专利名称：含有皮质激素和h1受体拮抗剂的鼻用原位凝胶的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种含有皮质激素的原位凝胶。
背景技术：
变应性鼻炎(allergic rhintis)又称过敏性鼻炎，是鼻腔粘膜的变应性疾病，并 可引起多种并发症。变应性鼻炎可发生于任何年龄，男女均有，易见于年轻人。2001年世界 各国专家制定的过敏性鼻炎及其对哮喘的影响(allergic rhinitis and its impact on asthma. ARIA)指南，并成为世界卫生组织(WHO))创议的一部分，在ARIA指南中指出，皮质 类固醇是治疗变应性鼻炎最有效的药物，适用于从中重度间歇性到中重度持续性的所有程 度的变应性鼻炎的治疗。与全身作用的皮质激素不同，理想的鼻用皮质激素应具备以下几 个条件(1)受体亲和力(receptor-binding affinity)高，效价强度(potency)高；(2)不 影响对下丘脑-垂体-肾上腺HPA轴(3)局部安全性高。此外，抗组胺药也被用来治疗变应性鼻炎，用于治疗变应性鼻炎的抗组胺药.实 质上为组胺受体拮抗剂。组胺有两种不同的受体Hl和H2，后者主要与内脏平滑肌有关，而 前者主要与皮肤、粘膜有关，一般在治疗变应性鼻炎中所指抗组胺药即属于这一类，通称Hl 受体拮抗剂。中国专利申请97195225. 6公开了一种含鼻内皮质类固醇和抗组胺剂的鼻喷雾 剂，给申请说明书中认为鼻内皮质类固醇和抗组胺剂的组合能将迅速起效并持续作用，并 且降低抗组胺剂需要的剂量，从而减少了潜在的减少了如瞌睡等副作用，然而，该申请并未 公开任何证明上述作用的具体药理学实验数据，并且我们通过实验发现该申请公开的鼻用 药物组合物的稳定性较差，不能满足现行药典中对稳定性的要求。中国专利申请03819170公开了一种盐酸氮卓斯汀与糖皮质激素的复方制剂，公 开了将盐酸氮卓斯汀与糖皮质激素复方制成鼻喷剂、气雾剂、粉雾剂等剂型，对于其中的经 过我们实验发现，该申请中公开的鼻喷剂稳定性较差，不能满足现行药典中对稳定性的要 求。众所周知，常见的滴鼻剂、鼻喷剂等鼻用药剂，由于鼻腔粘膜分泌粘液，鼻腔黏膜 纤毛的运动具有净化鼻腔黏液层上异物和灰尘的作用，鼻腔给药后药物很快被清除掉，可 使药物的生物利用度降低。Ilium L等报道(Int J Pharm, 1987,39(3) :189)鼻腔中粘液纤毛以平均5mm/min 的速度将所滴入的药物从鼻甲向鼻咽部清除，大大缩短了药物与粘膜表面相接触的时间， 直接影响药物的吸收与疗效。张罗等人报道(变应性鼻炎研究进展(三)鼻用皮质类固醇的药理作用，《耳鼻咽 喉头颈外科》，2004年11卷1期，67-72,2 对药物全身生物利用度起首要作用的是药物 的肝脏首过灭活率，在肝脏首过灭活率相差不大的情况下，药物经鼻腔吸收量就显得尤为 重要。鼻腔粘膜表面粘液纤毛清除系统显著影响药物的鼻腔吸收量，高脂溶性和低脂溶性 药物均不易被吸收。脂溶性高而水溶性较低的药物(如氟替卡松丙酸酯和糠酸莫米松)，其局部溶解/吸收率相对较低，鼻粘膜上皮细胞表面的纤毛运动快速将药物推向咽后壁， 使患者通常在喷药后30秒钟内尝到药物的特殊滋味，然后通过吞咽运动进入胃肠道。吸人 皮质类固醇与鼻用剂型不同，由于肺部粘液纤毛传输系统的运输功能较鼻腔弱，脂溶性高 的药物在肺部滞留时间较长，可缓慢地发挥其药理学作用。脂溶性低而水溶性较高的药物 (如布地奈德)，其局部溶解/吸收率相对较高，药物容易在粘液纤毛传输系统的浆液层中 溶解，在较易被鼻粘膜吸收的同时，也容易被吞咽进入胃肠道。因此提高鼻用药物在鼻黏膜 表面的停留时间，降低全身生物利用度，提高药物的局部生物利用度成为鼻用制剂要解决 的问题。
发明内容
我们通过实验惊奇的发现通过采用原位凝胶，可以使该制剂在鼻内潴留时间延 长，减少鼻腔粘液纤毛传输系统对药物的运送，从而增加药物在鼻内粘膜的吸收，减少药物 被胃肠道吞咽的比例，提高了药物在鼻内粘膜的生物利用度，同时还能减少药物的刺激性， 较好的避免鼻纤毛运动快速将药物推向咽后壁，增加患者尤其是儿童患者的顺受性。同时 通过这种制剂也可以提高制剂的稳定性。原位凝胶(in situ gel)是指以溶液状态给药后 立即在用药部位发生相转变，形成的非化学交联的半固体制剂。原位凝胶具有凝胶制剂的 亲水性三维网络结构及良好的组织相容性，同时，独特的溶液一凝胶转变性质使其兼有制 备简单、使用方便、与用药部位特别是黏膜组织亲和力强、滞留时间长等优点，加之广泛的 用途和良好的控制释药性能，原位凝胶的形成机制是利用高分子材料对外界刺激的响应， 使聚合物在生理条件下发生分散状态或构象的可逆变化，完成由溶液向凝胶的转化过程。 相应地，这种特殊的凝胶可分为温度、离子强度或PH敏感等类型。为克服现有技术中的缺点，我们提供了一种鼻用原位凝胶，其特征的在于，由作为 有效成分由一种或几种皮质激素和一种或几种Hl受体拮抗剂、环境敏感型亲水凝胶材料、 其它药剂学上可接受的辅料以及余量的水制成。 制剂的组分组成为皮质激素0. 01-1%,Hl受体拮抗剂的含量为0. 05% 1 %，环 境敏感型亲水凝胶材料0. 05-40%，其它药剂学上可接受的辅料0. 01-50%。其中环境敏感性凝胶分为温度敏感型、离子敏感型、pH敏感型及混合型。本发明所述的皮质激素鼻用原位凝胶剂为离子敏感型凝胶，在室温下为自由 流动的溶液，遇到鼻粘液中的阳离子形成由阳离子介导的凝胶。其特征在于所述的离 子敏感型亲水凝胶材料选自去乙酰化结冷胶、海藻酸钠、黄原胶、文莱胶、卡拉胶中的一 种或两种以上的组合，优选去乙酰化结冷胶和/或海藻酸钠，其中，去乙酰化结冷胶的浓 度为0. 05-2 %，卡拉胶的浓度为0. 3-8 %，文莱胶的浓度为0. 1-10 %，黄原胶的浓度为 0. 1-10%，海藻酸钠的浓度为0. 2-9%。本发明所述的皮质激素鼻用原位凝胶剂为温度敏感型凝胶，室温下为自由流动的 溶液，鼻腔温度下胶凝成半固体的凝胶状态。其特征在于所述的温度敏感型亲水凝胶材料 选自泊洛沙姆407、泊洛沙姆188、甲基纤维素、聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物(PEG-PLGA)； N-异丙基丙烯酰胺(NiPAAM)共聚物、乙基羟乙基纤维素(EHEC)或木聚糖中的一种或两 种及其两种以上的组合，优选泊洛沙姆407、泊洛沙姆188、甲基纤维素、聚乙二醇-聚乳酸 嵌段共聚物(PEG-PLGA)，其中，泊洛沙姆407的浓度为12_40%，泊洛沙姆188的浓度为5-30%,甲基纤维素的浓度为1-10%。NiPAAM共聚物的浓度为20-40%，PEG-PLGA的浓度 为 15-40%, EHEC 的浓度为 0. 1-2%。本发明所述的皮质激素鼻用原位凝胶剂为pH敏感型凝胶，pH为3. 5-5. 0时为自 由流动的溶液，PH升高到5. 5-6. 5时聚合物链上的酸性基团被中和，电荷相互排斥导致分 子链延展缠结形成凝胶。其特征在于所述的PH敏感的亲水凝胶材料选自醋酸纤维素酞酸 酯(CAP)、卡波姆，聚乙烯缩乙醛二乙胺醋酸酯(AEA)、壳聚糖中的一种或两种以上的任意 组合，其中CAP的浓度为10-40%，卡波姆的浓度为0. 1-2.0%，壳聚糖的浓度为1-10%。本发明所述的皮质激素鼻用原位凝胶剂为混合型凝胶，自然条件下为自由流动的 溶液，生理条件下形成凝胶。其特征在于所述的混合型亲水凝胶材料为温度敏感型、PH敏 感型、离子敏感型高分子材料的两种以上的任意组合，如甲基纤维素与海藻酸钠、泊洛沙姆 407与海藻酸钠、泊洛沙姆407与去乙酰化结冷胶、泊洛沙姆407与卡波姆等组合。本发明所述的皮质激素鼻用原位凝胶剂，所述的可药用的辅料还包括渗透压调节 剂，凝胶调节剂、防腐剂、PH调节剂、助悬剂、润湿剂中的一种或几种，以及余量的水，所述的 渗透压调节剂选自甘露醇、山梨醇、甘油、丙二醇和/或氯化钠中的一种或多种。本发明所述的皮质激素鼻用原位凝胶剂，其所述的凝胶调节剂选自聚乙二醇 (PEG，分子量为6000-11000)、聚维酮、柠檬酸钠、聚氧乙烯、单油酸甘油醋、亲水性纤维素类 聚合物(羟丙基纤维素、甲基纤维素、羟丙甲基纤维素、羧甲基纤维素等)中一种或几种。本发明所述的皮质激素鼻用原位凝胶剂，其所述的pH调节剂为药剂学上可接受 的PH调节剂，如氢氧化钠、三乙醇胺、氢氧化钾、盐酸等。其中pH敏感型和含pH敏感型材 料的混合型凝胶的PH值调节为3. 5-5. 0，其它类型的凝胶剂的pH值调节为5. 0-8. 0。本发明所述的皮质激素鼻用原位凝胶剂，其所述的防腐剂为药剂学上可接受的防 腐剂，如三氯叔丁醇、苯甲酸、苯扎氯按、硫柳汞、尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、尼泊金丙酯等中 的一种或几种。本发明所述的皮质激素鼻用原位凝胶剂，其所述的凝胶制剂是以喷雾或滴鼻的形 式通过鼻腔给药。所述的皮质激素包括但不仅限于地塞米松、倍他米松、氟米龙、泼尼松、泼尼松龙、 甲泼尼龙、氢化可的松、氟轻松、氟替卡松、莫米松、依碳氯替泼诺、瑞美松龙、氟替卡松、倍 氯米松、环索奈德、布地奈德、甲泼尼龙、曲安奈德、泼尼卡酯、布替可特(Butixocort)、替泼 尼旦(Tipredane)、替可的松(Tixocortol)以及它们可药用的盐或酯或水合物的一种或几 种，优选丙酸氟替卡松、糠酸莫米松或其一水合物、糠酸氟替卡松、二丙酸倍氯米松、 环索奈德、布地奈德、醋丙甲泼尼龙、醋酸曲安奈德、地塞米松磷酸钠中的一种或几种。本发明所述各种药物组合物中皮质激素的含量为0.02 1%，优选0.05 0.2%。所述不易溶于水的皮质激素优选制成微粉，D90粒径为0. 1 30μπι，更优选 1-10 μ m。所述的Hl受体拮抗剂包括但不仅限于氯苯那敏、羟嗪、苯海拉明、特非那丁、阿斯 咪唑、氯雷他定、西替立嗪、阿伐斯汀、依美斯汀、酮替芬、塞洛咪唑、氮卓斯汀、依巴斯汀、左 卡巴斯汀、甲喹吩嗪、地氯雷他定、奥洛他定、左西替立嗪及其可药用的盐、酯、光学异构体 中的一种或几种。优选氮卓斯汀、左卡巴斯汀、左西替立嗪、依美斯汀、奥洛他定、氯雷他定、
5地氯雷他定及其可药用的盐、酯、的一种或几种。优选能溶于水的Hl受体拮抗剂。Hl受体拮抗剂的含量为0.05% 1%，优选0.05% 0.5%。所述Hl受体拮抗剂中不易溶于水的可以为β -环糊精或其衍生物所包合。所述的于β-环糊精及其衍生物，可选自β-环糊精、2-羟丙基-β-环糊精 (CAS 128446-35-5)，2，6-0- 二甲基- β-环糊精(CAS 51166-71-3，简称 二甲基- β-环 糊精，DM- β -CD)，2-羟乙基-β -环糊精(CAS =98513-20-3)，3-羟丙基-β -环糊精； 2-0-甲基- β -环糊精(简称甲基- β -环糊精)、部分甲基化环糊精(partly methylated β -cyclodextrin)、随意甲基化- β -环糊精(Randomlymethlated- β -Cyclodextrin, RM- β -⑶)中的一种，优选2-羟丙基-β -环糊精。所述的Hl受体拮抗剂被环糊精所包合的工艺为将β -环糊精或其衍生物、Hl 受体拮抗剂加入含水或不含水的极性有机溶剂中，使其溶清，加入或不加入稀释水，蒸出有 机溶剂，得到糖皮质激素和/或Hl受体拮抗剂的环糊精包合物或其水溶液。优选制备成 环糊精包合物的水溶液。上述工艺中，所述的Hl受体拮抗剂和环糊精或其衍生物的摩尔 比为1 1 20，优选为1 2 10 ;H1受体拮抗剂与水的重量比为1 2 20，优选为 1 5 10，Hl受体拮抗剂与有机溶剂的重量比为1 3 30，优选为1 5 15。所述极性有机溶剂可选自乙醇和丙酮。该有机溶剂的水分要求不高，以配制过程 能够溶解环糊精衍生物和皮质激素为准。比如可以选用80% -96%的乙醇水溶液，一般的 药用乙醇(94% -96% )均可以使用；比如水分不超过10%的丙酮，都可以使用。配制过程 加入的稀释水，可以在蒸除有机溶剂前后一次性加入，也可以分次加入；比如稀释水加入的 方法分为浓缩蒸除前加一次，浓缩蒸除过程中再加两次；或者在浓缩蒸除过程分三次加入。 配制过程温度要求不严格，0-50°C下都可以，一般室温下20-25°C最好。稀释水为蒸馏水、无菌水、去离子水、注射用水；优选无菌水、注射用水；更优选注 射用水。如果使用含水的有机溶媒，在其含水量足够整个配制过程使用的情况下，可以不用 加入稀释水，或者只加入少量的稀释水。采用上述工艺制备的Hl受体拮抗剂包合物的水溶液稳定性较好，含量稳定，Hl受 体拮抗剂包合物水溶性很好，浓度可以根据配制工艺过程中加入水量来控制，可以控制在 含皮质激素和/或Hl受体拮抗剂重量到15%，方便于下一步的使用。当所述有效成分含有不溶于水的皮质激素微粉时，所述原位凝胶剂中优选还含 有助悬剂，所述的助悬剂是黄原胶、甲基纤维素(MC)、西黄芪胶、阿拉伯胶、果胶、羟丙基 甲基纤维素(HPMC)或羧甲基纤维素钠(CMC-Na)中的一种或多种。其中黄原胶的浓度为 0. 1-6%, MC的浓度为1_5%，西黄芪胶的浓度为0. 5-4%，阿拉伯胶的浓度为5_10%，果胶 的浓度为1_7%，HPMC的浓度为0. 1-10%, CMC-Na的浓度为0. 5-10%，具体浓度可根据配 制时需要进行选择。本发明提供的皮质激素原位凝胶中采用不溶于水的皮质激素微粉时，可以在配制 时加入润湿剂，所述润湿剂优选聚山梨醇酯类(Tween)非离子表面活性剂。聚山梨醇酯的 浓度为 0. 1_8%。聚山梨醇酯类选自 Tween-20、Tween-40、Tween-60、Tween-65、Tween-80 和 / 或 Tween-85 优选 Tween-80 以上技术方案中所述百分含量均为重量百分比含量。本发明的目的还在于提供了一种制备皮质激素鼻用原位凝胶剂的方法，该方法包括如下制备步骤将环境敏感型亲水凝胶材料于水中或缓冲液中充分溶解，分别将皮质激 素和药剂学上可接受的辅料配制在水中混合配制成为溶液或混悬液，将环境敏感型亲水凝 胶材料溶液、皮质激素与药剂学上可接受的辅料配制称的溶液或混悬液混合，调节PH值， 加水至全量。所述的环境敏感型亲水凝胶材料选自离子敏感型、温度敏感型、PH敏感型及混 合型的亲水凝胶材料；所述药剂学上可接受的辅料包括渗透压调节剂、凝胶调节剂、PH调 节剂和防腐剂中的一种或几种。本发明所述各种药物组合物都是等渗的，本发明所述的鼻用原位凝胶剂可以制成 滴鼻剂、鼻喷剂，当制成鼻喷剂时，可以采用公知的喷雾剂给药形式，使用公知的适用于鼻 部给药的定量喷雾器，每次喷雾的用量为30 μ L至150 μ L0所述的环境敏感型亲水凝胶材料选自离子敏感型、温度敏感型、ρΗ敏感型及混合 型的亲水凝胶材料；所述药剂学上可接受的辅料包括渗透压调节剂、凝胶调节剂、PH调节 剂和防腐剂中的一种或几种。与现有技术相比，采用本发明所述的皮质激素鼻用原位凝胶剂，由于采用了环境 敏感型凝胶材料，使得制得的凝胶剂在进入鼻腔后才发生相变成凝胶形态，能够更长时间 的保留在鼻腔内，实现了有效成分的持续稳定释放，从而可以提高了药物的生物利用度，达 到更好的治疗效果。同时为了利用凝胶剂在鼻腔内成胶时含水量降低，会析出一定量的液 体的特性，优选了水溶性的Hl受体拮抗剂氮卓斯汀或将其他不溶于水的Hl受体拮抗制备 成能够溶于水的包合物，这样在给药后，凝胶成胶的同时，析出的液体中含有一定量的Hl 受体拮抗剂，从而能够快速起效，药理实验表明，在对豚鼠变应性鼻炎症状的迅速缓解上， 本发明提供的药物组合物的疗效与现有的Hl受体拮抗剂与糖皮质激素复方制剂基本相 当，而持续疗效显著优于现有技术中的上述制剂。
具体实施例方式Hl受体拮抗剂包合物/包合物水溶液的制备1、盐酸左西替立嗪环糊精包合物的制备β -环糊精2. 5g加适量蒸馏水于60°C搅拌至其全部溶解，加入0. 5g盐酸左西替 立嗪，继续搅拌30min后倒入蒸发皿中，于90°C水浴蒸干，干燥器中干燥，研细即得盐酸左 西替立嗪/ β -环糊精包合物，备用。2、地氯雷他定环糊精包合水溶液的制备室温下将2-羟丙基-β -环糊精4g溶于80 %乙醇25ml中，加入0. 2g地氯替他 定，搅拌溶清，再搅拌30分钟，微孔膜过滤O20nm)，加入IOmL的注射用水，搅拌5分钟，减 压浓缩，蒸除丙酮，得到地氯替他定/2-羟丙基-β -环糊精包合水溶液，备用。3、盐酸左卡巴斯汀环糊精包合水溶液的制备室温下将2-羟丙基-β -环糊精5g溶于90 %乙醇20ml中，加入0. 5g盐酸左卡巴 斯汀，搅拌溶清，再搅拌30分钟，微孔膜过滤O20nm)，加入15mL的注射用水，搅拌5分钟， 减压浓缩，蒸除溶媒，得到盐酸左卡巴斯汀/2-羟乙基-β -环糊精包合水溶液，备用。以下实施例中所用Hl受体拮抗剂均采用上述包合物或包合物水溶液的形式，所 述百分比均为重量百分比含量实施例1制备离子敏感型皮质激素鼻用原位凝胶剂，处方如下(见表1):
7含量％实施例1-1实施例1-2实施例1-3实施例1-4实施例1-5皮质激素含量 %丙酸氟替卡松 0. 05糠酸莫米松一 水合物0. 05布地奈德 0. 1氢化可的松 1地塞米松磷酸 钠 0. 025Hl受体拮抗剂 含量％盐酸左卡巴斯 汀 0. 05盐酸氮卓斯汀 0. 1盐酸左卡巴 斯汀0. 05盐酸左西替立 嗪0. 5地氯雷他定0. 1助悬剂黄原胶0. 15甲基纤维素3阿拉伯胶5HPMC 1甲基纤维素3润湿剂Tween-80 0. 1Tween-80 0. 15Tween-80 0. 3Tween-80 0. 5海藻酸钠60. 8去乙酰结冷胶0. 31. 21. 8渗透压调节剂甘油1.8山梨醇4. 5甘油2甘露醇5氯化钠0. 8防腐剂三氯叔丁醇0. 5苯扎氯铵三氯叔丁醇 0. 5羟苯乙酯0. 02羟苯甲酯0.01PH调节剂HCl调pH至 6. 2HCl调pH至 6. 2HCl调pH至 6. 2HCl调pH至 6. 2HCl调pH至 6. 权利要求
1.一种鼻用原位凝胶，其特征的在于，由作为有效成分的一种或几种皮质激素一种或 几种Hl受体拮抗剂、环境敏感型亲水凝胶材料、其它药剂学上可接受的辅料以及余量水制 成。
2.如权利要求1所述的鼻用原位凝胶，其特征是所述的制剂的组分组成为皮质激素 0. 01-1%,Hl受体拮抗剂的含量为0. 05% 环境敏感型亲水凝胶材料0. 05-40%，其它 药剂学上可接受的辅料0.01-50%。
3.如权利要求2所述的鼻用原位凝胶，其特征是所述的制剂为离子敏感型凝胶，所述 的离子敏感型亲水凝胶材料选自去乙酰化结冷胶、海藻酸钠、文莱胶、卡拉胶中的一种或两 种以上的组合，去乙酰化结冷胶的浓度为0. 05-2%，卡拉胶的浓度为0. 3-8%，文莱胶的浓 度为0. 1_10%，海藻酸钠的浓度为0. 2-9%。
4.如权利要求2所述的鼻用原位凝胶，其特征是所述的制剂为温度敏感型凝胶，所述 的温度敏感型亲水凝胶材料选自泊洛沙姆407、泊洛沙姆188、甲基纤维素、聚乙二醇-聚 乳酸嵌段共聚物(PEG-PLGA) ；N-异丙基丙烯酰胺(NiPAAM)共聚物、乙基羟乙基纤维素 (EHEC)或木聚糖中的一种或两种及其两种以上的组合，泊洛沙姆407的浓度为12-40%， 泊洛沙姆188的浓度为5-30%，甲基纤维素的浓度为1-10%。NiPAAM共聚物的浓度为 20-40%, PEG-PLGA 的浓度为 15-40%，EHEC 的浓度为 0. 1-2%。
5.如权利要求2所述的鼻用原位凝胶，其特征是所述的制剂为PH敏感型凝胶，所述的 PH敏感的亲水凝胶材料选自醋酸纤维素酞酸酯(CAP)、卡波姆，聚乙烯缩乙醛二乙胺醋酸 酯(AEA)、壳聚糖中的一种或两种以上的任意组合，其中CAP的浓度为10-40%，卡波姆的浓 度为0. 1-2. 0 %，壳聚糖的浓度为1-10%，所述的pH敏感型凝胶的pH值调节为3. 5-5. 0。
6.如权利要求2所述的鼻用原位凝胶，其特征所述的制剂为混合型凝胶，所述的混合 型亲水凝胶材料为温度敏感型、PH敏感型、离子敏感型高分子材料的两种以上的任意组合。
7.如权利要求1至6中任一所述的鼻用原位凝胶，其特征是所述的可药用的辅料还包 括渗透压调节剂，凝胶调节剂防腐剂PH调节剂助悬剂、润湿剂中的一种或几种，及余量水。
8.如权利要求1至7中任一所述鼻用原位凝胶，其特征是所述皮质激素包括但不仅限 于地塞米松、倍他米松、氟米龙、泼尼松、泼尼松龙、甲泼尼龙、氢化可的松、氟轻松、氟替卡 松、莫米松、依碳氯替泼诺、瑞美松龙、氟替卡松、倍氯米松、环索奈德、布地奈德、甲泼尼龙、 曲安奈德、泼尼卡酯、布替可特、替泼尼旦、替可的松以及它们可药用的盐或酯或水合物的 一种或几种，含量为0.02 1%。
9.如权利要求1至8任一所述的鼻用原位凝胶，其特征是所述的Hl受体拮抗剂选自氯 苯那敏、羟嗪、苯海拉明、特非那丁、阿斯咪唑、氯雷他定、西替立嗪、阿伐斯汀、依美斯汀、酮 替芬、塞洛咪唑、氮卓斯汀、依巴斯汀、左卡巴斯汀、甲喹吩嗪、地氯雷他定、奥洛他定、左西 替立嗪及其可药用的盐、酯、光学异构体中的一种或几种，用量优选0. 05% 0. 5%。
10.如权利要求9所述的鼻用原位凝胶，其特征是所述的Hl受体拮抗剂中不易溶于水 的可以为β-环糊精或其衍生物所包合。
全文摘要
含有皮质激素和H1受体拮抗剂的鼻用原位凝胶，由作为有效成分由一种或几种皮质激素和一种或几种H1受体拮抗剂、环境敏感型亲水凝胶材料、其它药剂学上可接受的辅料以及余量的水制成，制剂的组分组成为皮质激素0.01-1％，H1受体拮抗剂的含量为0.05％～1％，环境敏感型亲水凝胶材料0.05-40％，其它药剂学上可接受的辅料0.01-50％。
文档编号A61K47/34GK102078285SQ20091022879
公开日2011年6月1日 申请日期2009年11月26日 优先权日2009年11月26日
发明者孙亮, 赵琳, 陈松 申请人:天津金耀集团有限公司