专利名称：一种经嗅觉通路脑靶向防治高血压及调节内脏功能芳香精油类的药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明属于医药保健及芳香疗法精油功效领域，具体涉及薰衣草精油、薰衣草酯、 乙酰薰衣草酯及其形成组方或为主要成分的组方在制备防治高血压、缓解精神压力及改善脑功能的药物及其新剂型中的应用。
背景技术：
高血压病是目前最为常见的心血管疾病，它能导致冠心病、脑卒中、充血性心力衰竭和肾衰竭等一系列严重病变。心脑血管疾病在全世界每年导致1200万人死亡，严重威胁着人类的健康，已成为重要的公共卫生问题之一。全球疾病负担调查结果显示，50%的心血管疾病是由高血压引起的，高血压病在目前全球疾病负担中占4. 5%，高血压病患者总数达 9. 72亿人。2004年我国调查显示，我国现拥有1. 6亿高血压病患者，每年新增患者约3000 万。而我国高血压病的治疗现状很严峻，控制率仅为6. 1%。由于社会经济的发展和人们生活方式的改变，我国高血压患病率呈持续增长趋势，已成为我国心脑血管疾病防治的关键之一。目前，西药中常用的6大类降压药物均通过口服给药，主要经过肝肾代谢，因而血脂血糖代谢异常、高尿酸血症、咳嗽、心动过缓和电解质紊乱等副作用较大的不足之处已受到人们的重视。因此，口服药物治疗高血压有一定的局限性，目前各国均致力于寻找新的降压物质和给药途径。心血管病通常是早期无症状，缓慢发生的，患者常在出现较严重症状时才去就医甚至于来不及就医突发死亡。因此心血管病的发病率和患病率统计是很困难且不易搞准确的。死亡率是最常用来描述心血管病流行状态的指标。因为心血管病死亡是-个明确的， 客观的反映极严重的心血管病事件的指标，容易认识，容易记录。大多数发达国家及部分发展中国家都有完整的或部分的疾病死亡登记系统和统-的疾病分类原则，其资料可信，且在不同国家之间可以比较。因此，国际上通常是用心血管病的死亡率来描述不同人群之间的心血管病分布状况的。WHO每年出版的世界卫生统计年报及数据库磁带提供的自1950年以来凡有疾病死亡登记的国家或地区的分性别及年龄的死亡统计资料也为观察和比较研究不同疾病的地域分布及长期趋势创造了条件，流行病学研究结果也表明不同人群之间脑卒中，冠心病事件的发病率和死亡率是显著相关的。众所周知，心血管病死亡率的性别差异在不同人群间显著的不同尚未引起重视。 在任一人群中，男性和女性生活在基本相同的自然环境中，例如地理位置，环境污染。经济条件。食物供应。医疗条件等，由于遗传或生物学方面的差异所致的死亡率的性别差异在不同人群间应该是相近的。但是研究发现事实并非如此。法国男性心血管病死亡率是女性的2. 7倍，在日本是2. 0倍。而在中国城市居民中这个比例是1. 3倍，在古巴是1. 4倍，心血管病死亡率性别比例的人群差异因疾病种类和年龄而不同。而且在过去的40年里，心血管病死亡率的性别比例在全世界各国普遍持续上升也排除了遗传因素的影响，因为人群的遗传性质不可能在40年内发生显著的变化。死亡率性别比例的人群间差异反映了不同人群中两性心血管病危险因素暴露水平的差异(例如吸烟，饮酒率的性别差异)及男女两性对相同危险因素反应的差异。生活方式，特别是吸烟，饮酒及膳食中动物脂肪的比例可能是这些差异的部分原因。在女性吸烟率及饮酒率仅为男性1/10的中国，心血管病死亡率的性别比例在全世界最低则需进一步探索。芳香疗法是一种古老的方法，是将芳香气味的物质通过内服或外用，使植物的芳香物质被吸入体内，发挥其所具有的生理和心理方面的作用，达到防治疾病和增进健康的目的。埃及人在5000年前就使用芳香香料。我国古代也早有记载，2000多年前的《山海经》 载“薰草佩之可防病”;三国时期的华陀曾用丁香、檀香等制成香囊，随身佩带，以防痨病等传染；清代《本草丛书》记载“香附，气香味辛，能治霍乱吐泻”。芳香疗法当前已经普遍用于慢性疼痛、抑郁、焦虑、认知障碍、失眠和应激相关障碍的治疗。精油治疗就是我们常说的“芳香治疗”，它可通过吸嗅、按摩、涂抹、沐浴、香薰等方法发挥作用。另外由于芳香精油具有高渗透性、代谢快、不滞留、毒性小等特点，易于透过皮肤和粘膜，达到开窍化浊、活血化瘀的治疗目的，同时精油还可以通过嗅觉通路调节人的情绪与大脑的功能，从而达到舒缓压力，放松情绪等对血压起到调节作用。不同精油具有特定的作用，如驱虫、抗炎杀菌、镇静、催眠、减轻焦虑抑郁等作用。亦发现精油对血压有调节作用，如葡萄柚精油可以升高血压，而玫瑰、广藿香精油则有降低血压的功能。精油吸入的疗效都来自精油的香味分子，它可能通过嗅觉发挥作用，但精油的具体作用途径尚不清楚。
发明内容
为了解决上述问题本发明提供了一种经嗅觉通路脑靶向防治高血压及调节内脏功能芳香精油类的药物组合物。为了实现上述目的本发明采用如下技术方案经嗅觉通路脑靶向防治高血压及调节内脏功能芳香精油类的药物组合物，其特征在于所述的组合物中含有醒目薰衣草或高地薰衣草中所具有的下列药理活性成分薰衣草酯、乙酸薰衣草酯或者其异构体中一种或任意混合物；或所述的组合物中含有薰衣草精油。所述的药物组合物，其特征在于所述的组合物中还有含有天然香料，以及含有天然药物渗透促进剂、天然抗氧化剂或天然防腐剂。所述的药物组合物，其特征在于所述的组合物含有下列渗透促进剂中的一种或多种①合成的表面活性剂聚氧乙烯-9-月桂醚、硫代月桂醇钠；②胆酸衍生物牛黄胆酸钠、葡萄糖胆酸钠，脱氧胆酸钠和脱氧牛黄胆酸钠；③烷基取代的环糊精类；④环形肽类杆菌肽；⑤其他乙烯二胺四醋酸二钠，柠檬酸和聚丙烯酸。所述的药物组合物，其特征在于所述的组合物中还含有下列药理活性成分 α -菔烯，莰烯、β -月桂烯，乙酸芳樟酯，乙酸薰衣草酯，乙酸橙花酯，乙酸牛龙牛儿醇酯， β -句法呢醇，存在于枇杷叶、生姜、及洋甘菊的挥发油中)。5-亚乙基-1-甲基-环庚烯。 龙脑、栊牛儿醇、栊牛儿酯、薰衣草酯、沉香醇、柠檬稀、丁香油烃、香豆素、松油萜，2-β-菔烯，δ-蒈烯，1-甲基-4-d-异丙基)苯，-桉树脑，3，7-二甲基4,3,6-辛三烯，3， 7-二甲基-1，3，7-辛三烯，芳樟醇，2，2-二甲基-双环(4,2,0)辛+烯，(_)_榄香_1，3， 11(13)-三烯-12-醇，樟脑，丙酸芳樟酯，3，7- 二甲基-1，5-辛二烯-3，7- 二醇。所述的药物组合物，其特征在于该组合物为胶囊、片剂、口服液、冲剂、散剂制剂形
4式。所述的药物组合物的用途，其特征在于其在制备防治高血压中的药物中的应用。本发明的有益效果由于本发明香质均源自天然，使患者在使用同时有一种安全感和回归自然的感觉；同时，以天然香气刺激嗅觉细胞，通过特异性受体影响大脑皮质的兴奋与抑制活动，改善患者的心理状态，平衡植物神经功能，恢复机体的脑内神经递质、调理内分泌系统和改善免疫系统的能力，从宏观上配合药物达到系统调整、标本同治的目的；本发明植物精油及其活性成分经鼻及口腔刺激嗅觉神经元，通过嗅觉通路调控大脑嗅觉中枢及下丘脑，直接脑靶向及针对高血压作用机制，可用于防治高血压、缓解精神压力、消除神经精神紧张。
具体实施例方式实施例一本实验还发现薰衣草精油降低血压的作用在吸入结束后15min开始有逐渐下降的趋势，并在吸入结束后SO-IOOmin时最明显，且在观察期IOOmin内未回复到干预前水平。 表明这种降压作用发生较快且持续时间较长。本实验发现，空白组在吸入蒸馏水后IOOmin 内SP、DP、MAP无明显变化，差异无显著性(P >0.05)。与空白组比较，薰衣草精油组、假手术+薰衣草精油组SP、DP、MAP均降低，在吸入精油结束后15min时SP、DP、MAP开始下降， 在吸入精油结束后SO-IOOmin差异有显著性；而模型+薰衣草精油组SP、DP、MAP无明显降低，差异无显著性。与模型+薰衣草精油组比较，假手术+薰衣草精油组SP、DP、MAP降低， 在吸入精油结束后SO-IOOmin差异有显著性。表明薰衣草精油降低血压的作用途径应为通过嗅上皮至嗅球的嗅觉途径进入中枢神经系统而发挥功效。所以嗅觉系统的研究将对于高血压的治疗提供新的思路和给药途径。实施例二薰衣草精油通过嗅觉通路降低血压存在品种差异本研究进行了四种薰衣草的对比研究发现其降压效果存在差别以醒目薰衣草与高地薰衣草较好，穗花薰衣草较弱而头状薰衣草则几乎无降压效果。其中醒目薰衣草降压效果大于高地薰衣草。发现醒目薰衣草与高地薰衣草精油组大鼠的SP、DP、MAP均低于空白组，而迷迭香和丁香精油组SP、DP、MAP与空白组比较无明显变化。表明醒目薰衣草与高地薰衣草精油能够降低大鼠血压，推测其可能的机制是薰衣草与特异性OSNs膜上的ORs结合，通过其轴突激活薰衣草特异性的嗅小球，经嗅觉传导通路投射到特异性的脑区，最终产生对薰衣草气味的特异性识别；而迷迭香、丁香精油吸入后分别激活其特异性的嗅小球，经嗅觉通路未能传递到调控血压的脑区，因而吸入后没有降低血压的作用。但具体机制还有待进一步实验证明。实施例三降压是通过嗅觉通路实现的，阐明香薰降压的科学依据。大鼠嗅上皮毁损后吸嗅不同种类薰衣草精油对血压影响的实验结果提示不同种类薰衣草精油对于嗅上皮毁损后的大鼠没有降低血压的作用。为解释上述变化，本实验通过测定吸嗅不同种类薰衣草精油后外周血儿茶酚胺的变化；以及采用免疫组织化学方法，对大鼠下丘脑、杏仁核、脑干等不同脑区神经递质的变化进行分析，探讨薰衣草精油降低血压的可能机制。
实施例四嗅觉通路降血压的机制是通过调节下丘脑等部位的神经递质与通路实现的，目前关于神经递质在嗅觉传导中的确切机制仍不是很清楚，但有一些证据表明神经递质确实参与了嗅觉的形成及传导。作为脑内重要的抑制性神经递质，有调节谷氨酸(Glu)、DA、NE和 5-HT等递质的释放，损伤后可引起严重的皮层功能障碍。GABA在嗅球、嗅结节、杏仁核和中隔区表达。另外，多巴胺以及一些神经肽(如SS、NPY、VP、VIP)也影响着嗅觉系统的传递。 其它与嗅觉传导有关的神经递质还包括去甲肾上腺素、5-羟色胺、环磷酸腺苷(cAMP)及肌肽等。嗅球主要由嗅小球、球周细胞、颗粒细胞、僧帽细胞/簇状细胞构成，嗅球内的细胞之间及嗅球细胞与嗅神经和嗅皮质之间形成突触传递，传递信息的神经递质有Ach、GABA、 Glu和5-HT等，参与嗅觉的认知辨识和嗅觉记忆，并与血压调节的重要脑区包括边缘前脑、 杏仁核、海马、脑干等形成神经联系。实施例五薰衣草可能还存在其它脑的重要功能，薰衣草是一种名贵而重要的天然香料植物，作为赋香剂的主要成分广泛用于日用化妆品中，在医药方面也有一定用途。早在古罗马和古希腊时代，即以药用而出名。薰衣草精油是从薰衣草花穗、株和花朵中提取出的芳香精油，是多种芳香族化合物组成的复杂混合物，它的主要成分为芳樟醇和乙酸芳樟酯。其活性成分的药理作用目前已成为国内外研究的热点。许多研究都证明薰衣草精油具有杀菌、抗真菌、减轻焦虑抑郁、松弛平滑肌等作用，此外对中枢神经系统还有镇静、催眠作用。Hwang JH通过让高血压患者连续4周吸入薰衣草、依兰和佛手柑三者混合的精油，发现他们的血压、脉搏、主观压力感觉、焦虑和血皮质醇的水平均有明显的变化，表明采用嗅觉吸入精油的方法，能有效地减轻心理应激反应和降低血浆皮质醇水平，并能降低特发性高血压患者的血压。
权利要求
1.一种经嗅觉通路脑靶向防治高血压及调节内脏功能芳香精油类的药物组合物，其特征在于所述的组合物中含有醒目薰衣草或高地薰衣草中所具有的下列药理活性成分薰衣草酯、乙酸薰衣草酯或者其异构体中一种或任意混合物；或所述的组合物中含有薰衣草精油。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于所述的组合物中还有含有天然香料，以及含有天然药物渗透促进剂、天然抗氧化剂或天然防腐剂。
3.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于所述的组合物含有下列渗透促进剂中的一种或多种①合成的表面活性剂聚氧乙烯-9-月桂醚、硫代月桂醇钠；②胆酸衍生物牛黄胆酸钠、葡萄糖胆酸钠，脱氧胆酸钠和脱氧牛黄胆酸钠；③烷基取代的环糊精类；④环形肽类杆菌肽；⑤其他乙烯二胺四醋酸二钠，柠檬酸和聚丙烯酸。
4.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于所述的组合物中还含有下列药理活性成分α -菔烯，莰烯、β -月桂烯，乙酸芳樟酯，乙酸薰衣草酯，乙酸橙花酯，乙酸牛龙牛儿醇酯，β-句法呢醇，存在于枇杷叶、生姜、及洋甘菊的挥发油中)。5-亚乙基-1-甲基-环庚烯。龙脑、栊牛儿醇、栊牛儿酯、薰衣草酯、沉香醇、柠檬稀、丁香油烃、香豆素、松油萜，2-β-菔烯，δ-蒈烯，1-甲基-4-d-异丙基)苯，-桉树脑，3，7-二甲基-^3,6-辛三烯，3，7_ 二甲基-1，3，7-辛三烯，芳樟醇，2，2_ 二甲基-双环(4，2，0)辛-1-烯，(-)-榄香-1，3，11(13)-三烯-12-醇，樟脑，丙酸芳樟酯，3，7- 二甲基-1，5-辛二烯-3，7- 二醇。
5 根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于该组合物为胶囊、片剂、口服液、冲剂、散剂制剂形式。
6.权利要求1所述的药物组合物的用途，其特征在于其在制备防治高血压中的药物中的应用。
全文摘要
本发明公开了一种经嗅觉通路脑靶向防治高血压及调节内脏功能芳香精油类的药物组合物，组合物中含有以醒目薰衣草与高地薰衣草及含有下列药理活性成分薰衣草酯及乙酸薰衣草酯及其异构体中任意混合物，或薰衣草精油直接使用，还可添加其他天然香料。本发明植物精油及其活性成分经鼻及口腔刺激嗅觉神经元，通过嗅觉通路调控大脑嗅觉中枢及下丘脑，直接脑靶向及针对高血压作用机制，可用于防治高血压、缓解精神压力、消除神经精神紧张。
文档编号A61P9/12GK102240280SQ20111010956
公开日2011年11月16日 申请日期2011年4月29日 优先权日2011年4月29日
发明者任振华, 刘莉茵, 徐蓉, 徐金勇, 李光武, 杨爱红, 王海萍 申请人:李光武, 杨爱红