷(1mL)中，依次加入三乙胺(44μL、0.319mmol)及甲磺酰氯(13μL、0.168mmol)。将反应液在室温下搅拌3小时15分钟。将反应液用硅胶柱色谱(己烷-乙酸乙酯)精制，由此得到为无色无定形物质的标题化合物(68.3mg)。(收率98％) [表29]
以下使用选自参考化合物14-1～14-5、14-7及市售化合物的化合物，根据化合物1-1的制造方法得到化合物1-2～1-58。
[表30-1]
[表30-2]
[表30-3]
[表30-4]
[表30-5]
[表30-6]
[表30-7]
[表30-8]
[表30-9]
[表30-10]
[表30-11]
[表30-12]
[表30-13]
[表30-14]
[表30-15]
[表30-16]
[表30-17]
[表30-18]
[表30-19]
[表30-20]
实施例2 7-(2-甲氧基-4-甲基磺酰基氧基苯基)-8-(2-甲氧基苯基氨基甲基)-1，3，3-三甲基-3，4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮(化合物2-1) 将8-[N-(9-芴基甲氧基羰基)-N-(2-甲氧基苯基)氨基甲基]-7-(4-羟基-2-甲氧基苯基)-1，3，3-三甲基-3，4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮(参考化合物14-6、30.9mg、0.0461mmol)溶解于二氯甲烷(0.5mL)中，依次加入三乙胺(16μL、0.115mmol)及甲磺酰氯(5μL、0.0646mmol)。将反应液在室温下搅拌1小时后，用硅胶柱色谱(己烷-乙酸乙酯)精制。将得到的无色无定形物质溶解于N，N-二甲基甲酰胺(0.5mL)中，加入哌啶(30μL)。将反应液在室温下搅拌20分钟后，用乙酸乙酯(30mL)稀释。依次用水(30mL)及饱和食盐水(30mL)洗涤，用无水硫酸镁干燥后，减压下蒸馏除去溶剂。将得到的残留物用硅胶柱色谱(己烷-乙酸乙酯)精制，由此得到为无色无定形物质的标题化合物(13.7mg)。(收率56％) [表31]
以下使用选自参考化合物14-6及市售化合物的化合物，根据化合物2-1的制造方法得到化合物2-2～2-8。
[表32-1]
[表32-2]
[表32-3]
实施例3 7-[4-(3-苄基氨基丙基磺酰基氧基)-2-甲氧基苯基]-8-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-1，3，3-三甲基-3，4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮(化合物3-1) 将7-[4-(3-氯丙基磺酰基氧基)-2-甲氧基苯基]-8-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-1，3，3-三甲基-3，4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮(参考化合物1-54、50.0mg、0.0846mmol)、苄胺(92.4μL、0.846mmol)及碘化钾(16.9mg、0.102mmol)的混合物悬浮于无水N，N-二甲基甲酰胺(0.4mL)中，在50℃下搅拌5小时。放冷后加入乙酸乙酯(50mL)。用水(50mL)及饱和食盐水(30mL)洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥后，减压下蒸馏除去溶剂。将得到的残留物用硅胶柱色谱(己烷-乙酸乙酯)精制，由此得到为无色无定形物质的标题参考化合物(21.4mg)。(收率38％) [表33]
以下使用选自参考化合物1-54及市售化合物的化合物，根据化合物3-1的制造方法得到化合物3-2～3-6。
[表34-1]
[表34-2]
[表34-3]
[制剂例] 本发明化合物的代表制剂例如下所示。
1)片剂(150mg中) 本发明化合物1mg 乳糖100mg 玉米淀粉40mg 羧甲基纤维素钙 4.5mg 羟丙基纤维素4mg 硬脂酸镁0.5mg 对上述处方的片剂使用3mg包衣剂(例如，羟丙基甲基纤维素、聚乙二醇、有机硅树脂等常用的包衣剂)，进行包衣，能够得到目的片剂。另外，通过适当地改变本发明化合物及添加物的种类及/或量，能够得到所期望的片剂。
2)胶囊剂(150mg中) 本发明化合物5mg 乳糖135mg 羧甲基纤维素钙 4.5mg 羟丙基纤维素4mg 硬脂酸镁1.5mg 通过适当地改变本发明化合物及添加剂的种类或量，能够得到所期望的胶囊剂。
3)滴眼剂(100ml中) 本发明化合物100mg 氯化钠 900mg 聚山梨酸酯80500mg 氢氧化钠适量 盐酸适量 灭菌精制水 适量 通过适当地改变本发明化合物及添加物的种类及/或量，能够得到所期望的滴眼剂。
[药理试验] 1.糖皮质激素受体(以下称为“GR”)结合活性评价试验 为了评价对GR的结合活性，通过偏振荧光法进行受体竞争分析。分析中使用GR竞争分析试剂盒(Invitrogen公司制、CatNo.P2816)，根据本试剂盒中附带的操作说明进行操作。以下给出其具体方法。
(试剂的配制) GR筛选缓冲液配制含有10mM磷酸钾(pH7.4)、20mM钼酸钠(Na2MoO4)、0.1mM乙二胺四乙酸(EDTA)、5mM二硫苏糖醇(DTT)、0.1mM稳定化肽及2％二甲基亚砜的缓冲液。
4×GS1溶液用GR筛选缓冲液稀释作为荧光糖皮质激素配体的FluormoneTMGS1，配制4nM的溶液。
4×GR溶液用GR筛选缓冲液稀释Recombinant Human GR，配制16nM的溶液。
(受试化合物溶液的配制) 将受试化合物溶解于二甲基亚砜后，用GR筛选缓冲液稀释该溶液，配制20μM的受试化合物溶液。
(试验方法及测定方法) 1)在384孔板中每1孔平均注入10μL受试化合物溶液，然后，每1孔分别加入5μL4×GS1溶液及4×GR溶液。
2)在暗处且在室温下培养2-4小时。
3)使用高阶微盘式侦测仪(Multimode Plate Reader)AnalystTMHT(LJL BioSystems公司制)，使用含有GR筛选缓冲液代替受试化合物溶液及4×GS1溶液的孔作为空白，测定各孔的荧光偏光。
4)使用GR筛选缓冲液代替受试化合物溶液，除此之外进行与上述1～3)相同的操作，将其结果作为阴性对照。
5)使用2mM地塞米松代替受试化合物溶液，除此之外进行与上述1～3)相同的操作，将其结果作为阳性对照。
(GR结合率的计算式) GR结合率(％)根据下式算出。
GR结合率(％)＝100×{1-(受试化合物溶液的荧光偏振-阳性对照溶液的荧光偏振)/(阴性对照溶液的荧光偏振-阳性对照溶液的荧光偏振)} (试验结果及讨论) 作为试验结果的一例，表I给出受试化合物(化合物1-1、化合物1-2、化合物1-3、化合物1-4、化合物1-5、化合物1-6、化合物1-7、化合物1-8、化合物1-9、化合物1-10、化合物1-11、化合物1-12、化合物1-13、化合物1-14、化合物1-15、化合物1-16、化合物1-17、化合物1-18、化合物1-19、化合物1-20、化合物1-21、化合物1-22、化合物1-23、化合物1-25、化合物1-26、化合物1-27、化合物1-28、化合物1-29、化合物1-30、化合物1-31、化合物1-32、化合物1-33、化合物1-34、化合物1-35、化合物1-36、化合物1-37、化合物1-38、化合物1-39、化合物1-40、化合物1-41、化合物1-42、化合物1-43、化合物1-44、化合物1-45、化合物1-46、化合物1-50、化合物1-54、化合物1-56、化合物1-57、化合物1-58、化合物2-1、化合物2-2、化合物2-3、化合物2-4、化合物2-5、化合物2-6、化合物2-7、化合物2-8、化合物3-1、化合物3-2、化合物3-3、化合物3-4、化合物3-5、化合物3-6)的GR结合率(％)。
[表I] 需要说明的是，表I中受试化合物显示100％以上的GR结合率时，其GR结合率记作100％。
如表I所示，本发明化合物具有优异的GR受体结合活性。因此，本发明化合物可以作为GR受体调节剂使用，特别是作为代谢异常疾病、炎症性疾病、自身免疫疾病、过敏性疾病、中枢神经系统疾病、心血管系统疾病、体内平衡相关疾病、青光眼等的预防或治疗剂有用。
产业上的可利用性 本发明化合物具有优异的糖皮质激素受体结合活性，作为糖皮质激素受体调节剂有用。特别是作为糖尿病、肥胖等代谢异常疾病、肠炎、慢性阻塞性肺疾病等炎症性疾病、胶原病等自身免疫疾病、哮喘、特应性皮炎、过敏性鼻炎等过敏性疾病、精神病、阿尔茨海默病、药物使用障碍等中枢神经系统疾病、高血压、高钙血症、高胰岛素血症、高脂血症等心血管系统疾病、导致神经·免疫·内分泌的平衡异常的体内平衡相关疾病、青光眼等疾病的预防或治疗剂有用。
权利要求
1、下述通式(1)表示的化合物或其盐，
R1表示可以具有取代基的低级烷基、可以具有取代基的低级环烷基、可以具有取代基的芳基、可以具有取代基的杂环基或可以具有取代基的芳烷基；
R2表示氢原子或可以具有取代基的低级烷基；
R3表示氢原子或可以具有取代基的低级烷基；
R4及R5相同或不同，表示氢原子或可以具有取代基的低级烷基；
R6表示氢原子或可以具有取代基的低级烷基；
R7表示氢原子、可以具有取代基的低级烷基、可以具有取代基的低级链烯基、可以具有取代基的低级炔基、可以具有取代基的环烷基、可以具有取代基的芳基或可以具有取代基的杂环基；
W表示氧原子、硫原子或NR8；
R8表示氢原子或可以具有取代基的低级烷基；
X表示氧原子或硫原子；
Y表示可以具有取代基的低级亚烷基；
Z表示氧原子、硫原子、NR9、OCO或OSO2；
R9表示氢原子或可以具有取代基的低级烷基。
2、如权利要求1所述的化合物或其盐，在通式(1)中，
R1表示低级烷基、低级环烷基、芳基、杂环基或芳烷基；
R1为低级烷基时，所述低级烷基可以具有选自下述取代基中的1个或多个取代基卤原子、杂环基、羧基、低级烷氧基羰基、低级烷基氨基、被低级烷基氨基取代的低级烷基氨基及被芳基取代的低级烷基氨基；
R1为芳基、杂环基或芳烷基时，所述芳基、杂环基或所述芳烷基可以具有选自卤原子、低级烷基、羟基及低级烷氧基中的1个或多个取代基；
R2表示氢原子或低级烷基；
R3表示氢原子或低级烷基；
R4及R5相同或不同，表示氢原子或低级烷基；
R6表示氢原子或低级烷基；
R7表示环烷基、芳基或杂环基；
R7为芳基或杂环基时，所述芳基或所述杂环基可以具有选自卤原子、低级烷基、羟基、低级烷氧基及硝基中的1个或多个取代基；
W表示氧原子或NR8；
R8表示氢原子或低级烷基；
X表示氧原子或硫原子；
Y表示低级亚烷基；
Z表示氧原子、硫原子、NR9或OCO；
R9表示氢原子或低级烷基。
3、如权利要求1所述的化合物或其盐，在通式(1)中，
R1表示低级烷基、低级环烷基、芳基、杂环基或芳烷基；
R1为低级烷基时，所述低级烷基可以具有选自下述取代基中的1个或多个取代基卤原子、杂环基、低级烷氧基羰基、被低级烷基氨基取代的低级烷基氨基及被芳基取代的低级烷基氨基；
R1为芳基时，所述芳基可以具有选自卤原子、低级烷基及低级烷氧基中的1个或多个取代基；
R1为芳烷基时，所述芳烷基可以具有选自卤原子及低级烷基中的1个或多个取代基；
R2表示低级烷基；
R3表示氢原子；
R4及R5表示低级烷基；
R6表示低级烷基；
R7表示芳基或杂环基；
R7为芳基时，所述芳基可以具有选自卤原子、低级烷基、低级烷氧基及硝基中的1个或多个取代基；
R7为杂环基时，所述杂环基可以具有1个或多个低级烷基作为取代基；
W表示氧原子或NR8；
R8表示氢原子；
X表示氧原子；
Y表示低级亚烷基；
Z表示氧原子、NR9或OCO；
R9表示氢原子。
4、如权利要求1～3中任一项所述的化合物或其盐，其中，在通式(1)中R4及R5为甲基。
5、如权利要求1～3中任一项所述的化合物或其盐，其中，在通式(1)中R6为甲基。
6、如权利要求1～3中任一项所述的化合物或其盐，其中，在通式(1)中R7的杂环基为噻吩。
7、如权利要求1～2中任一项所述的化合物或其盐，其中，在通式(1)中X为氧原子。
8、如权利要求1～3中任一项所述的化合物或其盐，其中，在通式(1)中Y为亚甲基。
9、选自下述化合物中的化合物或其盐
·8-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-7-(2-甲氧基-4-甲基磺酰基氧基苯基)-1，3，3-三甲基-3，4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮、
·8-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-7-(2-甲氧基-4-苯基磺酰基氧基苯基)-1，3，3-三甲基-3，4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮、
·8-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-7-(2-甲氧基-4-三氟甲基磺酰基氧基苯基)-1，3，3-三甲基-3，4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮、
·8-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-7-(2-甲氧基-4-丙基磺酰基氧基苯基)-1，3，3-三甲基-3，4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮、
·8-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-7-[2-甲氧基-4-(呋喃-2-基磺酰基氧基)苯基]-1，3，3-三甲基-3，4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮、
·7-(2-甲氧基-4-甲基磺酰基氧基苯基)-8-(5-甲基噻吩-2-基羰基氧基甲基)-1，3，3-三甲基-3，4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮、
·7-[4-(2-氯苯基磺酰基氧基)-2-甲氧基苯基]-8-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-1，3，3-三甲基-3，4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮、
·7-(4-苄基磺酰基氧基-2-甲氧基苯基)-8-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-1，3，3-三甲基-3，4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮、
·8-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-7-[2-甲氧基-4-(2-甲氧基羰基乙基磺酰基氧基)苯基]-1，3，3-三甲基-3，4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮、
·7-(4-丁基磺酰基氧基-2-甲氧基苯基)-8-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-1，3，3-三甲基-3，4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮、
·7-(4-乙基磺酰基氧基-2-甲氧基苯基)-8-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-1，3，3-三甲基-3，4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮、
·8-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-7-(4-异丙基磺酰基氧基-2-甲氧基苯基)-1，3，3-三甲基-3，4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮、
·8-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-7-[2-甲氧基-4-(4-甲基苄基磺酰基氧基)苯基]-1，3，3-三甲基-3，4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮、
·7-[4-(4-氯苄基磺酰基氧基)-2-甲氧基苯基]-8-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-1，3，3-三甲基-3，4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮、
·8-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-7-(4-异丁基磺酰基氧基-2-甲氧基苯基)-1，3，3-三甲基-3，4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮、
·8-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-7-[2-甲氧基-4-(3，3，3-三氟丙基磺酰基氧基)苯基]-1，3，3-三甲基-3，4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮、
·7-(4-环丙基磺酰基氧基-2-甲氧基苯基)-8-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-1，3，3-三甲基-3，4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮、
·8-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-7-(2-甲氧基-4-甲基磺酰基氨基苯基)-1，3，3-三甲基-3，4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮、
·7-[4-(2-氯苄基磺酰基氧基)-2-甲氧基苯基]-8-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-1，3，3-三甲基-3，4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮、
·8-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-7-[2-甲氧基-4-(2-甲基苄基磺酰基氧基)苯基]-1，3，3-三甲基-3，4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮、
·7-(4-环戊基磺酰基氧基-2-甲氧基苯基)-8-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-1，3，3-三甲基-3，4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮、
·7-(4-环己基磺酰基氧基-2-甲氧基苯基)-8-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-1，3，3-三甲基-3，4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮、
·8-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-7-[2-甲氧基-4-(3-甲基苄基磺酰基氧基)苯基]-1，3，3-三甲基-3，4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮、
·7-(4-环丙基磺酰基氧基-2-甲氧基苯基)-8-(5-甲基噻吩-2-基羰基氧基甲基)-1，3，3-三甲基-3，4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮、
·7-[2-甲氧基-4-(3，3，3-三氟丙基磺酰基氧基)苯基]-8-(5-甲基噻吩-2-基羰基氧基甲基)-1，3，3-三甲基-3，4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮、
·7-(4-异丁基磺酰基氧基-2-甲氧基苯基)-8-(5-甲基噻吩-2-基羰基氧基甲基)-1，3，3-三甲基-3，4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮、
·7-(2-甲氧基-4-丙基磺酰基氧基苯基)-8-(5-甲基噻吩-2-基羰基氧基甲基)-1，3，3-三甲基-3，4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮、
·7-(4-异丙基磺酰基氧基-2-甲氧基苯基)-8-(5-甲基噻吩-2-基羰基氧基甲基)-1，3，3-三甲基-3，4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮、
·7-(4-环戊基磺酰基氧基-2-甲氧基苯基)-8-(5-甲基噻吩-2-基羰基氧基甲基)-1，3，3-三甲基-3，4-二氢-IH-喹喔啉-2-酮、
·7-(2-甲氧基-4-甲基磺酰基氧基苯基)-8-(2-甲氧基苯基氨基甲基)-1，3，3-三甲基-3，4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮、
·7-(4-环丙基磺酰基氧基-2-甲氧基苯基)-8-(2-甲氧基苯基氨基甲基)-1，3，3-三甲基-3，4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮、
·7-(2-甲氧基-4-甲基磺酰基氧基苯基)-8-(2-甲氧基-5-硝基苯氧基甲基)-1，3，3-三甲基-3，4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮、
·8-(2-甲氧基-5-硝基苯氧基甲基)-7-[2-甲氧基-4-(3，3，3-三氟丙基磺酰基氧基)苯基]-1，3，3-三甲基-3，4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮、
·7-(4-异丙基磺酰基氧基-2-甲氧基苯基)-8-(2-甲氧基-5-硝基苯氧基甲基)-1，3，3-三甲基-3，4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮、
·7-(4-环丙基磺酰基氧基-2-甲氧基苯基)-8-(2-甲氧基-5-硝基苯氧基甲基)-1，3，3-三甲基-3，4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮、
·7-(4-环丙基磺酰基氧基-2-甲氧基苯基)-8-(2-甲基-5-硝基苯氧基甲基)-1，3，3-三甲基-3，4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮、
·7-[2-甲氧基-4-(3，3，3-三氟丙基磺酰基氧基)苯基]-8-(2-甲基-5-硝基苯氧基甲基)-1，3，3-三甲基-3，4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮、
·7-(2-甲氧基-4-甲基磺酰基氧基苯基)-8-(2-甲基-5-硝基苯氧基甲基)-1，3，3-三甲基-3，4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮、
·7-(2-甲氧基-4-丙基磺酰基氧基苯基)-8-(4-甲基苯甲酰氧基甲基)-1，3，3-三甲基-3，4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮、
·8-(2-甲氧基苯基氨基甲基)-7-[2-甲氧基-4-(3，3，3-三氟丙基磺酰基氧基)苯基]-1，3，3-三甲基-3，4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮、及
·7-(4-异丁基磺酰基氧基-2-甲氧基苯基)-8-(2-甲氧基苯基氨基甲基)-1，3，3-三甲基-3，4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮、
·7-(4-环丙基磺酰基氧基-2-甲氧基苯基)-8-(5-氟-2-甲基苯基氨基甲基)-1，3，3-三甲基-3，4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮、
·8-(5-氟-2-甲基苯基氨基甲基)-7-(2-甲氧基-4-丙基磺酰基氧基苯基)-1，3，3-三甲基-3，4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮、
·7-(4-苄基氨基丙基磺酰基氧基-2-甲氧基苯基)-8-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-1，3，3-三甲基-3，4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮、
·8-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-7-(2-甲氧基-4-丙基氨基丙基磺酰基氧基苯基)-1，3，3-三甲基-3，4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮、
·8-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-7-[2-甲氧基-4-(吗啉-4-基)丙基磺酰基氧基苯基]-1，3，3-三甲基-3，4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮、
·8-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-7-[2-甲氧基-4-(哌啶-1-基)氯丙基磺酰基氧基苯基]-1，3，3-三甲基-3，4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮、
·8-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-7-[2-甲氧基-4-(N-二甲基氨基乙基-N-甲基)氨基丙基磺酰基氧基苯基]-1，3，3-三甲基-3，4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮、及
·8-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-7-[2-甲氧基-4-(N-甲基-N-甲基氨基乙基)氨基丙基磺酰基氧基苯基]-1，3，3-三甲基-3，4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮。
10、一种药物组合物，含有权利要求1～9中任一项所述的化合物或其盐中的至少一种。
11、一种糖皮质激素受体调节剂，含有权利要求1～9中任一项所述的化合物或其盐作为有效成分。
12、一种代谢异常疾病、炎症性疾病、自身免疫疾病、过敏性疾病、中枢神经系统疾病、心血管系统疾病、体内平衡相关疾病或青光眼的预防及/或治疗方法，所述方法是向患者给与治疗上有效量的权利要求1～3中任一项所述的化合物或其盐中的至少一种。
13、权利要求1～3中任一项所述的化合物或其盐中的至少一种，在制造代谢异常疾病、炎症性疾病、自身免疫疾病、过敏性疾病、中枢神经系统疾病、心血管系统疾病、体内平衡相关疾病或青光眼的预防剂及/或治疗剂中的应用。
全文摘要
通式(1)表示的化合物或其盐作为糖皮质激素受体的调节剂有用。式中，R1表示低级烷基、低级环烷基、芳基等；R2表示氢原子、低级烷基等；R3表示氢原子、低级烷基等；R4及R5表示氢原子、低级烷基等；R6表示氢原子、低级烷基等；R7表示氢原子、低级烷基、低级链烯基等；W表示氧原子、硫原子、NR8等；R8表示氢原子、低级烷基等；X表示氧原子、硫原子；Y表示低级亚烷基等；Z表示氧原子、硫原子，NR9、OCO、OSO2；R9表示氢原子、低级烷基等。
文档编号C07D241/00GK101679317SQ20088001792
公开日2010年3月24日 申请日期2008年5月29日 优先权日2007年5月29日
发明者松田学, 森俊之, 长塚真聪, 小林幸子, 加藤雅智, 高井美和 申请人:参天制药株式会社