本发明提供了一种高纯度托吡酯的制备方法。
背景技术：
：托吡酯是美国强生制药公司开发的GABA再摄取抑制剂，1995年以商品Topamax在英国上市，临床用于成人癫痫的治疗。托吡酯至今已经在全球60多个国家和地区上市。托吡酯，化学名称：2,3:4,5-双-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-吡喃果糖氨基磺酸酯，英文名Topiramate，分子式为：C12H21NO8S，美国药典(USP)已收载，结构式为：美国专利US4513006给出了下面路线制备托吡酯Scheme1：该方法以果糖二丙酮与氨基磺酰氯在NaH及DMF存在下反应制备托吡酯。氨基磺酰氯为剧毒试剂且来源受限。另外整个反应过程可控性差，存在相当大的安全隐患，无法工业化。美国专利US5387700还提供了另一种托吡酯制备方法Scheme2：在Scheme2中，以前的方法都是先在一种溶剂中合成氯磺酸酯然后将其分离出后再用另一种溶剂溶解再进行通氨制备托吡酯。通氨结束后，蒸出溶剂，然后加入石油醚搅拌结晶得到托吡酯粗品。粗品经过重结晶后的到的托吡酯纯度能够达到99.00％，再次重结晶后纯度能达到99.50％。重结晶4次纯度可以到99.80％。美国专利US20040215004A1提供了以果糖二丙酮为原料碱性条件下与磺酰胺在溶剂中高温反应一步合成托吡酯的方法Scheme3：在Scheme3中，以前的方法是以混合二甲苯为溶剂，在吡啶存在有水10％存在下130℃反应合成托吡酯，反应结束后用稀碱液从有机溶剂中萃取托吡酯，再用盐酸酸化得到托吡酯粗品。该方法所得托吡酯粗品纯度极差，用重结晶方法，反复精制3-4次。纯度才能达到99.50％左右。技术实现要素：本发明的目的是针对现有技术存在的不足，提供一种高纯度托吡酯的制备方法。在保证产品纯度达到99.90％以上的情况下，保持产品的产率不变，没有额外增加过多成本的托吡酯制备方法。便于操作，过程安全，易于工业化生产。本发明解决上述技术问题所采用的方案为：一种高纯度托吡酯的制备方法，将按Scheme2和Scheme3所制备的托吡酯在溶于有机溶剂的情况下加入适当浓度的碱，使托吡酯成盐在溶剂中形成固体析出。将固体溶于水中，酸化至弱酸性，所得固体为托吡酯粗品。将托吡酯粗品重结晶，得到高纯度托吡酯。纯度达到99.90％以上。进一步，所述托吡酯以盐的形式从有机溶剂析出，才能制备出高纯度(99.90％)托吡酯。所述有机溶剂包括丙酮、乙醇、异丙醇、甲醇、二氯乙烷、二氯甲烷、甲苯、甲基异丁基甲酮(MIBK)、乙酸乙酯、四氯乙烯、四氢呋喃等。所述与托吡酯成盐的碱可以是氢氧化钠、氢氧化钾等的水溶液或固体。以氢氧化钠为优选。所述托吡酯与碱的摩尔比为1:1.0─4.0，以1:2.0左右为最佳。所述碱液浓度越高，托吡酯盐的收率越高，浓度大于30％为优，大于50％为最佳。所述托吡酯成盐时间以2-6小时为优选，3-4小时最佳。所述托吡酯成盐温度以0-50℃时为优选，15-25℃最佳。具体实施方式以下结合实例对本发明作进一步详细描述。通过一系列实验，Scheme2路线下在不同的溶剂下用本发明的精制方法对比原有重结晶的精制方法，我们的到以下数据：表格一：(Scheme2路线下不同溶剂的两种后处理方法纯度对比)通过一系列实验，Scheme3路线下在不同的溶剂下用本发明的精制方法对比原有重结晶的精制方法，我们的到以下数据：表格二：(Scheme3路线下不同溶剂的两种后处理方法纯度对比)序号溶剂所选工艺重结晶1次纯度重结晶2次纯度总收率9二甲苯原工艺98.55％99.13％60.1％10二甲苯新工艺99.90％99.95％62.6％11甲苯原工艺98.77％99.33％60.1％12甲苯新工艺99.90％99.95％62.6％13MIBK原工艺98.54％99.15％65.2％14MIBK新工艺99.90％99.95％67.7％15MIBK新工艺99.90％99.95％67.1％实施例1室温下在500ml三口瓶中加入硫酰氯17.1g、甲苯140ml降温到-10℃。滴加果糖二丙酮30g、甲苯140ml、吡啶11g的混合溶液，滴加温度不超过5℃，滴加完后撤掉冰浴。自然升温搅拌2小时，加水140ml洗涤有机相。依次用90ml的10％盐酸、90ml纯化水、90ml饱和碳酸氢钠、90ml饱和氯化钠洗涤有机层。减压蒸出甲苯，得到淡黄色油状物42g。将上步所得淡黄色油状物溶于300ml四氢呋喃，20-30℃通氨气5-7小时，过滤掉反应生成的固体，滤饼用30ml四氢呋喃淋洗，合并有机相，减压蒸出四氢呋喃，温度不超过45℃，得到黄色油状物，然后加入100ml正己烷。搅拌升温回流0.5小时，有固体生成，然后降温至室温，过滤，室温24小时晾干。得到粗品33.5g，收率85.6％。得到的粗品，用38ml的95％乙醇升温至55℃溶解，加入0.5g活性炭脱色，然后降温至10℃以下结晶2小时，过滤，50℃以下烘干，得到托吡酯30.1g，收率89.8％，液相纯度99.13％。再次用33ml的95％乙醇重复上步操作得到托吡酯27g收率89.7％，液相纯度99.52％。实施例2室温下在500ml三口瓶中加入硫酰氯17.1g、甲苯140ml降温到-10℃。滴加果糖二丙酮30g、甲苯140ml、吡啶11g的混合溶液，滴加温度不超过5℃，滴加完后撤掉冰浴。自然升温搅拌2小时，加水140ml洗涤有机相。依次次用90ml10％盐酸、90ml纯化水、90ml饱和碳酸氢钠、90ml饱和氯化钠洗涤有机层。减压蒸出甲苯，得到淡黄色油状物42g。将上步所得淡黄色油状物溶于300ml四氢呋喃，20-30℃通氨气5-7小时，过滤掉反应生成的固体，滤饼用30ml四氢呋喃淋洗，合并有机相，20℃加入50％氢氧化钠溶液18.5g，20-30℃搅拌3小时，过滤，滤饼用30ml四氢呋喃淋洗。所得滤饼溶于60ml水中，温度不超过30℃，用盐酸调节pH6-7。20℃以下搅拌结晶2小时，过滤，所得固体60℃以下烘干。得到粗品34g，收率86.9％。得到的粗品，用38ml的95％乙醇升温至55℃溶解，加入0.5g活性炭脱色，然后降温至10℃以下结晶2小时，过滤，50℃以下烘干，得到托吡酯30.5g，收率89.7％，液相纯度99.90％。再次用33ml的95％乙醇重复上步操作得到托吡酯27.5g收率90.1％，液相纯度99.95％。实施例3室温下在500ml三口瓶中加入硫酰氯17.1g、二氯乙烷140ml降温到-10℃。滴加果糖二丙酮30g、二氯乙烷140ml、吡啶11g的混合溶液，滴加温度不超过5℃，滴加完后撤掉冰浴。自然升温搅拌2小时，加水140ml洗涤有机相。依次次用90ml10％盐酸、90ml纯化水、90ml饱和碳酸氢钠、90ml纯化水洗涤有机层。减压蒸出二氯乙烷，得到淡黄色油状物41.5g。将上步所得淡黄色油状物溶于300ml二氯乙烷，20-30℃通氨气7小时，过滤掉反应生成的固体，滤饼用30ml二氯乙烷淋洗，合并有机相，减压蒸出二氯乙烷，温度不超过45℃，得到黄色油状物，然后加入100ml正己烷。搅拌升温回流0.5小时，有固体生成，然后降温至室温，过滤，室温24小时晾干。得到粗品31g，收率79.3％。得到的粗品，用35ml的95％乙醇升温至55℃溶解，加入0.5g活性炭脱色，然后降温至10℃以下结晶2小时，过滤，50℃以下烘干，得到托吡酯28g，收率90.3％，液相纯度98.73％。再次用32ml的95％乙醇重复上步操作得到托吡酯25g收率89.3％，液相纯度99.23％。实施例4室温下在500ml三口瓶中加入硫酰氯17.1g、二氯乙烷140ml降温到-10℃。滴加果糖二丙酮30g、二氯乙烷140ml、吡啶11g的混合溶液，滴加温度不超过5℃，滴加完后撤掉冰浴。自然升温搅拌2小时，加水140ml洗涤有机相。依次次用90ml10％盐酸、90ml纯化水、90ml饱和碳酸氢钠、90ml纯化水洗涤有机层。减压蒸出二氯乙烷，得到淡黄色油状物42g。将上步所得淡黄色油状物溶于300ml二氯乙烷，20-30℃通氨气5-7小时，过滤掉反应生成的固体，滤饼用30ml二氯乙烷淋洗，合并有机相，20℃加入50％氢氧化钠溶液18.5g，20-30℃搅拌3小时，过滤，滤饼用30ml二氯乙烷淋洗。所得滤饼溶于60ml水中，温度不超过30℃，用盐酸调节pH6-7。20℃以下搅拌结晶2小时，过滤，所得固体60℃以下烘干。得到粗品30g，收率76.7％。得到的粗品，用33ml的95％乙醇升温至55℃溶解，加入0.5g活性炭脱色，然后降温至10℃以下结晶2小时，过滤，50℃以下烘干，得到托吡酯27g，收率90.0％，液相纯度99.91％。再次用30ml的95％乙醇重复上步操作得到托吡酯24.5g收率90.7％，液相纯度99.95％。实施例5室温下在500ml三口瓶中加入硫酰氯17.1g、二氯甲烷140ml降温到-10℃。滴加果糖二丙酮30g、二氯甲烷140ml、吡啶11g的混合溶液，滴加温度不超过5℃，滴加完后撤掉冰浴。自然升温搅拌2小时，降温至0℃，滤除反应生成的固体。所得有机相10℃以下通氨1小时，20-30℃通氨气7小时，过滤掉反应生成的固体，滤饼用30ml二氯甲烷淋洗，合并有机相，减压蒸出二氯甲烷，温度不超过45℃，得到黄色油状物，然后加入100ml正己烷。搅拌升温回流0.5小时，有固体生成，然后降温至室温，过滤，室温24小时晾干。得到粗品30.5g，收率77.9％。得到的粗品，用35ml的95％乙醇升温至55℃溶解，加入0.5g活性炭脱色，然后降温至10℃以下结晶2小时，过滤，50℃以下烘干，得到托吡酯28g，收率91.8％，液相纯度99.02％。再次用32ml的95％乙醇重复上步操作得到托吡酯25g收率89.3％，液相纯度99.53％。实施例6室温下在500ml三口瓶中加入硫酰氯17.1g、二氯甲烷140ml降温到-10℃。滴加果糖二丙酮30g、二氯甲烷140ml、吡啶11g的混合溶液，滴加温度不超过5℃，滴加完后撤掉冰浴。自然升温搅拌2小时，降温至0℃，滤除反应生成的固体。所得有机相10℃以下通氨1小时，20-30℃通氨气7小时，加水90ml洗涤有机相，20℃加入50％氢氧化钠溶液18.5g，20-30℃搅拌3小时，过滤，滤饼用30ml二氯甲烷淋洗。所得滤饼溶于60ml水中，温度不超过30℃，用盐酸调节pH6-7。20℃以下搅拌结晶2小时，过滤，所得固体60℃以下烘干。得到粗品32g，收率81.8％。得到的粗品，用36ml的95％乙醇升温至55℃溶解，加入0.5g活性炭脱色，然后降温至10℃以下结晶2小时，过滤，50℃以下烘干，得到托吡酯28.5g，收率89.1％，液相纯度99.90％。再次用32ml的95％乙醇重复上步操作得到托吡酯25.7g收率90.2％，液相纯度99.95％。实施例7室温下在2000ml三口瓶中加入果糖二丙酮100g、二氯乙烷600g、吡啶40g降温到-10℃。滴加硫酰氯57g、二氯乙烷300g的混合溶液，滴加温度不超过5℃，滴加完后撤掉冰浴。自然升温搅拌3小时，降温至0℃，滤除反应生成的固体。所得有机相10℃以下通氨1小时，20-30℃通氨气7小时，加水200ml洗涤有机相，20℃加入50％氢氧化钠溶液61.5g，20-30℃搅拌3小时，过滤，滤饼用100ml二氯乙烷淋洗。所得滤饼溶于200ml水中，温度不超过30℃，用盐酸调节pH6-7。20℃以下搅拌结晶2小时，过滤，所得固体60℃以下烘干。得到粗品105g，收率80.7％。得到的粗品，用115ml的95％乙醇升温至55℃溶解，加入4g活性炭脱色，然后降温至10℃以下结晶2小时，过滤，50℃以下烘干，得到托吡酯95g，收率90.5％，液相纯度99.91％。再次用105ml的95％乙醇重复上步操作得到托吡酯86g收率90.5％，液相纯度99.95％。实施例8室温下在1000L反应釜中加入果糖二丙酮50kg、二氯乙烷300kg、吡啶20kg降温到-10℃。滴加硫酰氯28.5kg、二氯乙烷150kg的混合溶液，滴加温度不超过5℃，滴加完后撤掉冰浴。自然升温搅拌3小时，降温至0℃，滤除反应生成的固体。所得有机相10℃以下通氨1小时，20-30℃通氨气7小时，加水100kg洗涤有机相，20℃加入50％氢氧化钠溶液31kg，20-30℃搅拌3小时，过滤，滤饼用50kg二氯乙烷淋洗。所得滤饼溶于100kg水中，温度不超过30℃，用盐酸调节pH6-7。20℃以下搅拌结晶2小时，过滤，所得固体60℃以下烘干。得到粗品52.5kg，收率80.5％。得到的粗品，用52.5kg的95％乙醇升温至55℃溶解，加入2kg活性炭脱色，然后降温至10℃以下结晶2小时，过滤，50℃以下烘干，得到托吡酯48kg，收率91.4％，液相纯度99.91％。再次用48kg的95％乙醇重复上步操作得到托吡酯43.5kg收率90.6％，液相纯度99.96％。实施例9室温下加入果糖二丙酮30g、吡啶36ml、磺酰胺22g、二甲苯75ml，然后缓慢升温至128-133℃反应3小时。自然降温至40℃，加水48ml搅拌降温至20℃加入50％氢氧化钠溶液16.8g搅拌30分钟，分出有机相。水相中加入54ml纯化水，将合并后的水相减压蒸出30ml。降至室温用盐酸调节pH6-7，降温至0-5℃搅拌结晶2小时，抽滤，滤饼用少量纯化水洗，所得固体60℃以下烘干。得到粗品29g，收率74.1％。得到的粗品，用33ml的95％乙醇升温至55℃溶解，加入0.5g活性炭脱色，然后降温至10℃以下结晶2小时，过滤，50℃以下烘干，得到托吡酯26g，收率89.6％，液相纯度98.55％。再次用30ml的95％乙醇重复上步操作得到托吡酯23.5g收率90.4％，液相纯度99.13％。实施例10室温下加入果糖二丙酮30g、吡啶36ml、磺酰胺22g、二甲苯75ml，然后缓慢升温至128-133℃反应3小时。自然降温至40℃，每次加水30ml洗涤有机相三次，加水30ml用盐酸调节pH至6-7，分去水层，有基层中加入9.25g氢氧化钠固体。20-30℃搅拌3小时，过滤，滤饼用30ml二甲苯淋洗。所得滤饼溶于60ml水中，温度不超过30℃，用盐酸调节pH6-7。20℃以下搅拌结晶2小时，过滤，所得固体60℃以下烘干。得到粗品30g，收率76.7％。得到的粗品，用33ml的95％乙醇升温至55℃溶解，加入0.5g活性炭脱色，然后降温至10℃以下结晶2小时，过滤，50℃以下烘干，得到托吡酯27g，收率90.0％，液相纯度99.90％。再次用30ml的95％乙醇重复上步操作得到托吡酯24.5g收率90.7％，液相纯度99.95％。实施例11室温下加入果糖二丙酮30g、吡啶28ml、磺酰胺22g，然后缓慢升温至128-133℃反应3小时。自然降温至40℃，加入甲苯90ml，加水48ml搅拌降温至20℃加入50％氢氧化钠溶液18.5g搅拌30分钟，分出有机相。水相中加入54ml纯化水，将合并后的水相减压蒸出30ml。降至室温用盐酸调节pH6-7，降温至0-5℃搅拌结晶2小时，抽滤，滤饼用少量纯化水洗，所得固体60℃以下烘干。得到粗品30g，收率76.7％。得到的粗品，用33ml的95％乙醇升温至55℃溶解，加入0.5g活性炭脱色，然后降温至10℃以下结晶2小时，过滤，50℃以下烘干，得到托吡酯26g，收率89.6％，液相纯度98.77％。再次用30ml的95％乙醇重复上步操作得到托吡酯23.5g收率90.4％，液相纯度99.33％。实施例12室温下加入果糖二丙酮30g、吡啶28ml、磺酰胺22g，然后缓慢升温至128-133℃反应3小时。自然降温至40℃，加入甲苯90ml。每次加水30ml洗涤有机相三次，加水30ml用盐酸调节pH至6-7，分去水层，有基层中加入9.25g氢氧化钠固体。20-30℃搅拌3小时，过滤，滤饼用30ml甲苯淋洗。所得滤饼溶于60ml水中，温度不超过30℃，用盐酸调节pH6-7。20℃以下搅拌结晶2小时，过滤，所得固体60℃以下烘干。得到粗品30.5g，收率78.0％。得到的粗品，用33ml的95％乙醇升温至55℃溶解，加入0.5g活性炭脱色，然后降温至10℃以下结晶2小时，过滤，50℃以下烘干，得到托吡酯27g，收率88.5％，液相纯度99.90％。再次用30ml的95％乙醇重复上步操作得到托吡酯24.5g收率90.7％，液相纯度99.95％。实施例13室温下加入果糖二丙酮30g、吡啶28ml、磺酰胺12.5g，然后缓慢升温至128-133℃反应3小时。自然降温至40℃，加入MIBK100ml，加水48ml搅拌降温至20℃加入50％氢氧化钠溶液18.5g搅拌30分钟，分出有机相。水相中加入54ml纯化水，将合并后的水相减压蒸出30ml。降至室温用盐酸调节pH6-7，降温至0-5℃搅拌结晶2小时，抽滤，滤饼用少量纯化水洗，所得固体60℃以下烘干。得到粗品31g，收率79.3％。得到的粗品，用35ml的95％乙醇升温至55℃溶解，加入0.5g活性炭脱色，然后降温至10℃以下结晶2小时，过滤，50℃以下烘干，得到托吡酯28g，收率90.3％，液相纯度98.54％。再次用32ml的95％乙醇重复上步操作得到托吡酯25.5g收率91.1％，液相纯度99.15％。实施例14室温下加入果糖二丙酮300g、吡啶280ml、磺酰胺125g，然后缓慢升温至128-133℃反应3小时。自然降温至40℃，加入MIBK1000ml，每次加水300ml洗涤有机相三次，加水300ml用盐酸调节pH至6-7，分去水层，有基层中加入92.5g氢氧化钠固体。20-30℃搅拌3小时，过滤，滤饼用300ml的MIBK淋洗。所得滤饼溶于600ml水中，温度不超过30℃，用盐酸调节pH6-7。20℃以下搅拌结晶2小时，过滤，所得固体60℃以下烘干。得到粗品320g，收率81.8％。得到的粗品，用320g的95％乙醇升温至55℃溶解，加入15g活性炭脱色，然后降温至10℃以下结晶2小时，过滤，50℃以下烘干，得到托吡酯293g，收率91.5％，液相纯度99.90％。再次用293g的95％乙醇重复上步操作得到托吡酯265g收率90.4％，液相纯度99.95％。实施例15室温下加入果糖二丙酮100kg、吡啶93.5kg、磺酰胺42kg，然后缓慢升温至128-133℃反应3小时。自然降温至40℃，加入MIBK420kg，每次加水100kg洗涤有机相三次，加水100kg用盐酸调节pH至6-7，分去水层，有基层中加入31kg50％氢氧化钠溶液。20-30℃搅拌3小时，过滤，滤饼用80kg的MIBK淋洗。所得滤饼溶于200kg水中，温度不超过30℃，用盐酸调节pH6-7。20℃以下搅拌结晶2小时，过滤，所得固体60℃以下烘干。得到粗品105kg，收率80.5％。得到的粗品，用105kg的95％乙醇升温至55℃溶解，加入5kg活性炭脱色，然后降温至10℃以下结晶2小时，过滤，50℃以下烘干，得到托吡酯96kg，收率91.4％，液相纯度99.91％。再次用96kg的95％乙醇重复上步操作得到托吡酯87.5kg收率91.1％，液相纯度99.95％。通过一系列实验，对Scheme2、Scheme3路线下按照原工艺不能得到纯度99.9％以上的托吡酯粗品用新工艺处理，在不同溶剂中使托吡酯粗品成盐析出固体。将固体溶于水中，酸化至弱酸性，所得固体重结晶得到高纯度托吡酯，纯度达到99.9％以上。实验数据如下。表格三：(Scheme2、Scheme3原工艺所得粗品经新工艺处理后的纯度及收率)实施例16按照实例1方法得到的托吡酯粗品32g、丙酮60ml加入250ml三口瓶搅拌溶解，20℃加入50％氢氧化钠溶液15.1g，20-30℃搅拌3小时，过滤，滤饼用30ml丙酮淋洗。所得滤饼溶于60ml水中，温度不超过30℃，用盐酸调节pH6-7。20℃以下搅拌结晶2小时，过滤，所得固体60℃以下烘干。得到固体28.5g，收率89.1％，纯度99.87％。得到的固体，用32ml的95％乙醇升温至55℃溶解，加入0.5g活性炭脱色，然后降温至10℃以下结晶2小时，过滤，50℃以下烘干，得到托吡酯26g，收率91％，液相纯度99.93％。实施例17按照实例3方法得到的托吡酯粗品31g、MIBK100ml加入250ml三口瓶搅拌溶解。溶清后在20℃加入50％氢氧化钠溶液15g，20-30℃搅拌3小时，过滤，滤饼用30mlMIBK淋洗。所得滤饼溶于60ml水中，温度不超过30℃，用盐酸调节pH6-7。20℃以下搅拌结晶2小时，过滤，所得固体60℃以下烘干。得到固体28g，收率90.2％，纯度99.82％。得到的固体，用32ml的95％乙醇升温至55℃溶解，加入0.5g活性炭脱色，然后降温至10℃以下结晶2小时，过滤，50℃以下烘干，得到托吡酯26g，收率92.8％，液相纯度99.93％。实施例18按照实例13方法得到的托吡酯粗品30g、丙酮60ml加入250ml三口瓶搅拌溶解。溶清后在20℃加入50％氢氧化钠溶液15g，20-30℃搅拌3小时，过滤，滤饼用30ml丙酮淋洗。所得滤饼溶于60ml水中，温度不超过30℃，用盐酸调节pH6-7。20℃以下搅拌结晶2小时，过滤，所得固体60℃以下烘干。得到固体26.5g，收率88.3％，纯度99.75％。得到的固体，用30ml的95％乙醇升温至55℃溶解，加入0.5g活性炭脱色，然后降温至10℃以下结晶2小时，过滤，50℃以下烘干，得到托吡酯24.5g，收率92.5％，液相纯度99.92％。实施例19按照实例13方法得到的托吡酯粗品30g、MIBK100ml加入250ml三口瓶搅拌溶解。溶清后在20℃加入50％氢氧化钠溶液15g，20-30℃搅拌3小时，过滤，滤饼用30mlMIBK淋洗。所得滤饼溶于60ml水中，温度不超过30℃，用盐酸调节pH6-7。20℃以下搅拌结晶2小时，过滤，所得固体60℃以下烘干。得到固体27g，收率90.0％，纯度99.75％。得到的固体，用30ml的95％乙醇升温至55℃溶解，加入0.5g活性炭脱色，然后降温至10℃以下结晶2小时，过滤，50℃以下烘干，得到托吡酯25g，收率92.5％，液相纯度99.93％。当前第1页1 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