专利名称：促肾上腺皮质激素释放因子受体活性的吡嗪酮调节剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及化合物(S)-4-(1-环丙基-2-甲氧基乙基)-6-(6-( 二氟甲氧基)-2， 5-二甲基吡啶-3-基氨基)-5-氧代-4，5-二氢吡嗪-2-甲腈，所述化合物的药物组合物，及使用所述化合物治疗精神病症及神经疾病的方法，所述病症包括抑郁症(depression)、焦虑相关病症(anxiety related disorder)、肠易激综合征(irritabl e bowel syndrome)、 成瘾(addiction)及药物和酒精戒断的消极方面(negative aspect of drug and alcohol withdrawal)，及与CRF相关的其它病症。
背景技术：
促肾上腺皮质激素释放因子(CRF) (41个氨基酸肽)为脑下垂体前叶所分泌的阿片-促黑素细胞皮质素原(POMC)衍生肽的主要生理调节因子[Rivier，J.等人，Proc.Nat. Acad. Sci. (USA) 80 :4851(1983) ；Vale, W.等人，Science 213 :1394 (1981)]。除了 CRF 在脑下垂体的内分泌作用之外，CRF的免疫组织化学定位已证实该激素在中枢神经系统中具有广泛的下丘脑外分布，且在脑中产生与神经传递或神经调节作用一致的广泛自主性、电生理及行为效应[Vale, W.等人，Rec. Prog. Horm. Res. 39 :245(1983) ；Koob, G. F. Persp. Behav. Med. 2 :39(1985) ；De Souza, Ε. B.等人，J. Neurosci. 5 :3189 (1985)]。有证据证明CRF在整合免疫系统对生理、心理及免疫应激子的应答上发挥显著作用[Blalock， J. Ε. Physiological Reviews 69:1(1989) ；Morley, J. Ε. Life Sci. 41 :527 (1987)]。已提出CRF的过度表达或表达不足为多种医学病症的潜在原因。所述可治疗病症包括情感障碍、焦虑症、抑郁症、头痛、肠易激综合征、创伤后精神紧张性障碍、核上性麻痹、 免疫抑制、阿尔茨海默病(Alzheimer' s disease)、肠胃病、神经性厌食症或其它进食障碍、药物成瘾、药物或者酒精戒断症状、炎性疾病、心血管疾病或者心脏相关疾病、生育力问题、人免疫缺陷病毒感染、应激性出血症、肥胖、不育症、头部及脊髓创伤、癫痫症、中风、溃疡、肌萎缩侧索硬化、低血糖症、高血压、心动过速及充血性心力衰竭、中风、骨质疏松症、早产、心理社会性侏儒、应激性发热、溃疡、腹泻、术后肠梗阻及与精神病理性障碍及应激相关的结肠过敏症[请参见 McCarthy，J. R. ；Heinrichs, S. C. ；Grigoriadis, D. E. Cur. Pharm. Res. 5 :289-315(1999) ；Gilligan, P. J. ；Robertson, D. W. ；Zaczek, R. J. Med. Chem. 43 1641-1660(2000)，Chrousos, G. P.Int. J. Obesity, 24，Supp1. 2，S50-S55 (2000) ；Webster, Ε. ；Torpy, D. J. ；Elenkov, I. J. ；Chrousos, G. P. Ann. N. Y. Acad. Sci. 840 :21-32 (1998)； Newport, D. J. ；Nemeroff， C. B. Cur.Opin.Neurobiology, 10 :211-218(2000) ；Mastorakos, G. ；Ilias, I. Ann. N. Y. Acad. Sci. 900 :95-106 (2000) ；Owens, M. J. ；Nemeroff, C. B. Expert Opin. Invest. Drugs 8 :1849-1858 (1999) ；Koob, G. F. Ann. N. Y. Acad. Sci. , 909 170-185(2000)]ο
有证据证明CRF在包括抑郁症(例如严重抑郁症、单次发作抑郁症、复发性抑郁症、儿童癖嗜诱发性抑郁症及产后抑郁症)、精神抑郁、双相性精神障碍及循环性精神病的情感障碍中发挥作用。在患有严重抑郁症的个体中，不用药个体的脑脊髓液(CSF)中 CRF 的浓度显著增加[Nemeroff, C. B.等人，Science 226 :1342(1984) ；Banki, C. M.等人， Am. J. Psychiatry 144 :873(1987) ；France, R. D. φ A, Biol. Psychiatry 28 :86(1988)； Arato, Μ.等人，BiolPsychiatry 25:355(1989)]。此外，与 CRF 的分泌过多一致，自杀者的额皮质中的CRF受体密度显著减少[Nemeroff, C. B.等人，Arch. Gen. Psychiatry 45:577(1988)]。另外，对在抑郁患者中所观测到的CRF (静脉内给药)存在钝化的促肾上腺皮质激素(ACTH)反应[Gold, P. W.等人，Am J. Psychiatry 141 :619 (1984)； Holsboer, F.等人，Psychoneuroendocrinology 9:147(1984) ；Gold, P. W.等人，New Eng. J. Med. 314 :1129(1986)] 0对大鼠及非人灵长类的临床前研究进一步证明CRF的分泌过多可与人类抑郁症中所见的症状有关的假设[Sapolsky，R. Μ. Arch. Gen. Psychiatry 46 1047 (1989)]。有初步证据证明三环抗抑郁药可改变CRF水平且因此调节脑中CRF受体的数目[Grigoriadis 等人，Neuropsychopharmacology 2:53(1989)]。有证据证明CRF在焦虑症及相关病症(包括伴有并发抑郁症的焦虑症、惊恐性障碍、恐怖性障碍、社交焦虑障碍、强制性障碍、创伤后精神紧张性障碍及非典型焦虑症)的。个青绪紧张通常为焦虑症的促发因素，且所述病症一般对降低紧张反应的药物有应答。已知过度水平的CRF可在动物模型中产生抗焦虑作用[参见Britton，D. R.等人，Life Sci. 31 363(1982) ；Berridge, C. W. ， Dunn, A. J. Regul. Peptides 16 :83(1986) ；Berridge, C. W.； Dunn, A. J. Horm. Behav. 21 :393 (1987)]。CRF在动物中产生抗焦虑作用，且已在各种行为焦虑模型中证明苯并二氮杂草类(benzodiaz印ine)/非苯并二氮杂草类抗焦虑剂与CRF 之间的相互作用[Britton, D. R.等人，Life Sci. 31 :363(1982) ；Berridge, C. W.，Dunn, A. J. Regul. Peptides 16 :83 (1986)]。在各种行为范例中使用推定的CRF受体拮抗剂α -螺旋羊CRF(9-41)的初级研究证明拮抗剂产生在性质上类似于苯并二氮杂草类的“抗焦虑 W"作用[Berridge, C. W. ；Dunn, A. J. Horm. Behav. 21 393 (1987)， Dunn, A. J. ；Berridge, C. W. Brain Research Reviews 15:71(1990)]。神经化学、内分泌及受体结合研究均已证明CRF与苯并二氮杂草类抗焦虑剂之间的相互作用，从而进一步证明CRF与所述病症的相关性。在大鼠的冲突测试[Britton， K. Τ.等人，Psychopharmacology 86:170(1985) ；Britton, K. Τ.等人，Psychopharmacology 94 :306(1988)]与听觉惊吓测试[Swerdlow，N. R.等人，Psychopharmacology 88 147(1986)]中，氯氮草减弱CRF的抗焦虑作用。苯并二氮杂罩类受体拮抗剂(Rol5_1788) (其在操作性冲突测试中无单独行为活性)以剂量依赖性方式逆转CRF的作用，而苯并二氮杂草类反相激动剂(TO7142)增强CRF的作用[Britton，K. Τ.等人，I^sychopharmacology 94:306(1988)]。尤其关注的是，检验CRF受体拮抗剂(α -螺旋CRF9-41)在各种行为范例中的效应的初级研究已证明CRF拮抗剂产生在性质上类似于苯并二氮杂草类的“抗焦。除了调节HPA轴之外，CRF被认为是肠-脑轴的关键调节剂。有证据表明CRF可在介导应激相关胃肠道病症中发挥作用Wabry，K.E.等人，Molecular Psychiatry 7(5) 474-483(2002)]，所述应激相关胃肠道病症诸如肠易激综合征(IBS)、术后肠梗阻及与精神病理性障碍及应激相关的结肠过敏症[请参见E.D.DeSouza，C.B.Nemeroff eds.； Corticotropin-Releasing Factor :Basic and Clinical Studies of a Neuropeptide, E.B.De Souza 及 C. B. Nemeroff eds.，CRC Press，第 221 页(1990)，及 Maillot，C.等人， Gastroenterology, 119 1569-1579 (2000) ；Fukudo,S. J. Gastroenterol. 42 (Suppl XVII) 48(2007) ；Tache, Y. ；Bonaz, B. J. Clin. Invest. 117 33 (2007) ] 在大鼠中，已证明腹膜内给药CRF1拮抗剂JTC-017阻断因经暴露于慢性结肠直肠扩张所诱发的排便增加[Mito, K.等人，Gastroenterol. , 129 1533 (2005) ] 另外，JTC-017减弱在暴露于急性结肠直肠扩张之后可见的焦虑相关行为。也通过中枢给药CRFv2肽拮抗剂阿斯曲辛(astressin) 减弱大鼠中CRF刺激的结肠活动力[Tsukamoto, K.等人，Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. 290 :R1537 Q006)]。在健康人类中，静脉内给药CRF显示可影响直肠过敏性且呈现IBS患者所特有的应激诱发内脏反应[Nozu, Τ. ；Kudaira, Μ. J. Gastroenterol. 41 740(2006)]。这些数据表明CRF拮抗剂可用于治疗IBS。CRF1拮抗剂已检验可用于治疗成瘾及药物戒断的消极方面[Steckler，Τ.； Dautzenberg, F. Μ. CNS Neurol. Disord. Drug Targets 5:147^006)]。对烟碱、可卡因、阿片制剂及酒精的戒断常导致消极情绪状态及高度焦虑。增加药物自身给药(导致成瘾状态的复发)有时可抵消所述不良反应。外部应激源也常会导致滥用复发。CRF受体拮抗剂可用于治疗烟碱戒断的消极情感方面。用CRFv2肽拮抗剂D-Phe CRF(12_41)预治疗烟碱依赖性大鼠显示可防止与烟碱戒断相关的脑报偿(reward)阈值的提高[Bruijnzeel，A. W.等人，Neuropsychopharmacol. 32 :955 (2007) ]。D-Phe CRF(12_41) 也引起应激诱发大鼠恢复寻觅烟碱行为的减少[Zislis，G.等人，Neuropharmacol. 53 958 (2007)]。另外，在大鼠中通过CRF1拮抗剂MPZP预治疗可阻断戒瘾一段时间后常见于烟碱依赖的烟碱摄取的增加[Specio，S. E.等人，Psychopharmacol. 196 :473 Q008) ；George, 0.等人，Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. Α. 104 17198 (2007)]。动物研究证据也表明可通过CRF受体的拮抗作用减弱可卡因及吗啡戒断及复发的影响。CRF1拮抗剂CP-1M，526显示可使螺朵林(spiradoline)诱发的松鼠猴恢复寻觅可卡因的行为减弱[Valdez，G. R.等人，J. Pharm. Exp. Ther. 323 :525 Q007)]，且可使信号诱发的大鼠恢复寻觅去氧麻黄碱(methamphetamine)行为减弱[Moffett，Μ. C.等人，Psychopharmacol. 190 :171 (2007) ] 0在防御性戒断模型中，在促使戒断之前用CRF1拮抗剂 R121919[Skelton，K. H.等人，Psychopharmacol. 192 :385(2007)]预处理劳拉西泮 (Lorazepam)依赖性大鼠显示HPA轴活化作用减少及焦虑行为减少[Holsboer，F.等人， Eur. J. Pharmacol. 583 :350 (2008) ]。R121919类似地能够减弱促使吗啡戒断及戒断诱发的 HPA 轴活化作用的严重程度[Skelton，K. H.等人，Eur. J. Pharmacol. 571 :17(2007)]。在自身给药期间的阿片制剂暴露量以及戒瘾期长度可影响复发。被允许长期自身给药(每天6 小时)可卡因的大鼠与被允许短期自身给药(每天2小时)的大鼠相比更易受到可卡因的复吸(reinstatement)、足底电击或者所给药的CRF的影响。在另一项研究中，CRF1拮抗剂MPZP及安他纳明(antalarmin)显示可在每日延长的可卡因获取的情况下减少大鼠的可卡因自身给药[Specio, S. E. Psychopharmacol. 196 :473 (2008)]。有证据表明CRF1拮抗剂可有助于阻断乙醇依赖中所见的消极情绪方面、过度饮酒及应激诱发性复发[Heilig，M.等人，Trends Neurosci. 30 :399(2007)]o乙醇依赖性野生型小鼠在戒断期间、但仅在戒瘾期之后显示乙醇自身给药的增加[Chu，K. G. F. Pharmacol. Biochem. Behav. 86 :813 (2007)]。此影响通过给药CRF1拮抗剂安他纳明来逆转。CRF1基因剔除(KO)小鼠不显示自身给药增加的该趋势。当用CRF1拮抗剂R121919或安他纳明治疗时，乙醇依赖性大鼠在急性戒断期间显示过度乙醇自身给药的减少[Funk，C. K.等人， Biol. Psychiatry 61 :78(2007)]。然而，经所述CRF1拮抗剂治疗的非依赖性大鼠未显示乙醇自身给药的影响。类似地，在依赖性大鼠急性戒断期间，CRF1拮抗剂MPZP选择性地减少过度乙醇自身给药[Richardson, H.N.等人，Pharmacol. Biochem. Behav. 88 497 (2008) ] 在另一项研究中，新颖CRF1拮抗剂选择性地减少依赖性大鼠中由应激所诱发的过度乙醇自身给药[Gehlert，D. R.等人，J. Neurosci. 27 :2718 (2007)]。所述研究证明CRF1受体的拮抗作用可选择性地阻断过度乙醇自身给药而不影响基本自身给药水准。此表明CRF1拮抗剂可用于治疗乙醇依赖性。已进一步假定CRF在由应激引起的心血管疾病或心脏相关疾病(诸如高血压、 心动过速及充血性心力衰竭、中风)上具有作用(使用CRF1拮抗剂治疗充血性心力衰竭的方法描述于1999年2月10日提交的美国专利申请09/248，073中，现为美国专利 6，043，260 (2000 年 3 月 28 日))。也已提出CRF1拮抗剂适用于治疗关节炎及炎症[Webster，Ε. L.等人， J. Rheumatol. 29(6) :1252-61 (2002) ；Murphy, Ε. P.等 K, Arthritis Rheum. 44 (4) 782-93(2001)]ο也已提出CRF1拮抗剂适用于治疗皮肤病症[Zouboulis, C. C.等人，Proc. Natl. Acad. Sci. 99 :7148-7153 (2002)]。在动物模型中通过选择性CRF1拮抗剂阻断应激诱发的慢性接触性皮炎恶化，表明CRF1与应激诱发的慢性接触性皮炎恶化有关且CRF1拮抗剂可适用于治疗此病症[Kaneko, K.等人，Exp. Dermatol，12 (1) :47-52 (2003)]。研究已证明CRF1拮抗剂可用作毛发生长刺激剂(W02002/19975披露使用CRF拮抗剂刺激KBM-2细胞产生的细胞培养测定)。因此，CRF拮抗剂可用于治疗脱发。
发明内容
本发明涵盖(S)-4-(1-环丙基-2-甲氧基乙基)-6-(6-( 二氟甲氧基)-2，5-二甲基吡啶-3-基氨基)-5-氧代-4，5- 二氢吡嗪-2-甲腈(化合物I)及药物组合物，及在患有与CRF的异常水平相关的医学病症的患者中调节CRF的方法。
权利要求
1.化合物⑶-4-(1-环丙基-2-甲氧基乙基)-6-(6-(二氟甲氧基)-2，5_ 二甲基吡啶-3-基氨基)-5-氧代-4，5- 二氢吡嗪-2-甲腈，或者其药用盐。
2.一种药物组合物，其包含治疗有效量的(S)-4-(1-环丙基-2-甲氧基乙基)-6- (6- (二氟甲氧基)_2，5- 二甲基吡啶-3-基氨基)-5-氧代-4，5- 二氢吡嗪_2_甲腈及药用辅料、载体或者稀释剂。
3.一种治疗与CRF相关的精神或者神经病症的方法，其包括对患者给予治疗有效量的⑶-4-(1-环丙基-2-甲氧基乙基)-6- (6- (二氟甲氧基)_2，5- 二甲基吡啶-3-基氨基)-5-氧代_4，5- 二氢吡嗪-2-甲腈。
4.权利要求3的方法，其中所述病症为抑郁症。
5.权利要求3的方法，其中所述病症为焦虑症或者焦虑相关病症。
6.权利要求3的方法，其中所述病症为肠易激综合征。
7.权利要求3的方法，其中所述病症为成瘾或者药物和酒精戒断的消极方面。
全文摘要
本发明涉及化合物(S)-4-(1-环丙基-2-甲氧基乙基)-6-(6-(二氟甲氧基)-2，5-二甲基吡啶-3-基氨基)-5-氧代-4，5-二氢吡嗪-2-甲腈、该化合物的药物组合物，及使用该化合物治疗精神病症及神经疾病的方法，所述精神病症及神经疾病包括抑郁症、焦虑相关病症、肠易激综合征、成瘾及药物和酒精戒断的消极方面，及与CRF相关的其它病症。
文档编号A61P25/24GK102171205SQ200980138601
公开日2011年8月31日 申请日期2009年4月27日 优先权日2008年7月31日
发明者乔安妮·J·布朗森, 理查德·A·哈茨, 维夫卡南达·M·弗鲁德赫拉, 维杰伊·T·阿赫加 申请人:百时美施贵宝公司