专利名称：提高抗孕激素的生物利用率的方法和制剂的制作方法
提高抗孕激素的生物利用率的方法和制剂 发明领域
在过去的几十年间，已经尝试了许多制备具有抗激素活性的甾体 的方法。在一些年中，通常认为抗妊娠甾体在人口控制中具有很宽的 实用性，同时抗糖皮质激素在治疗例如库兴氏综合症及其它以过量的 可的松内原性产物为特征的病症中极其有价值。
美国专利6,861,415和6,900,193(将两者结合到本文中作为参考) 公开了具有抗妊娠活性同时具有最小抗糖皮质激素活性的新化合物。 该化合物是甾体衍生物，且更具体地说，它们是19-去曱孕酮I的结构 修饰物，例如17-oc-取代的-ll-P-取代的-4-芳基和21-取代的19-去甲 孕二烯二酮，并且水溶性差。因此，本领域还需要开发包含抗孕激素 的制剂，尤其是甾体衍生物，同时具有提高的溶解度和提高的生物利 用率。本发明概述
本发明提供了具有有效抗妊娠活性和提高的生物利用率的新制剂，优选具有最小抗糖皮质激素活性。
在本发明的 一 方面，新制剂是通过将抗孕激素的非水溶液细致地喷洒到载体基质上来制备的。得到的制剂包含抗孕激素颗粒，抗孕激 素颗粒沉积在相对一交大的载体基质颗粒上。
其中R/是官能团，包括但不限于-OCH3, -SCH3, -N(CH3)2, -NHCH3, -NC4H8, -NC5H10, -NC4H80, -CHO, -CH(OH)CH3, C(0)CH3, -0(CH2)2N(CH3)2， -0(CH2)2NC4H8和-0((^2)2>^51110; R2 是官能团，包括但不限于氢，卤素，烷基，酰基，羟基，烷氧基(例 如，曱氧基，乙氧基，乙烯氧基，乙炔基氧基，环丙基氧基，等等)， 酰氧基(例如，甲酰氧基，乙酰氧基，丙酰氧基，庚酰氧基，甘氨酸 基，等等)，碳酸烷基酯基，环戊丙酰基氧基，S-烷基，-SCN, S-酰基 和-OC(O)R6，其中RS是官能团，包括但不限于烷基(例如，甲基， 乙基，等等)，烷氧基烷基(例如，-CH20CH3)和烷氧基(-OCH3); R3是 官能团，包括但不限于烷基(例如，曱基，曱氧基曱基，等等)，羟 基，烷氧基(例如，曱氧基，乙氧基，曱氧基乙氧基，乙烯氧基，等 等)，和酰氧基；W是官能团，包括但不限于氢和烷基；X是官能团， 包括但不限于=0和二N-OR5,其中115选自氢和烷基。
组合物可以进一步包含聚乙二醇(PEG)。代表性的聚乙二醇包 括但不局限于PEG200、 PEG400、 PEG600和PEG2000。优选，聚乙二 醇化的甘油酯与聚乙二醇(PEG)的重量比是5:1至1:1。
还提供的是本发明任一项组合物在制备药物中的用途，该药物用于治疗人类内分泌病症或对甾体灵壽丈的组织中的其它病症，如本文所 描述，包括但不局限于子宫内膜异位、痛经、子宫平滑肌瘤、子宫肌 瘤、脑膜瘤和转移性乳腺癌。本发明的"^细i兌明
在式I中，R^是官能团，包括但不限于-OCH3, -SCH3 ， -N(CH3)2, -NHCH3, -NC4H8, -NC5H10, -NC4H80, -CHO， -CH(OH)CH3, -C(0)CH3, -0(CH2)2, -N(CH3)2， -0(CH2)2NC4H8和國0(012)2:^51110。 W是官能团，包括但不限于氢，卤素，烷基，酰基，羟基，烷氧基(例 如，曱氧基，乙氧基，乙烯氧基，乙炔基氧基，环丙基氧基，等等)， 酰氧基(例如，曱酰氧基，乙酰氧基，丙酰氧基，庚酰氧基，甘氨酸基, 等等)，碳酸烷基酯基，环戊丙酰基氧基，S-烷基，-SCN, S-酰基和 -OC(O)R6，其中R"是官能团，包括但不限于烷基(例如，曱基，乙基，等等)，烷氧基烷基(例如，-0120(:113)和烷氧基(-0(:113)。 W是官能团，包括但不限于烷基、羟基、烷氧基和酰氧基。R"是官能团，包括但不 限于氢和烷基。最后，X是官能团，包括但不限于-O和二N-OR5，其中 R5选自氢和烷基。
在另一个方面，本发明提供了组合物，其包含微粉化的抗孕激素 颗粒，优选具有通式I的甾体衍生物。
-21-甲氧基-19-去曱孕-4,9(10)-二烯 -3,20-二酮(。08-4124):0024另 一 个范例化合物是具有下列结构式的17 a -乙酰氧基-11 P -[4-(N,N- 二曱基氨基)苯基]-19-去甲孕-4,9- 二烯-3,20- 二酮 (CDB-2914):
其它范例化合物包括但不局限于17a-乙酰氧基-21-氯-11 P -(4^^-二曱基氨基苯基)-19-去甲孕-4,9-二烯-3,20-二酮；17a-乙酰氧 基-21-溴-11 P -(4-^:^-二曱基氨基苯基)-19-去曱孕-4,9-二烯-3,20-二 酮；17-,21-二乙酰氧基-11 P-(4-N,N-二曱基氨基苯基)19-去甲孕-4,9-二 烯-3,20-二酮；17a-羟基-21-乙酰基硫基-11 P-(4-N,N-二曱基氨基苯 基)-19-去甲孕-4,9-二烯-3,20-二酮；17 ot -乙酰氧基-21-乙酰基硫基-11 P —(4-N,N-二甲基氨基苯基)-19-去曱孕-4,9-二烯-3,20-二酮；17 a -乙酰 氧基-21-乙氧基-11 P -(4N,N-二曱基氨基苯基)-19-去甲孕-4,9-二烯 -3,20-二酮；17a-乙酰氧基-21-曱基-11 P-(4-N,N--曱基氨基-苯基)-19-去 甲孕國4,9-二烯画3,20-二酮 ； 17a-乙酰氧基-21-曱氧基-11 P國N,N-二甲 基氨基苯基)-19-去甲孕-4,9-二烯-3,20-二酮；17 a -乙酰氧基-21-乙氧基 -11 P-(4->^,^二曱基氨基苯基)-19-去甲孕-4,9-二烯-3,20-二酮；17a-乙酰氧基-21-(3'-环戊基丙酰氧基)11 P -(4^,^二甲基氨基苯基)-19-去 甲孕-4,9-二烯-3,20-二酮；17 a -乙酰氧基-21-羟基-l 1 P-(4-N,N-二甲基 氨基苯基)-19-去甲孕-4,9-二烯-3,20-二酮；17 cx ,21-二乙酰氧基-11 P -(4-:^,,二曱基氨基苯基)9-去甲孕-4,9-二烯-3,20-二酮3-肟；17a-乙酰 氧基-21-曱氧基-11 P -(4-^>^-二曱基氨基苯基)-19-去甲孕-4,9-二烯 -3,2-二酮3-肟；和17a,21-二乙酰氧基-11 P-[4-(^甲基氨基)苯基]-19-去曱孕-4,9-二烯-3,20-二酮。
-21-甲氧基-19-去甲孕-4,9(10)-二烯-3,20-二酮；17oc-甲 酰氧基-11 P -[4-(]^,:^-二乙基氨基)苯基]-19-去甲孕-4,9-二烯-3,20-二 酮；17a-丙酰氧基-11 P-[4-(N,N-二甲基氨基)苯基]-19-去曱孕-4,9-二烯 -3,20-二酮；17a-庚酰氧基-11卩-[4-(N,N-:甲基氨基)苯基]-19-去曱孕 -4,9-二烯-3,20-二酮;17a-曱氧基曱基-11 P -[4-N,N-二曱基氨基)苯 基]-19-去曱孕-4,9-二烯-3，20-二酮；17oc-乙酰氧基-11 P 乂4-N-吡咯烷基 苯基)-19-去甲孕-4,9-二烯-3,20-二酮；17oc-乙酰氧基-11 (3-(4-N-哌啶基 苯基)-19-去甲孕-4,9-二烯-3,20-二酮；17oc-乙酰氧基-11 (3-(4-N-吗啉代 苯基)-19-去甲孕-4,9-二烯-3,20-二酮；17a-乙酰氧基11 P -(4-乙酰基苯 基)-19-去曱孕-4,9-二烯-3,20-二酮；17a-乙酰氧基-11 P-(4-曱硫基苯 基)-19-去曱孕-4,9-二烯-3,20-二酮；17a-曱氧基-11 P-[4-(N,N-:甲基 氨基)苯基]-19-去甲孕-4,9-二烯-3,20-二酮；17a-甲氧基-11 p—(4-N-哌 啶基苯基)-19-去曱孕-4,9-二烯-3,20-二酮；17 a ,21-二乙酰氧基-11 p_(4-^哌啶基苯基)-19-去曱孕-4,9-二烯-3,20-二酮；17oc,21-二乙酰氧基 -11 P-(4-乙酰基苯基)19-去甲孕-4,9-二烯-3,20-二酮；17a-乙酰氧基-11 p -(4-乙酰基苯基)-21-硫基乙酰氧基-19-去曱孕-4,9-二烯-3,20-二酮；17 a,21-二甲氧基-11 P -[4-(^>^-二甲基氨基)苯基]-19-去甲孕-4,9-二烯 -3,20-二酮;17a,21-二甲氧基-11 P -(4-N-p比咯烷基苯基)-19-去曱孕-4,9-二烯-3,20-二酮；17oc,21-二曱氧基-11 P-(4-N-哌啶基苯基)19-去曱孕 -4,9-二烯-3,20-二酮；17 a ，21-二曱氧基-11 P-(4-乙酰基苯基)-19-去曱孕 -4,9-二烯-3,20-二酮；17a-乙酰氧基-11 p -(4-乙酰基苯基)21-甲氧基 -19-去曱孕-4,9-二烯-3,20-二酮；17a-乙酰氧基-11 P-(4-[2'-(N,N-二曱 基氨基)乙氧基]苯基}-21-甲氧基-19-去甲孕-4,9-二烯-3,20-二酮；17 a ,21-二甲酰氧基-11 p -[4-(N,N-:甲基氨基)苯基]-19-去甲孕-4,9-二烯 -3,20-二酮；17a-乙酰氧基-11 P-[4-(N,N-:甲基氨基)苯基]-21-丙酰氧 基-19-去甲孕-4,9-二蹄-3,20-二酮；17a-乙酰氧基-11 P-[4-(N,N-二曱基 氨基)苯基]-21-(2'-曱氧基乙酰基)氧基-19-去甲孕-4,9-二烯-3,20-二酮； 17 oc -乙酰氧基-21-羟基-11 P -[4-(N,N-二甲基氨基)苯基]-19-去曱孕 -4,9-二烯-3,20-二酮-21-甲基碳酸酯；17oc-乙酰氧基-11 P-[4-(N,N-二曱 基氨基)苯基]-21-(l'-乙烯基氧基)-19-去甲孕-4,9-二烯-3,20-二酮；17 oc -乙酰氧基-11 p -[4-(]^,:^-二甲基氨基)苯基]-21-(2'-^[,^二曱基氨基)乙酰 氧基-19-去曱孕-4,9-二烯-3,20-二酮；17a-乙酰氧基-11 P-[4-(N,N-二曱 基氨基)苯基]-21-氰硫基-19-去曱孕-4,9-二烯-3,20-二酮；17a-乙酰氧基 -11 p-(4->^-哌啶基苯基)-19-去甲孕-4,9-二烯-3,20-二酮3-肟；17a-曱氧 基_11 p 一[4-(N,N-二曱基氨基)苯基]-19-去甲孕-4,9-二烯-3,20-二酮3-肟；17oc-甲氧基-11 |3-(4-仆哌啶基苯基)-19-去甲孕-4，9-二烯-3,20-二酮 3-肟；和17a,21-二甲氧基-11 P-[4-(N,N-二曱基氨基)苯基]-19-去曱孕 -4,9-二烯-3,20-二酮3-肝。
在一个实施方案中，提供了包含沉积在载体基质上的抗孕激素 (优选式I的化合物)颗粒的组合物。颗粒的平均直径可以从大约50 纳米(nm)至大约20,000 nm,不过，具有合适溶解性和/或生物利用率特 性的任何尺寸的颗粒均在本发明范围之内。优选，平均粒径大约50nm 至大约1000 nm,更优选大约200 nm至大约900 nm,最优选大约300 nm 至大约800 nm。平均粒径可以在50 nm和20,000 nm范围内，或可以 小于50 nm或大于20,000 nm。优选，至少90%的颗粒具有小于10,000 nm的直径。
按照本发明，包含沉积在载体基质上的抗孕激素(优选具有通式 I的化合物)颗粒的组合物，是如下形成的在可以使实质数量的溶剂 从所述溶液中除掉的条件下，将所述化合物(在至少一种溶剂中)的 溶液喷洒到载体基质颗粒上，以使具有所需要尺寸的所述化合物的颗 粒沉积在载体基质上，优选平均粒径小于大约20,000 nm的。
优选，载体基质是水溶性的化合物或聚合物。在本发明中使用的载体基质包括但不局限于糖类，例如糖(例如乳糖或蔗糖)和糖醇(例 如甘露糖醇或山梨糖醇)，淀粉，面粉，纤维素制品和/或盐，例如碳酸 盐、碳酸氢盐和磷酸盐，例如磷酸三钙或磷酸氢钙。用作载体基质的 糖和糖醇包括木糖醇，甘露糖醇，山梨糖醇，阿拉伯糖，核糖，木糖， 葡糖，甘露糖，半乳糖，蔗糖，乳糖等等。优选，糖或糖醇具有小于 500的分子量，并且在水中能够容易分散和溶解，由此提高抗孕激素的 溶解速率，抗孕酮优选通式I的化合物。更优选，糖是具有从大约10 pm 至大约3 mm粒度范围的乳糖。合适作为载体基质的聚合物包括但不限 于聚乙烯醇的聚合物和共聚物，聚乙烯吡咯烷酮，多糖聚合物，丙 烯酸酯聚合物，曱基丙烯酸酯聚合物，邻苯二甲酸酯聚合物，聚醋酸 乙烯酯，聚氧化乙烯，聚丙烯，聚酯和聚酰胺膜。合适作为载体基质 的纤维素制品包括但不限于甲基纤维素，羧甲纤维素，羟乙基纤维 素，羟丙基纤维素，羟丙基甲基纤维素和乙基纤维素。按照本发明， 一个重量份数的抗孕激素(优选具有通式I的化合物)与大约1至大约 50重量份数(优选大约2.5至大约20重量份数，更优选大约5至大约 IO重量份数)的载体基质结合。
为了喷洒沉积，可以将抗孕激素(优选通式I的化合物)溶于非 水溶剂或混合溶剂中，包括非水溶剂的混合物以及非水和含水溶剂的 混合物。有用的非水溶剂包括但不限于醇，卤代烷烃，二烷基酮和 芳族溶剂。尤其有用的溶剂包括乙醇(优选95%乙醇)，异丙醇，二 氯曱烷，氯仿，丙酮，曱乙酮和曱苯。合适的溶剂具有将抗孕激素(优 选通式I的化合物)溶解至使用浓度的性能，其应该至少大约为 0.5%(w/v),优选至少大约2%(w/v),更优选在5%至10。/。(w/v)范围内或 大于10%(w/v)。典型地，抗孕激素(优选通式I的化合物)可以以足 以低于其溶解度极限的浓度溶解。
抗孕激素(优选具有通式I的化合物)的喷洒沉积可以利用本领 域已知的任何方法进行。喷雾器的设计与操作可以改变最终产品的许 多特征，例如粒径和粒径分布，堆积和颗粒密度，空隙度，含湿量， 流动性和易碎性。优选，喷雾器的设计与操作可以保证化合物的干燥颗粒具有小于或等于大约20微米的平均粒度。本领域普通技术人员可 以调节参数，以达到与本领域可获得的喷雾器相类似的效果.例如，抗
孕激素(优选具有通式I的化合物)的喷洒沉积可以利用静电喷射沉积 来进行。在该方法中，将包含抗孕激素(优选通式I的化合物)和任选 包含表面活性剂的溶液计量加入到装置中，该装置可射出细小的液滴 雾，通过使用限定的区域静电场，液滴雾可以在基质的具体区域上聚集。为了获得本发明制剂，无论使用何种喷射法，在喷洒和干燥期间， 应该控制所喷洒溶液的液滴直径和液滴与载体基质石並撞的速度，以侵_ 使所喷洒颗粒的聚集以及载体基质的聚集减到最小。
将PEG400力口热至50 °C ,然后加入GELUCIRE 44/14， GELUCIRE 44/14与PEG400的比例为2.87:1。然后加热该混合物，同 时充分混合，直到GELUCIRE 44/14完成熔^R:为止。然后加入通式I 化合物的微粉化颗粒，浓度达到3.42%。然后在50。C将溶液保持30分钟。然后将空的预先称重的胶丸用溶液装满，每个胶丸填充365 mg的 目标重量。
实施例5.使用ASES制备微粉化的抗孕激素组合物
-21-曱氧基-19-去曱孕-4,9(10)-二烯-3,20-二酮。
3. 权利要求1的组合物，其中所述化合物是17oc-乙酰氧基-11 P -[4-(1^^-二曱基氨基)苯基]-19-去曱孕-4,9-二烯-3,20-二酮。
4. 权利要求1的组合物，其中化合物具有下列结构式
5 权利要求1的组合物，其中化合物具有下列结构式
6. 权利要求l的组合物，其中沉积物进一步包含表面活性剂。
7. 权利要求6的组合物，其中表面活性剂是聚乙二醇化的甘油酯。
8. 权利要求7的组合物，其中聚乙二醇化的甘油酯由CVds甘油 酯和聚乙二醇酯组成。
9. 权利要求7的组合物，其中聚乙二醇化的甘油酯选自 GELUCIRE 35/10、 37/02、 44/14、 50/13、 WL 2514CS和LABRASOL。
10. 权利要求7的组合物，进一步包含聚乙二醇(PEG)。
11. 权利要求7的组合物，进一步包含PEG400。
12. 权利要求7的组合物，进一步包含peceol。
13. 权利要求1的组合物，其中所述颗粒具有大约50纳米至大约 20樣i米的平均粒径。
14. 权利要求13的组合物，其中所述平均粒径是大约200纳米至 大约900纳米。
15. 权利要求13的组合物，其中所述平均粒径是大约300纳米至 大约800纳米。
16. 权利要求15的组合物，其中至少90%的所述颗粒具有小于10 微米的直径。
17. 权利要求1的组合物，其中载体基质选自木糖醇，甘露糖醇， 山梨糖醇，阿拉伯糖，核糖，木糖，葡糖，甘露糖，半乳糖，蔗糖， 乳糖，聚乙烯醇，聚乙烯吡咯烷酮，多糖聚合物，丙烯酸酯聚合物， 曱基丙烯酸酯聚合物，邻苯二曱酸酯聚合物，聚醋酸乙烯酯，聚氧化 乙烯，聚丙烯，聚酯，聚酰胺膜，曱基纤维素，羧曱纤维素，羟乙基 纤维素，羟丙基纤维素，羟丙基曱基纤维素和乙基纤维素。
18. 包含微粉化颗粒的组合物，其中微粉化颗粒包含具有下列通式的化合物其中W是选自下列的成员-N(CH3)2, -NHCH3, -NC4H8, -NC5H10和 -NC4H80;R 选自氢，卣素，烷基，酰基，羟基，烷氧基，酰氧基，烷基碳酸酯 基，环戊丙酰基氧基，S-烷基，-SCN, S-酰基和-OC(O)R6，其中 W是选自烷基、烷氧基酯和烷氧基的成员；W是选自烷基-烷氧基、烷氧基和酰氧基的成员；W是选自氲和烷基的成员；X是选自=0和二N-OR5的成员，其中115是选自氲和烷基的成员。
19.权利要求18的组合物，其中所述化合物是17oc-乙酰氧基-11 P -[4-(^^二甲基氨基)苯基]-21-甲氧基-19-去曱孕-4,9(10)-二烯-3,20-二酮。
20. 权利要求18的组合物，其中所述化合物是17ot-乙酰氧基-11 P-[4-(N，N-二曱基氨基)苯基]-19-去曱孕-4,9-二烯-3,20-二酮。
21. 权利要求18的组合物，其中化合物具有下列结构式
22.权利要求18的组合物，其中化合物具有下列结构式
23. 权利要求18的组合物，其中组合物进一步包含聚乙二醇化的 甘油酯。
24. 权利要求23的组合物，其中聚乙二醇化的甘油酯选自 GELUCIRE 35/10、 37/02、 44/14、 50/13、 WL 2514CS和LABRASOL。
25. 权利要求23的组合物，进一步包含聚乙二醇(PEG)。
26. 权利要求25的组合物，其中PEG是PEG400。
27. 权利要求23的组合物，进一步包含乙醇。
28. 权利要求23的组合物，进一步包含peceol。
29. 权利要求18的组合物，其中所述微粉化颗粒具有大约0.5微 米至大约20微米的平均粒径。
30. 权利要求29的组合物，其中所述平均粒径小于IO微米。
31. 权利要求30的组合物，其中至少80%的所述微粉化颗粒具有 小于IO微米的直径。
32. —种口服胶丸，其包含按照权利要求1或权利要求18的组合物。
33. —种口服片剂，其包含按照权利要求1或权利要求18的组合物。
34. 在患者中产生抗妊娠效果的方法，所述方法包括给予所述患者 有效量的权利要求1或权利要求18的组合物。
35. 在患者中诱导经血的方法，所述方法包括给予所述患者有效量 的权利要求1或权利要求18的组合物。
36. 治疗子宫内膜异位的方法，所述方法包括给予所述患者有效量 的权利要求1或权利要求18的组合物。
37. 治疗痛经的方法，所述方法包括给予所述患者有效量的权利要 求1或4又利要求18的组合物。
38. 治疗内分泌激素-依赖性肺瘤的方法，所述方法包括给予所述 患者有效量的权利要求1或权利要求18的组合物。
39. 治疗脑膜瘤的方法，所述方法包括给予所述患者有效量的权利 要求1或权利要求18的组合物。
40. 治疗患者子宫肌瘤的方法，所述方法包括给予所述患者有效量 的权利要求1或权利要求18的组合物。
41. 抑制患者子宫内膜增殖的方法，所述方法包括给予所述患者有 效量的权利要求1或权利要求18的组合物。
42. 诱导分娩的方法，所述方法包括给予所述患者有效量的权利要 求1或权利要求18的组合物。
43. 避孕的方法，所述方法包括给予所述患者有效量的权利要求1 或权利要求18的组合物。
44. 性交后的避孕方法，所述方法包括给予所述患者有效量的权利 要求1或4又利要求18的组合物。
全文摘要
本发明提供了包含抗孕激素且具有提高的生物利用率的组合物。在一方面，本发明提供了包含抗孕激素颗粒的组合物，其中颗粒沉积在载体基质上。在另一方面，本发明提供了包含微粉化抗孕激素的组合物。本发明还提供了包含抗孕激素且具有提高的生物利用率的组合物用于治疗子宫内膜异位、子宫肌瘤、痛经和脑膜瘤的用途。
文档编号A61P15/00GK101594875SQ200780048031
公开日2009年12月2日 申请日期2007年12月27日 优先权日2006年12月28日
发明者J·波多尔斯基 申请人:利普生物药剂公司