Ml00253764作为制备治疗由黑素皮质素受体-4突变体引起的肥胖症药物的应用的制作方法
【专利摘要】本发明涉及一种ML00253764作为制备治疗由黑素皮质素受体-4突变体引起的肥胖症药物的应用。所述化合物ML00253764作为制备治疗由人黑素皮质素受体-4突变而引发的早发性肥胖的药物。本发明首次发现ML00253764(2-[2-[2-(5-溴-2-甲氧基苯基)-乙基]-3-氟苯基]-4,5-二氢-1H-咪唑)为人黑素皮质素受体-4的药学伴侣分子。具有较好的恢复细胞膜定位缺陷的人黑素皮质素受体-4突变体的细胞膜表达能力和恢复突变体信号分子的产生能力，可应用于制备个性化抗肥胖药物用以治疗由MC4R突变引起的早发性肥胖。
【专利说明】ML00253764作为制备治疗由黑素皮质素受体-4突变体引起的肥胖症药物的应用
【技术领域】
[0001]本发明涉及药物领域，具体是一种小分子咪唑衍生物ML00253764作为药学伴侣分子功能拯救黑素皮质素受体-4突变体及其在制备抗肥胖药物中的应用，即ML00253764作为制备治疗由黑素皮质素受体-4突变体引起的肥胖症药物的应用。
【背景技术】
[0002]肥胖作为一种营养代谢病可引发诸如高血压、II型糖尿病、中风、冠状动脉病甚至癌症等，业已成为全世界最显著的公共健康问题之一。证据表明瘦素-赤黑素通路(Leptin-melanocortinpathway)在控制体重中起着关键的作用。其中，黑素皮质素受体_4 (Melanocortin-4receptor, MC4R)作为一个典型的G蛋白偶联受体(Gprotein-coupledreceptor, GPCR),为该信号通路中的下游关键调控因子。目前，人类遗传学研究表明MC4R基因编码区突变代表了最频繁出现的单基因突变导致早发性肥胖的病例。据估算，人类约有6%的早发性肥胖病例是由MC4R突变引起的。MC4R和刺激性G蛋白(StimulatoryGprotein, Gs)稱合,在激素作用下激活腺苷酸环化酶,从而增加胞内环化腺苷酸(cAMP)的水平，且其活性受内源激动剂(Agonist) α -黑素细胞刺激素(a-MSH)和内源拮抗剂(Antagonist)刺鼠相关蛋白(AgRP)之间微妙的平衡调节。迄今为止，在具有不同种族背景的肥胖患者中已临床鉴定出超过150个突变MC4R。其中，70%的突变受体胞内运送功能发生异常，其结果是突变受体不能或不能高效率地运送到其功能位点-细胞膜。
[0003]人类的许多疾病包括色素性视网膜炎，肾性尿崩症，性腺功能减退症，先天性巨结肠病以及肥胖等[1，2，3]都可能是由突变导致的G蛋白耦联受体产生胞内滞留而引起。正因为许多突变受体可能不影响受/配体结合、信号分子产生和信号传导，一旦被成功运送到细胞膜上，它们就可能顺利的结合配体并传导信号。目前，药理伴侣分子(Pharmacologicalchaperone),通常是G蛋白稱联受体的非肽类小分子拮抗剂，已被作为一种可能的选择性药物来治疗许多遗传性疾病。这些分子可以辅助G蛋白耦联受体突变体折叠形成正确的构象，从而使它们顺利运送到细胞膜。到目前为止，人们发现药理伴侣分子可以功能拯救视紫红质受体(Rhodopsinreceptor)突变体、促性腺激素释放激素受体(GnRHR)突变体[4，5，6，7，8]、黑色素浓集激素I型受体(MCHRl)突变体、Via、Vlb和V2R加压素受体(Vasopressinreceptor)突变体以及实验室产生的μ-和δ -阿片受体(Op1idreceptor)突变体等[5,9, 10，11，12，13，14，15，16，17，18]。值得一提的是，非肽类小分子拮抗剂SR49059已经临床证明能减少由V2R突变体导致的肾性尿崩症病人的尿量和饮水量，从而表明了药理伴侣分子的药物效用。
[0004]非肽类小分子2- [2- [2- (5-溴-2-甲氧基苯基)-乙基]-3-氟苯基]_4，5_ 二氢-1H-咪唑(ML00253764)是专门针对MC4R开发的受体拮抗剂。后来的研究证明ML00253764实际上是MC4R的逆激动剂(inverseagonist)。2009年，我们首次报道了ML00253764作为MC4R受体的药理伴侣分子，可以拯救两个MC4R突变体(包括C84R和W174C)的细胞表面表达和信号传导[19]。2010年，其他研究组利用免疫荧光显微镜检测法发现ML00253764还能够部分恢复其它六个MC4R突变体(包括S58C，N62S, P78L，G98R，C271Y和F261S)的细胞表面表达[20]。然而，这些研究并没有进行ML00253764恢复MC4R突变体细胞膜表面表达的药理学特性分析和获得拯救的突变受体的功能及药理学分析。2010年，另外两个研究小组报道了其它六个非肽类小分子(包括APB[21]，MTHP, PPPone, MPCI,DCPMP和NBP [22])也可充当MC4R突变体的药理伴侣分子，从而恢复了 MC4R突变体(包括P78L, R165W, I316S, I317T[21]及 S58C， Ε61Κ, N62S, Ι69Τ, Ι125Κ, Τ162Ι, R165Q, R165W,C271Y和Ρ99Η[22])的细胞膜表达及信号分子的产生。然而，这两项研究同样只提供了一个并不完整的针对药学伴侣分子和获拯救受体突变体的药理学和功能分析。因此，进行一个全面的针对MC4R药理伴侣分子本身和被拯救受体突变体的功能和药理特性研究，从而确定其在以MC4R突变体为靶点的个性化抗肥胖药物的开发中就变得非常重要。
【发明内容】
[0005]本发明的目的是提供一种ML00253764作为制备治疗由黑素皮质素受体_4突变体引起的肥胖症药物的应用，其中ML00253764 (2-[2-[2-(5-溴-2-甲氧基苯基)-乙基]-3-氟苯基]_4，5- 二氢-1H-咪唑)特异性恢复黑素皮质素受体-4突变体细胞表面表达及激活信号分子产生的功能依据及其在制备以MC4R突变体为靶点的个性化抗肥胖药物中的应用。
[0006]本发明的目的通过以下技术方案实现的:
[0007]ML00253764作为制备治疗由黑素皮质素受体-4突变体引起的肥胖症药物的应用。
[0008]而且，所述化合物ML00253764作为制备治疗由人黑素皮质素受体_4突变而引发的早发性肥胖的药物。
[0009]而且，所述ML00253764的化学学名为2_[2-[2-(5_溴_2_甲氧基苯基)-乙基]-3-氟苯基]-4，5- 二氢-1H-咪唑；所述ML00253764的化学结构式为:
[0010]
【权利要求】
1.ML00253764作为制备治疗由黑素皮质素受体_4突变体引起的肥胖症药物的应用。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于:所述化合物ML00253764作为制备治疗由人黑素皮质素受体-4突变而引发的早发性肥胖的药物。
3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于:所述ML00253764的化学学名为.2-[2-[2-(5-溴-2-甲氧基苯基)-乙基]-3-氟苯基]-4，5- 二氢-1H-咪唑；所述ML00253764的化学结构式为:
4.根据权利要求1所述的应用，其特征在于:所述ML00253764在制备治疗细胞内运送缺陷的人黑素皮质素受体-4突变体引发的早发性肥胖药物中的应用。
【文档编号】A61K31/4164GK104127411SQ201410312016
【公开日】2014年11月5日 申请日期:2014年7月1日 优先权日:2014年7月1日
【发明者】樊振川, 郁彭, 王小花, 王浩猛 申请人:天津科技大学