本发明涉及有机化学和药物化学领域，具体涉及托匹司他的制备方法。
背景技术：
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托匹司他，中文化学名：5-(2-氰基-4-吡啶基)-3-(4-吡啶基)-1，2，4-三唑；商品名：Topiroxostat；由日本富士药业株式会社首次研发，用于治疗痛风和高尿酸血症，于2013年6月在日本被批准生产销售。托匹司他片是一种非嘌呤类黄嘌呤氧化酶选择性抑制剂，可选择性、可逆地抑制黄嘌呤氧化还原酶，降低血清尿酸水平，表现出长效的降尿酸作用。托匹司他片可有效治疗痛风和高尿酸血症，其临床实验数据证实了此药的毒性不良反应较小、耐受性好，应用广泛，且在中-重度肝肾功能不全的患者中也不需要进行剂量调整。
日本专利WO2005009991A采用4-氰基吡啶氮氧化物为起始原料与异烟肼缩合制得5-(1-氧-4-吡啶基)-3-(4-吡啶基)-1，2，4-三唑，然后在三氮唑的氮原子上引入苄氧甲基，再通过三甲基氰硅烷和N，N-二甲氨基甲酰氯引入所需要的氰基，然后用对甲苯磺酸脱除苄氧甲基，碱解制备托匹司他。
此方法使用了具有基因毒性的对甲基苯磺酸，作为脱除苄氧甲基的试剂，因而工艺受到一定的限制。本发明尝试采用其他的酸替代对甲基苯磺酸。选择使用浓盐酸，但是因托匹司他盐酸盐性质和对甲基苯磺酸盐性质存在明显差异，不能通过对盐酸盐的纯化，制备合格的托匹司他原料药。因而，本发明通过对原专利中的关键中间体(化合物I)进行纯化方法开发，有效的控制了化合物I的中的杂质A，从而可以使用浓盐酸代替对甲基苯磺酸制备高纯度的托匹司他。
化合物I(其结构如下)是托匹司他合成中的关键中间体，其存在互变异构，是三个化合物的混合物，纯化较为困难。其质量直接影响托匹司他原料药的质量。本发明针对化合物I进行了大量的纯化工作，最终获得了高纯度的化合物I，进而用化合物I制备出了符合质量标准的的药用托匹司他。
化合物I存在a、b、c三种异构体(专利：JP2005041802A)，其结构如下所示：
欧洲专利EP1650204A1公开了托匹司他的合成路线，其关键步骤如下：在有机溶剂(N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺)中，化合物II和苄基氯甲基醚，在碱性条件下反应，生成化合物III，不经过分离化合物III，和三甲基氰硅烷，二甲氨基甲酰氯通过Reissert Henze反应导入氰基，获得化合物I。
其路线如下：
本路线中化合物I的现有后处理过程是通过碳酸钾调碱，甲苯萃取，浓缩获得。但是所得到化合物I，因未经过纯化，HPLC纯度为80％左右。其中化合物I中包含反应产生的杂质A(结构如下)，在继续合成托匹司他的过程中转化为相应杂质B，后续处理工艺很难去除，无法获得符合质量标准的药用托匹司他。
杂质A和杂质B结构如下：
技术实现要素：
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本发明的目的在于通过对化合物I纯化，控制化合物I中杂质，进而制备高纯度的化合物I，进而使用浓盐酸通过化合物I制备托匹司他盐酸盐，然后通过碱解制备符合药用标准的托比司他原料药。
本发明制备的托匹司他，其杂质可被控制在符合药用质量标准的范围内，且避免了原工艺中使用对甲基苯磺酸会产生基因毒性杂质的不足。
技术方案
本发明通过对化合物I的纯化方法的开发，有效的去除了化合物I中的杂质A，进而为高纯度托匹司他的制备提供了可能。
本发明的技术方案为：一种托匹司他的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
第一步化合物I的纯化
将化合物I的粗品(油状物)用醇类溶剂或醇类溶剂与另外一种溶剂的混合溶剂溶解，升温至回流温度，搅拌溶解，缓慢滴加水，至有少量固体析出，保温搅拌，降温至0℃，搅拌，然后降温析晶，过滤，干燥得高纯度的化合物I。
本步骤所述混合溶剂中，醇类溶剂与另外一种溶剂的体积比为2.8∶1～5∶1，优选3∶1。
本步骤所述醇类溶剂包括甲醇，异丙醇，仲丁醇等，优选甲醇，其次异丙醇。
本步骤所述另外一种溶剂包括异丙醇，甲苯等，优选异丙醇，其次甲苯。
如果所得化合物I纯度较差，可以通过多次重复本次操作，直到化合物I的纯度达到需要的为止。
第二步 制备托匹司他盐酸盐
第一步所得化合物I加入甲苯和异丙醇混合溶剂，升温至80℃溶解，滴加浓盐酸，保温搅拌，降温至室温，过滤，于60℃干燥。得到托匹司他盐酸盐。
所述混合溶剂中，甲苯和异丙醇的体积比为1∶1。
第三步 制备托匹司他
第二步所得托匹司他盐酸盐加入仲丁醇和水混合溶剂，搅拌升温至90℃溶解，降温至室温，滴加加饱和碳酸氢钠水溶液，调节pH至7.5-8.0，搅拌，过滤，得托匹司他。
所述混合溶剂中，仲丁醇和水的体积比为2.5∶1。
有益效果：本发明所述高纯度托匹司他的制备方法，使用浓盐酸代替对甲基苯磺酸，通过对中间体化合物I的纯化，获得高纯度的化合物I，从而制备出高纯度的托匹司他。本发明的优势在于不用通过对托匹司他盐酸盐的过多纯化来制备托匹司他。因为托匹司他盐酸盐在纯化过程中会不可避免的发生氰基的水解。
具体实例：
实施例1、化合物I粗品的制备
重复专利EP1650204A1。
向反应瓶中依次加入600.0mL N，N-二甲基甲酰胺，60.0g化合物II，氮气保护下，降温至10℃，依次滴加39.9mL苄基氯甲基醚，40.2mL三乙胺。滴完，将反应液升温至85℃，搅拌2小时，停止反应，降温至0℃，滴加40.1mL三甲基氰硅烷，滴加完毕，搅拌30min，体系变橙黄悬浊液，控温5℃以下，滴加55.5mL N，N，-二甲基氨基甲酰氯，5℃搅拌1小时，升温至35℃，搅拌10小时，体系深棕色有晶体析出。将反应液降温至5℃，缓慢滴加240mL饱和碳酸氢钠水溶液，补加240mL水，加入300mL甲苯，将反应液升至20～30℃，搅拌30分钟，分液，水相用甲苯(300mL×3)萃取，合并有机相，有机相依次用饱和碳酸氢钠(300mL×2)，水(300mL×2)，饱和食盐水(300mL×2)洗涤，有机相于40～60℃，减压浓缩至干。得深棕色油状物(化合物I)，含量：58％，纯度84.5％。使用此化合物I(油状物)制备托匹司他。得到产品高效液相色谱检测结果如下：纯度：98.2％；杂质B：1.8％。
备注：实施例2至实施例7使用此油状物进行实验，收率为折合含量后。
实施例2、化合物I的纯化
将5.0g(含量：58％)深棕色油状物(中间体I)加入到反应瓶内，加入50mL甲醇，升温至回流，搅拌溶解，缓慢滴加15mL纯化水，15分钟滴完。滴完后搅拌40分钟，降温至室温，过滤，滤饼用10mL甲醇和水(1∶3)淋洗，用10mL纯化水淋洗。60℃烘料得到类白色固体2.4g。产物纯度：94.1％；折后收率：82.7％。以此制备托匹司他，所得托匹司他高效液相色谱检测结果如下，纯度：99.87％；杂质B：0.04％.
实施例3化合物I的纯化
将5.0g(含量：58％)油状物加入到反应瓶内，加入50mL异丙醇，升温至回流，搅拌溶解，缓慢滴加15mL纯化水，15分钟滴完。滴完后搅拌40分钟，降温至室温，过滤，滤饼用10mL异丙醇淋洗，用10mL纯化水淋洗。60℃烘料得到固体2.5g。纯度：94.8％；折后收率：86.2％。以此制备托匹司他，所得托匹司他高效液相色谱检测结果如下，纯度：99.65％；杂质B：0.14％.
实施例4化合物I的纯化
将5.0g(含量：58％)油状物加入到反应瓶内，加入75mL甲醇，25mL异丙醇，升温至回流，搅拌溶解，缓慢滴加15mL纯化水，15分钟滴完。滴完后搅拌40分钟，降温至室温，过滤，滤饼用10mL异丙醇淋洗，用10mL纯化水淋洗。60℃烘料得到固体2.4g。纯度：95.8％；折后收率：82.7％。以此制备托匹司他，所得托匹司他高效液相色谱检测结果如下，纯度：99.75％；杂质B：0.10％.
实施例5化合物I的纯化
将5.0g(含量：58％)油状物加入到反应瓶内，加入75mL甲醇，25mL甲苯，升温至回流，搅拌溶解，缓慢滴加30mL纯化水，15分钟滴完。滴完后搅拌40分钟，降温至室温，过滤，滤饼用15mL纯化水淋洗。60℃烘料得到固体2.37g。纯度：94.3％；折后收率：81.7％。以此制备托匹司他，所得托匹司他高效液相色谱检测结果如下，纯度：99.75％；杂质B：0.08％.
实施例6化合物I的纯化
将5.0g(含量：58％)油状物加入到反应瓶内，加入70mL甲醇，25mL甲苯，升温至回流，搅拌溶解，缓慢滴加30mL纯化水，15分钟滴完。滴完后搅拌40分钟，降温至室温，过滤，滤饼用15mL纯化水淋洗。60℃烘料得到固体2.36g。纯度：94.3％；折后收率：81.37％。以此制备托匹司他，所得托匹司他高效液相色谱检测结果如下，纯度：99.81％；杂质B：0.07％.
实施例7化合物I的纯化
将5.0g(含量：58％)油状物加入到反应瓶内，加入125mL甲醇，25mL甲苯，升温至回流，搅拌溶解，缓慢滴加30mL纯化水，15分钟滴完。滴完后搅拌40分钟，降温至室温，过滤，滤饼用15mL纯化水淋洗。60℃烘料得到固体2.3g。纯度：94.3％；折后收率：79.3％。以此制备托匹司他，所得托匹司他高效液相色谱检测结果如下，纯度：99.63％；杂质B：0.06％.
备注：实施例2至实施例7所获得的化合物I，继续用来制备托匹司他盐酸盐，制备方法见实施例8。托匹司他终产品的制备方法见实施例9。
实施例8、托匹司他盐酸盐的制备
将20mL甲苯，20mL异丙醇，2.0g化合物I依次加入反应瓶内，升温至50℃左右溶清，加入0.8g浓盐酸，升温至83℃搅拌8小时，降温至10～20℃，过滤，滤饼用10mL异丙醇洗涤2次，60℃减压干燥过夜，得类白色固体1.4g，收率90％。
将上述固体加入反应瓶中，加入14mL水和仲丁醇(比例：10∶1)混合液，升温至80℃，搅拌1小时，降温至10℃以下，过滤，滤饼用14mL仲丁醇-水(1∶10)的混合液洗涤，60℃减压干燥过夜，得类白色固体1.26g。收率：90％；纯度：99.82％。
实施例9、托匹司他终产品的制备
将10g实施例五制备的化合物加入到反应瓶，加入200mL仲丁醇水溶液(仲丁醇∶水＝2.5∶1)，升温至90℃溶解，降温至70℃，滴加40mL饱和NaHCO3水溶液，调节pH至7.5-8.5，搅拌1小时，降温至室温，搅拌2小时，过滤，滤饼用20mL仲丁醇水溶液洗涤；然后将湿品加入100mL甲醇，100mL甲苯升温至回流，保温打浆1小时，然后降温至0～10℃，保温结晶2小时，过滤，用20mL甲醇洗涤，80℃干燥10～15小时，得托匹司他8.1g。纯度：99.12％；收率：93％。