专利名称：作为盐皮质激素受体拮抗剂的并环类化合物的制作方法
技术领域：
本发明属于医药技术领域，具体涉及作为盐皮质激素受体拮抗剂的并环类化合物、其药学上可接受的盐及其异构体，这些化合物的制备方法，含有这些化合物的药物制剂，以及这些化合物、其药学上可接受的盐或其异构体在制备治疗和/或预防肾损伤和/或高血压的药物中的应用。
背景技术：
原发性肾病、继发性肾病如糖尿病肾病、肾功能不全等肾损伤疾病，临床表现为大量蛋白尿，若治疗不及时将会导致肾衰竭。肾损伤的诱发原因很多，如糖尿病、高血压等常见疾病均会导致肾损伤。例如15% 25%的I型糖尿病及30% 40%的II型糖尿病患者存在糖尿病肾病，已成为终末期肾病的首要病因(占40%)。对肾损伤的治疗，目前尚无有效治疗药物。醛固酮是一种在肾上腺皮质合成的盐皮质激素，分布在肾、结肠、汗腺的上皮细胞、血管、脑、心肌等多个组织，它通过与盐皮质激素受体结合，活化其受体来促进钠的保留和钾的排泄，对电解质平衡及改变动脉壁上的内皮细胞、血管平滑肌细胞、纤维原细胞和动脉外膜和及介质上的基质的结构和功能具有重要作用。醛固酮水平过高，导致盐皮质激素受体被异常活化，会导致电解质失衡及肾血管损伤和纤维化，造成肾损伤和高血压等。药物通过竞争性的与盐皮质激素受体结合，阻断醛固酮与盐皮质激素受体的结合，来抑制醛固酮介导的毒害作用，进而减少肾损伤。目前上市的药物有两个螺内酯和依普利酮，适应症为治疗高血压、心力衰竭及肾脏综合症等。二者均为留体类化合物，对其他类固醇激素受体的选择性差，容易造成高血钾症，副作用较大；而且结构复杂难以合成，理化性质差，影响临床广泛应用。专利CN200780043333. 0提到的非类固醇类化合物(如式V所示)目前已进入一期临床，其临床前药效及安全性方面均好于上市药物，在减少蛋白尿，减少肾损伤方面有效果。
权利要求
1.通式(I)所示的化合物，其药学上可接受的盐，及其异构体，
2.如权利要求1所述的化合物，其药学上可接受的盐，及其异构体，其中，X为0、NR5a或CR13R14,其中R5a为氢原子、CV6烷基、C3_6烯基或C3_6炔基； Y1、Y2和Y3分别独立地为N或CR5, Y1、Y2和Y3至少有一个为N ； R1和R5分别独立地为氢原子、卤素原子、氰基、羟基、羧基、氨基、磺酸基、氨基甲酰基、 C1-6焼基、C3—8环焼基、C2—6 烯基、c5_8环烯基、c2_6炔基、CV6烷氧基、C3_8环烷氧基、Ch6烷基胺基、二(Cu烷基)胺基、C1^6烷硫基、CV6烷基羰基、CV6烷基胺基甲酰基、C1^6烷基酰胺基、 (V6烷基磺酰基、Cp6烷基胺基磺酰基、C^6烷基磺酰胺基、二(Cp6烷基)胺基甲酰基、二((V6 烷基)胺基磺酰基、C1^6烷氧羰基或Ch6烷基羰氧基，η为0 4，其中R1可相同或不同；所述CV6烷基、c3_8环烷基、c2_6烯基、c5_8环烯基、c2_6炔基、CV6烷氧基、c3_8环烷氧基、 (V6烷基胺基、二(CV6烷基)胺基、C1^6烷硫基、CV6烷基羰基、C1^6烷基胺基甲酰基、C1^6烷基酰胺基、C1^6烷基磺酰基、CV6烷基胺基磺酰基、C1^6烷基磺酰胺基、二(Cu烷基)胺基甲酰基、二(CV6烷基)胺基磺酰基、Ch6烷氧羰基和CV6烷基羰氧基可任选被1 6个卤素原子、氰基、羟基、羧基或氨基取代；R2a为氢原子、C1^6烷基、C3_8环烷基、C5_8环烯基、苯基或包含至少一个选自0、S或N的 3-8元杂环基，所述CV6烷基、C3_8环烷基、C5_8环烯基、苯基和3-8元杂环基可任选被1 6 个卤素原子、氰基、羟基、羧基、氨基、C1^6烷基或卤代Ch6烷基取代；R2b、R3a和R3b分别独立地为氢原子、氰基、卤素原子、Cp6烷基、C3_8环烷基、C2_6烯基、C5_8 环烯基、C2_6炔基、Cp6烷氧基或C3_8环烷氧基，所述Cp6烷基、C3_8环烷基、C2_6烯基、C5_8环烯基、C2_6炔基、CV6烷氧基和C3_8环烷氧基可任选被1 6个卤素原子、氰基、羟基、羧基或氨基取代；R4 为氢原子或(CR13R14)pR6, R6 为 OR7、C (O)R7、C(O) OR7、OC(O) R7^C(O)NR8R9, NR8C(O) R7, NR8R9、S (0) ^R7、NHC (0) OR7、NHC (0) NR8R9、S (0) ^NR8R9、NR8S (0) qR7 或 C (0) NHS (0) qR7 ；R7、R8和R9分别独立地为氢原子、CV6烷基或C3_8环烷基，其中R8和R9可以与它们所连接的氮形成3-8元杂环基，所述Cp6烷基、C3_8环烷基和3-8元杂环基可任选被1 6个卤素原子、氰基、吡咯烷基、OR10、C (0) R10、C (0) OR10、OC (0) R10、C (0) NR11R12, NR11R12, NR11C (0) R10、 S (0) qR10, S (0) ,NR11R12 或 NR11S (0) qR10 取代；R10> Rn和R12分别独立地为氢原子、C1^6烷基、C3_8环烷基或苯基，其中R11和R12可以与它们所连接的氮形成3-8元杂环基，所述Cp6烷基、C3_8环烷基、苯基和3-8元杂环基可任选被1 6个卤素原子、氰基、羟基或羧基取代； R13和R14分别独立地为氢原子或CV6烷基； Cy为C3_8环烷基、5-7元杂环基或芳基； P为0 6的整数； q为0 2的整数。
3.如权利要求2所述的化合物，其药学上可接受的盐，及其异构体， X为0或CH2 ；Y1、Y2和Y3分别独立地为N或CR5, Y1、Y2和Y3至少有一个为N ； R5为氢原子、卤素原子、羟基、羧基、C1^6烷基、C3_8环烷基或CV6烷氧基，所述的CV6烷基、C3_8环烷基和CV6烷氧基可任选被1 4个卤素原子、羟基、羧基或氨基取代；R1为氢原子、卤素原子、氰基、羧基、磺酸基、C1^6烷基、Cp6烷氧基、C2_6烯基、C2_6炔基、(V6烷基胺基、二(Ch6烷基)胺基、CV6烷基羰基、Ch6烷基胺基甲酰基、Ch6烷基酰胺基、CV6 烷基磺酰基、CV6烷基胺基磺酰基、Ch6烷基磺酰胺基、CV6烷氧羰基或Ch6烷基羰氧基，η为 0 4的整数，其中R1可相同或不同；所述的CV6烷基、C1^6烷氧基、c2_6烯基、c2_6炔基、C1^6烷基胺基、二(Cu烷基)胺基、 CV6烷基羰基、Ch6烷基胺基甲酰基、Ch6烷基酰胺基、Ch6烷基磺酰基、Ch6烷基胺基磺酰基、 CV6烷基磺酰胺基、CV6烷氧羰基和CV6烷基羰氧基可任选被1 4个卤素原子、氰基、羟基、 羧基或氨基取代；R2a为氢原子、c3_8环烷基、C5_7环烯基、苯基或包含至少一个选自0、S或N的5-6元杂环基，所述的C3_8环烷基、C5_7环烯基、苯基和5-6元杂环基可任选被1 6个卤素原子、氰基、羟基、羧基、氨基、C1^6烷基或商代Cp6烷基取代；R2b、R3a和R3b分别独立地为氢原子、氰基、卤素原子、CV6烷基、C3_7环烷基、C2_6烯基或 CV6烷氧基，所述的Cp6烷基、C3_7环烷基、C2_6烯基和Cp6烷氧基可任选被1 4个卤素原子、氰基或羧基取代；R4 为氢原子或(CH2)PR6，R6 为 C (0) OR7、OC (0) R7、C (0) NR8R9, NR8C (0) R7、S (0) ^R7、NHC (0) NR8R9、S (0) ^NR8R9、NR8S (0) qR7 或 C (0) NHS (0) qR7 ；R7> R8和R9分别独立地为氢原子或CV4烷基，其中R8和R9可以与它们所连接的氮形成 4-7元杂环基，所述CV4烷基和4-7元杂环基可任选被1 4个卤素原子、羟基、C(O)R10, C (0) OR10、OC (0) R10、C (0) NR11R12, NR11R12, NR11C (0) R10、S (0) qR10, S (0) qNRnR12 或 NR11S (0) qR10 取代；R10>Rn和R12分别独立地为氢原子，或未被取代或任选被1 4个卤素原子、氰基、羟基或羧基取代的Cp6烷基； Cy为苯基或吡啶基； P为0 4的整数； q为0 2的整数。
4.如权利要求3所述的化合物，其药学上可接受的盐，及其异构体， X 为 CH2 ；Y1、Y2和Y3分别独立地为N或CR5, Y1、Y2和Y3至少有一个为N ； R5为氢原子、卤素原子、羟基、羧基、Cp6烷基或C3_8环烷基，所述的Cp6烷基和C3_8环烷基可任选被1 4个卤素原子、羟基、羧基或氨基取代；R1为氢原子、卤素原子、氰基、羧基、磺酸基、C1^6烷基、Cp6烷氧基、C2_6烯基、C2_6炔基、 (V6烷基胺基、二((V6烷基)胺基，C1^6烷基胺基甲酰基、(V6烷基酰胺基、C1^6烷基磺酰基、 CV6烷基磺酰胺基、Ch6烷氧羰基或CV6烷基羰氧基，η为0 3的整数，其中R1可相同或不同；所述的CV6烷基、C1^6烷氧基、c2_6烯基、c2_6炔基、C1^6烷基胺基、二(Cu烷基)胺基、 (V6烷基胺基甲酰基、CV6烷基酰胺基、CV6烷基磺酰基、CV6烷基磺酰胺基、C1^6烷氧羰基和 CV6烷基羰氧基可任选被1 4个商素原子、氰基、羟基、羧基或氨基取代；R2a为氢原子、c3_7环烷基、苯基或包含至少一个选自0、S或N的5-6元杂环基，所述的 C3_7环烷基、苯基和5-6元杂环基可任选被1 6个卤素原子、氰基、羟基、羧基、氨基、Cp6烷基或卤代Cp6烷基取代；R2\R3a和R3b分别独立地为氢原子、氰基、卤素原子、CV6烷基或C3_7环烷基，所述的CV6 烷基和C3_7环烷基可任选被1 4个卤素原子、氰基或羧基取代；R4 为氢原子或(CH2) PR6，R6 为 C (0) OR7、C (0) NR8R9、NR8C (0) R7、S (0) qR7, S (0) ,NR8R9 或 NR8S (0)qR7 ；R7> R8和R9分别独立地为氢原子或Cy烷基，其中R8和R9可以与它们所连接的氮形成5-6元杂环基，所述Cy烷基和5-6元杂环基可任选被1 4个卤素原子、羟基、C(0)R1(I、 C (0) OR10、OC (0) R10、C (0) NR11R12, NR11R12, NR11C (0) R10、S (0) qR10, S (0) qNRnR12 或 NR11S (0) qR10 取代；R10>Rn和R12分别独立地为氢原子，或未被取代或任选被1 4个卤素原子、氰基、羟基或羧基取代的Cy烷基； Cy为苯基或吡啶基； P为0 3的整数； q为0 2的整数。
5.如权利要求4所述的化合物，其药学上可接受的盐，及其异构体， 其中，X为Ol2 ；Y1 为 N;Y2和Y3分别独立地为CR5 ；R5为氢原子、卤素原子、羟基、羧基、Cy烷基或C4_7环烷基，所述的Cy烷基和C4_7环烷基可任选被1 3个卤素原子、羟基、羧基或氨基取代；R1为氢原子、卤素原子、氰基、羧基、磺酸基、CV4烷基、CV4烷氧基、C2_4炔基、Cy烷基胺基、二(Ci_4烷基)胺基、CV4烷基胺基甲酰基、CV4烷基磺酰基、C1^4烷基磺酰胺基或Ci_4烷基羰氧基，η为1或2，其中R1可相同或不同；所述的CV4烷基、C1^4烷氧基、c2_4炔基、CV4烷基胺基、二((V4烷基)胺基、C1^4烷基胺基甲酰基、C1^4烷基磺酰基、CV4烷基磺酰胺基和Ci_4烷基羰氧基可任选被1 4个卤素原子、氰基、羟基、羧基或氨基取代；R2a为氢原子、c4_6环烷基或苯基，所述的C4_6环烷基和苯基可任选被1 3个卤素原子、 氰基、羟基、羧基、氨基、C1^4烷基或商代Cy烷基取代；R2b、R3a和R3b分别独立地为氢原子、氰基、卤素原子、CV4烷基或C4_6环烷基，所述CV4烷基和C4_6环烷基可任选被1 4个卤素原子、氰基或羧基取代； R4 为氢原子或(CH2) PR6，R6 为 C (0) OR7、C (0) NR8R9 或 NR8C (0) R7 ； R7> R8和R9分别独立地为氢原子或CV4烷基，其中R8和R9可以与它们所连接的氮形成 5-6元杂环基，所述Cy烷基和5-6元杂环基可任选被1 4个卤素原子、羟基、C(O)OR10, OC (0) R1。、C (0) NR11R12, NR11R12, NR11C (0) R1(l、S (0) qR10, S (0) ,NR11R12 或 NR11S (0) qR10 取代；R10>Rn和R12分别独立地为氢原子，或未被取代或任选被1 4个卤素原子、氰基、羟基或羧基取代的Cy烷基； Cy为苯基或吡啶基； P为0，1或2; q为0，1或2。
6.如权利要求5所述的化合物，其药学上可接受的盐，及其异构体，
7.如权利要求1 6所述的化合物，其药学上可接受的盐，及其异构体，
8.通式(II)所示的化合物，其药学上可接受的盐，其中，X、Y1、Y2、Y3、R1、R2a、R2\ R3a、R3\ R4、Cy 和 n 如权利要求 1 所述。
9.通式(III)所示的化合物，其药学上可接受的盐，其中，X、Y1、Y2、Y3、R1、R2a、R2\ R3a、R3\ R4、Cy 和 n 如权利要求 1 所述。
10.通式(IV)所示的化合物，其药学上可接受的盐，
11.含有权利要求1 10任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐或其异构体的药物制剂，其特征在于包括一种或多种药用载体。
12.权利要求1 10任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐或其异构体在制备治疗和/或预防肾损伤和/或高血压的药物中的应用。
全文摘要
本发明属于医药技术领域，具体涉及通式(I)所示的作为盐皮质激素受体拮抗剂的并环类化合物、其药学上可接受的盐及其异构体，这些化合物的制备方法，含有这些化合物的药物制剂，以及这些化合物、其药学上可接受的盐或其异构体在制备治疗和/或预防肾损伤和/或高血压的药物中的应用，其中X、Y1、Y2、Y3、R1、R2a、R2b、R3a、R3b、R4、Cy和n如说明书中所定义。
文档编号A61K31/4745GK102372710SQ20111010974
公开日2012年3月14日 申请日期2011年4月15日 优先权日2010年8月18日
发明者宋运涛, 黄振华 申请人:山东轩竹医药科技有限公司