专利名称：新的稠合的氨基二氢噻嗪衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及稠合的氨基二氢噻嗪衍生物及其医药用途。更确切地讲，本发明涉及具有淀粉样-β (以下称作Αβ)蛋白产生抑制效果或β位淀粉样-β前体蛋白裂解酶 1 (以下称作BACEl或β -分泌酶)抑制效果的稠合的氨基二氢噻嗪衍生物，其可用于治疗由Αβ蛋白引起的神经变性疾病，尤其是阿尔茨海默氏型痴呆、唐氏综合征等，并且涉及包含稠合的氨基二氢噻嗪衍生物作为活性成分的药物组合物。
背景技术：
阿尔茨海默氏病是一种特征在于神经细胞变性和损失以及形成老年斑和神经纤维缠结的疾病。目前，阿尔茨海默氏型痴呆仅用症状性治疗利用以乙酰胆碱酯酶抑制剂为代表的症状改善剂进行治疗，并且还没有开发出用于抑制该疾病进展的根本性治疗。需要开发用于控制疾病发病原因的方法以产生针对阿尔茨海默氏型痴呆的根本性治疗。作为淀粉样前体蛋白(以下称作APP)的代谢产物的Αβ-蛋白被认为与神经细胞的变性和损失以及痴呆症状的发病高度相关(例如参见非专利文献3和4)。Αβ -蛋白具有两种主要成分，即，由40个氨基酸构成的A β 40和在C-末端增加了 2个氨基酸的A β 42。 已知Αβ 40和Αβ 42具有高的聚集性(例如参见非专利文献5)并且是老年斑的主要成分 (例如参见非专利文献5、6和7)。此外，已知在家族性阿尔茨海默氏病中发现的APP和早老性基因的突变会增加A β 40和A β 42 (例如参见非专利文献8、9和10)。因此，可减少A β 40 和Αβ 42的产生的化合物预期可作为阿尔茨海默氏型痴呆的发展抑制剂或预防剂。A β通过APP依次被β -分泌酶(BACEl)和γ -分泌酶裂解而产生。由于该原因， 已尝试制备Y-分泌酶和β-分泌酶的抑制剂以抑制Αβ的产生。已经已知的β-分泌酶抑制剂报道于以下所示的专利文献1至15和非专利文献1和2等。尤其是专利文献1、14 和15描述了氨基二氢噻嗪衍生物和具有BACEl抑制活性的化合物。现有技术的文献专利文献[专利文献 1]W0 2007/049532[专利文献 2]US 3235551[专利文献 3]US 3227713[专利文献 4] JP-A-09-067355[专利文献 5]W0 01/087293[专利文献 6]W0 04/014S43[专利文献 7] JP-A-2004-149429[专利文献 8] WO O2/96897[专利文献 9]W0 04/043916[专利文献 10]W0 2005/058311[专利文献 11]W0 2005/097767
[专利文献 12]W0 2006/041404[专利文献 13]W0 2006/041405[专利文献 14]W0 2008/133273[专利文献 15]W0 2008/133274非专利文献[ # # ^lJ i K ljjournal of Heterocyclic Chemistry, Vol. 14, β · 717-723(1977)。[非专利文献 2] Journal of Organic Chemistry, Vol. 33, p. 3126-3132(1968) [非专利文献3]KleinWL和其他7人，患阿尔茨海默氏病的大脑低聚Aβ配体(ADDL)的存在提示可逆型记忆丧失的分子基础(Alzheimer' sdisease-affected brain :Presence of oligomeric A β ligands(ADDLs) suggests a molecular basis for reversible memory loss),Proceedings ofNational Academy of Science USA 2003,Sep 2 ；100(18)，p.10417-10422。[非专利文献4]NitschRM和其他16人，β -淀粉样蛋白的抗体减缓阿尔茨海默氏病的认知下降(Antibodies against β -amyloid slow cognitive decline inAlzheimer' s disease), Neuron, 2003, May 22 ;38，p. 547—554。[非专利文献5]Jarrett JT和其他2人，β -淀粉样蛋白的羧基末端对于淀粉样蛋白形成的播种是至关重要的与阿尔茨海默氏病发病机理的关系(Thecarboxy terminus of the β-amyloid protein is critical for the seeding ofamyloid formation Implications for the pathogenesis of Alzheimers' disease), Biochemistry,1993, 32(18)，p.4693-4697。[非专利文献6]GlermerGG和其他1人，阿尔茨海默氏病新的脑血管淀粉样蛋白的纯化禾口鉴定的最初 艮道(Alzheimer' s disease :initial report of thepurification and characterization of a novel cerebrovascular amyloidprotein),Biochemical and biophysical research communications, 1984, May 16,120(3), p.885-890。[非专利文献7]MaSterSCL和其他5人，阿尔茨海默氏病和唐氏综合征中的淀粉样斑核心蛋白(Amyloid plaque core protein in Alzheimer disease andDown syndrome), Proceedings of National Academy of Science USA,1985, Jun,82 (12), p.4245-4249。[非专利文献8]GouraSGK和其他11人，人脑内的神经细胞内Aβ 42聚集(Intraneuronal A β 42 accumulation in human brain), American Journal ofPathology, 2000，Jan,156(1)，p.15—20。[非专利文献9]kheunerD和其他20人，与家族性阿尔茨海默氏病有关的早老性基因1和2以及APP的突变在体内导致与阿尔茨海默氏病的老年斑中的淀粉样β-蛋白类似的分泌的淀粉样β-蛋白的增加(Secreted amyloid β -protein similar to that in the senile plaques of Alzheimer ' s disease isincreased in vivo by the presenilin 1 and 2and APP mutations linked tofamilial Alzheimer' s disease), Nature Medicine, 1996, Aug,2(8)，p.864—870。[非专利文献10]FormanMS和其他4人，瑞典突变型淀粉样前体蛋白对神经细
12胞和非神经细胞内β-淀粉样蛋白的聚集和分泌的不同影响(Differential effects of the swedish mutant amyloid precursor protein on β -amyloid accumulation and secretion in neurons and nonneuronal cells), The Journal of Biological Chemistry,1997，Dec 19，272(51)，p.32247-32253。发明_既述本发明要解决的问题本发明的目的是提供一种稠合的氨基二氢噻嗪化合物，该化合物不同于专利文献 1所述的氨基二氢噻嗪衍生物和具有BACEl抑制活性的化合物，并且具有A β产生抑制效果或BACEl抑制效果，可用作用于治疗由Αβ引起的以阿尔茨海默氏型痴呆为代表的神经变性疾病的治疗剂，并且提供了其医药用途。解决问题的方法本发明涉及[1]式(I)所示的化合物[式1] 或其可药用盐或其溶剂化物，其中环A是可具有1至3个选自取代基组α的取代基的C6_14芳基、可具有1至3个选自取代基组α的取代基的5-至6-元杂芳基或可具有1至3个选自取代基组α的取代基的9-至10-元苯并稠合的杂环基团，L是单键、氧原子、-NRLco-(其中铲是氢原子或可具有1至3个选自取代基组α 的取代基的Cp6烷基、-NRlCO-C1^6烷基(其中RL是氢原子或可具有1至3个选自取代基组 α的取代基的Cp6烷基)、-NRLS02-(其中RL是氢原子或可具有1至3个选自取代基组α 的取代基的Cp6烷基)、可具有1至3个选自取代基组α的取代基的C^6亚烷基、可具有1 至3个选自取代基组α的取代基的C2_6亚链烯基或可具有1至3个选自取代基组α的取代基的C2_6亚炔基，环B是可具有1至3个选自取代基组α的取代基的C3_8环烷基、可具有1至3个选自取代基组α的取代基的C6_14芳基或可具有1至3个选自取代基组α的取代基的5_至 10-元杂环基团，X是单键或可具有1至3个选自取代基组α的取代基的亚烷基，Y是可具有1至3个选自取代基组α的取代基的亚烷基或可具有1至3个选自取代基组α的取代基的C2_3亚链烯基，
Z是氧原子、硫原子、亚砜、砜或-NRm-(其中Rm是氢原子、可具有1至3个选自取代基组α的取代基的Cp6烷基、可具有1至3个选自取代基组α的取代基的C3_8环烷基、可具有1至3个选自取代基组α的取代基的Cp6烷基羰基、可具有1至3个选自取代基组α 的取代基的C6_14芳基羰基、可具有1至3个选自取代基组α的取代基的烷基磺酰基、 可具有1至3个选自取代基组α的取代基的C6_14芳基磺酰基、可具有1至3个选自取代基组α的取代基的C6_14芳基或可具有1至3个选自取代基组α的取代基的5_至10-元杂环基团)，R1和R2彼此独立地是氢原子、可具有1至3个选自取代基组α的取代基的C^6烷基、可具有1至3个选自取代基组α的取代基的Cp6烷基羰基、可具有1至3个选自取代基组α的取代基的C6_14芳基羰基、可具有1至3个选自取代基组α的取代基的C^6烷基磺酰基、可具有1至3个选自取代基组α的取代基的C6_14芳基磺酰基、可具有1至3个选自取代基组α的取代基的C3_8碳环基团或可具有1至3个选自取代基组α的取代基的5_至 10-元杂环基团，并且R3、R4、R5和R6独立地是氢原子、卤素原子、羟基、可具有1至3个选自取代基组α 的取代基的Cp6烷基、可具有1至3个选自取代基组α的取代基的Ch6烷氧基、可具有1至 3个选自取代基组α的取代基的3-至10-元碳环基团或可具有1至3个选自取代基组α 的取代基的5-至10-元杂环基团，或R4和R6 —起可形成式(II)所示的环[式2]
权利要求
1.式⑴化合物 [式1]
2.式(I)化合物
3.式⑴化合物 [式5]
4.按照权利要求1至3中的任一项所述的化合物或其可药用盐或其溶剂化物，其中X 是可具有1至2个选自取代基组α的取代基的亚甲基。
5.按照权利要求1至4中的任一项所述的化合物或其可药用盐或其溶剂化物，其中Z 是氧原子且Y是可具有1至3个选自取代基组α的取代基的Ci_3亚烷基。
6.按照权利要求1至4中的任一项所述的化合物或其可药用盐或其溶剂化物，其中Z 是氧原子且Y是可具有1至3个选自取代基组α的取代基的c2_3亚链烯基。
7.按照权利要求1至4中的任一项所述的化合物或其可药用盐或其溶剂化物，其中Z 是硫原子或砜且Y是可具有1至3个选自取代基组α的取代基的CV3亚烷基。
8.按照权利要求1至7中的任一项所述的化合物或其可药用盐或其溶剂化物，其中L 是-NRLCO-(其中RL是氢原子或可具有1至3个选自取代基组α的取代基的C^6烷基)。
9.按照权利要求1至8中的任一项所述的化合物或其可药用盐或其溶剂化物，其中选自取代基组α的取代基是氢原子、卤素原子、可具有1至3个选自取代基组β的取代基的 CV6烷氧基或可具有1至3个选自取代基组β的取代基的CV6烷基。
10.化合物或其可药用盐或其溶剂化物，其中该化合物选自下列化合物1)N-[3-((4aR*,8aS*)-2-M 基-4，4a，5，6_ 四氢 _7_ 氧杂 _3_ 硫杂 + 氮杂萘-8a-基)-4-氟苯基]-5-氰基吡啶-2-甲酰胺，2)N-[3-((8S*,8aR* )-2-氨基 _4，4a，5，6_ 四氢 _7_ 氧杂-3-硫杂氮杂萘-8a-基)-4-氟苯基]-5-氟甲氧基吡嗪-2-甲酰胺，3)N-[3-((4aR*,8aS*)-2-M 基-4，4a，5，6_ 四氢 _7_ 氧杂 _3_ 硫杂 + 氮杂萘-8a-基)-4-氟苯基]-5- 二氟甲氧基吡嗪-2-甲酰胺，4)N-[3-((4aR*,8aS*)-2-M 基-4，4a，5，6_ 四氢 _7_ 氧杂 _3_ 硫杂 + 氮杂萘-8a-基)-4-三氟甲氧基苯基]-5-氰基吡啶-2-甲酰胺，5)N-[3-((8S*,8aS * )-2-氨基 _4，4a，5，6_ 四氢 _7_ 氧杂-3-硫杂氮杂萘-8a-基)-4-三氟甲氧基苯基]-5-氯吡啶-2-甲酰胺，6)N-[3-((4aR*,6S*,8aS*)-2-氨基_6_ 甲基-4，4a，5，6_ 四氢 _7_ 氧杂-3-硫杂-1-氮杂萘-8a_基)-4-氟苯基]-5-氯吡啶-2-甲酰胺，7)N-[3-((4aR*,6S*,8aS*)-2-氨基_6_ 甲基-4，4a，5，6_ 四氢 _7_ 氧杂-3-硫杂-1-氮杂萘-8a_基)-4_氟苯基]-5-氰基吡啶-2-甲酰胺，8)N-[3-((4aR*,6S*,8aS*)-2-氨基_6_ 甲基-4，4a，5，6_ 四氢 _7_ 氧杂-3-硫杂-1-氮杂萘-8a_基)-4-氟苯基]-5-三氟甲基吡啶-2-甲酰胺，9)N-[3-((4aR*,6S*,8aS*)-2-氨基_6_ 甲基-4，4a，5，6_ 四氢 _7_ 氧杂-3-硫杂-1-氮杂萘-8a_基)-4-氟苯基]-5- 二氟甲氧基吡嗪-2-甲酰胺，10)N- [3- ((4aR *，6S *，8aS * ) -2-氨基-6-甲基-4，4a，5，6-四氢-7-氧杂-3-硫杂-1-氮杂萘-8a_基)-4-氟苯基]-5-氟甲氧基吡嗪-2-甲酰胺，11川-[3-((4沾*，61 *，8必*)-2-氨基-6-甲氧基甲基-4，4&，5，6-四氢-7-氧杂-3-硫杂-1-氮杂萘-8a_基)-4_氟苯基]-5-氰基吡啶-2-甲酰胺，12川-[3-((4池*，61 *，8必*)-2-氨基-6-甲氧基甲基-4，4&，5，6-四氢-7-氧杂-3-硫杂-1-氮杂萘-8a_基)-4-氟苯基]-5- 二氟甲基吡嗪-2-甲酰胺，13川-[3-((4池*，61 *，8必*)-2-氨基-6-甲氧基甲基-4，4&，5，6-四氢-7-氧杂-3-硫杂-1-氮杂萘-8a_基)-4_氟苯基]-5-氯吡啶-2-甲酰胺，14川-[3-((4池*，61 *，8必*)-2-氨基-6-甲氧基甲基-4，4&，5，6-四氢-7-氧杂-3-硫杂-1-氮杂萘-8a_基)-4-氟苯基]-5-氟甲氧基吡嗪-2-甲酰胺，15川-[3-((4池*，61 *，8必*)-2-氨基-6-甲氧基甲基-4，4&，5，6-四氢-7-氧杂-3-硫杂-1-氮杂萘-8a_基)-4-氟苯基]-5- 二氟甲氧基吡嗪-2-甲酰胺，16)N- [3- ((4aS，5S，8aS) -2-氨基-5-氟-4，4a，5，6-四氢-7-氧杂-3-硫杂-1-氮杂萘-8a-基)-4_氟苯基]-5-氰基吡啶-2-甲酰胺，17)N- [3- ((4aS，5S，8aS) -2-氨基-5-氟-4，4a，5，6-四氢-7-氧杂-3-硫杂-1-氮杂萘-8a-基)-4-氟苯基]-5- 二氟甲基吡嗪-2-甲酰胺，18)N- [3- ((4aS，5S，8aS) -2-氨基-5-氟-4，4a，5，6-四氢-7-氧杂-3-硫杂-1-氮杂萘-8a-基)-4-氟苯基]-5-氯吡啶-2-甲酰胺，19)N- [3- ((4aS，5S，8aS) -2-氨基-5-氟-4，4a，5，6-四氢-7-氧杂-3-硫杂-1-氮杂萘-8a-基)-4-氟苯基]-5-三氟甲基吡啶-2-甲酰胺，20)N- [3- ((4aS，5S，8aS) -2-氨基-5-氟-4，4a，5，6-四氢-7-氧杂-3-硫杂-1-氮杂萘-8a-基)-4-氟苯基]-5- 二氟甲氧基吡啶-2-甲酰胺，21)N- [3- ((4aS，5S，8aS) -2-氨基-5-氟-4，4a，5，6-四氢-7-氧杂-3-硫杂-1-氮杂萘-8a-基)-4-氟苯基]-5-氟甲氧基吡嗪-2-甲酰胺，22)N- [3- ((4aS，5S，8aS) -2-氨基-5-氟-4，4a，5，6-四氢-7-氧杂-3-硫杂-1-氮杂萘-8a-基)-4_氟苯基]-5- 二氟甲氧基吡嗪-2-甲酰胺，23)N- [3- ((4aR *，5S *，8aS * ) -2-氨基-5-甲基-4，4a，5，6-四氢-7-氧杂-3-硫杂-1-氮杂萘-8a_基)-4_氟苯基]-5-氯吡啶-2-甲酰胺，24)N- [3- ((4aR *，5S *，8aS * ) -2-氨基-5-甲基-4，4a，5，6-四氢-7-氧杂-3-硫杂-1-氮杂萘-8a_基)-4_氟苯基]-5-氰基吡啶-2-甲酰胺，25)N- [3- ((4aR *，5S *，8aS * ) -2-氨基-5-甲基-4，4a，5，6-四氢-7-氧杂-3-硫杂-1-氮杂萘-8a_基)-4-氟苯基]-5- 二氟甲氧基吡嗪-2-甲酰胺，26)N- [3- ((4aR *，5R *，8aS * ) -2-氨基-5-甲基-4，4a，5，6-四氢-7-氧杂-3-硫杂-1-氮杂萘-8a_基)-4_氟苯基]-5-氯吡啶-2-甲酰胺，27)N- [3- ((4aR *，5R *，8aS * ) -2-氨基-5-甲基-4，4a，5，6-四氢-7-氧杂-3-硫杂-1-氮杂萘-8a_基)-4-氟苯基]-5-氰基吡啶-2-甲酰胺，28)N- [3- ((4aR *，5R *，8aS * ) -2-氨基-5-甲基-4，4a，5，6-四氢-7-氧杂-3-硫杂-1-氮杂萘-8a_基)-4-氟苯基]-5- 二氟甲氧基吡嗪-2-甲酰胺，29)N- [3- ((4aR *，5R *，8aS * ) -2-氨基-5-甲基-4，4a，5，6-四氢-7-氧杂-3-硫杂-1-氮杂萘-8a_基)-4-氟苯基]-5- 二氟甲基吡嗪-2-甲酰胺，30)N- [3- ((4aS *，5R *，8aS * ) -2-氨基-5-甲氧基-4，4a，5，6-四氢-7-氧杂-3-硫杂-1-氮杂萘-8a_基)-4-氟苯基]-5-氰基吡啶-2-甲酰胺，31)N- [3- ((2R*, 4aR *，8aS * ) -2-氨基-4-甲基-4，乜，5，6-四氢-7-氧杂-3-硫杂-1-氮杂萘-8a_基)-4-氟苯基]-5-氰基吡啶-2-甲酰胺，32)N- [3- ((2R*, 4aR *，8aS * ) -2-氨基-4-甲基 _4，4a，5，6-四氢-7-氧杂-3-硫杂-1-氮杂萘-8a_基)-4-氟苯基]-5- 二氟甲基吡嗪-2-甲酰胺，33)N- [3- ((4aR，6R，8aS) -2-氨基-6-羟基甲基-4，4a，5，6-四氢-7-氧杂-3-硫杂-1-氮杂萘-8a_基)-4-氟苯基]-5-氯吡啶-2-甲酰胺，34)N- [3- ((4aR, 6R，8aS) -2-氨基-6-羟基甲基-4，4a，5，6-四氢-7-氧杂-3-硫杂-1-氮杂萘-8a_基)-4-氟苯基]-5-氰基吡啶-2-甲酰胺，35)N- [3- ((4aR *,6R*,8aS*) -2-氨基-6-三氟甲基 _4，4a, 5，6-四氢-7-氧杂-3-硫杂-1-氮杂萘-8a_基)-4-氟苯基]-5-氰基吡啶-2-甲酰胺，36)N- [3- ((4aR *,6R*,8aS*) -2-氨基-6-三氟甲基 _4，4a, 5，6-四氢-7-氧杂-3-硫杂-1-氮杂萘-8a_基)-4-氟苯基]-5- 二氟甲氧基吡嗪-2-甲酰胺，37)N- [3- ((4aR *,6R*,8aS*) -2-氨基-6-三氟甲基 _4，4a, 5，6-四氢-7-氧杂-3-硫杂-1-氮杂萘-8a_基)-4-氟苯基]-5-氟吡啶-2-甲酰胺，38)N- [3- ((4aR *,6R*,8aS*) -2-氨基-6-三氟甲基 _4，4a, 5，6-四氢-7-氧杂-3-硫杂-1-氮杂萘-8a_基)-4-氟苯基]-吡啶-2-甲酰胺，39)N- [3- ((4aR *,6R*,8aS*) -2-氨基-6-三氟甲基 _4，4a, 5，6-四氢-7-氧杂-3-硫杂-1-氮杂萘-8a_基)-4-氟苯基]-5-氟甲氧基吡嗪-2-甲酰胺，40)N- [3- ((4aR *,6R*,8aS*) -2-氨基-6-三氟甲基 _4，4a, 5，6-四氢-7-氧杂-3-硫杂-1-氮杂萘-8a_基)-4-氟苯基]-嘧啶-4-甲酰胺，41)N- [3- ((4aR *，6R *，8aS * ) -2-氨基-6-三氟甲基 _4，4a, 5，6-四氢-7-氧杂-3-硫杂-1-氮杂萘-8a_基)-4-氟苯基]-3，5- 二氟吡啶-2-甲酰胺，42)N- [3- ((4aR *,6R*,8aS*) -2-氨基-6-三氟甲基 _4，4a, 5，6-四氢-7-氧杂-3-硫杂-1-氮杂萘-8a_基)-4-氟苯基]-5- 二氟甲氧基吡啶-2-甲酰胺，43)N- [3- ((4aR *,6R*,8aS*) -2-氨基-6-三氟甲基 _4，4a, 5，6-四氢-7-氧杂-3-硫杂-1-氮杂萘-8a_基)-4-氟苯基]-5- 二氟甲基吡嗪-2-甲酰胺，44)N- [3- ((4aR, 6R，8aS) -2-氨基 _6_ 氟甲基-4，4a，5，6-四氢-7-氧杂 _3_硫杂-1-氮杂萘-8a_基)-4-氟苯基]-5-氰基吡啶-2-甲酰胺，45)N- [3- ((4aR, 6R，8aS) -2-氨基 _6_ 氟甲基-4，4a，5，6-四氢-7-氧杂-3-硫杂-1-氮杂萘-8a_基)-4-氟苯基]-5-氯吡啶-2-甲酰胺，46)N- [3- ((4aR, 6R，8aS) -2-氨基 _6_ 氟甲基-4，4a，5，6-四氢-7-氧杂-3-硫杂-1-氮杂萘-8a_基)-4-氟苯基]-5-三氟甲基吡啶-2-甲酰胺，47)N- [3- ((4aR, 6R，8aS) -2-氨基 _6_ 氟甲基-4，4a，5，6-四氢 _7_氧杂-3-硫杂-1-氮杂萘-8a_基)-4-氟苯基]-5-氟甲氧基吡嗪-2-甲酰胺，48)N- [3- ((4aR, 6R，8aS) -2-氨基 _6_ 氟甲基-4，4a，5，6-四氢-7-氧杂-3-硫杂-1-氮杂萘-8a_基)-4-氟苯基]-5- 二氟甲基吡嗪-2-甲酰胺，49)N-[3-((4aR*,8aS*)-2-M基-4，4a，5，6_ 四氢 _7_ 氧杂 _3_ 硫杂 + 氮杂萘-8a-基)-4-氟苯基]-5-氯吡啶-2-甲酰胺，50)N-[3-((4aR*,8aS*)-2-M基 _4，4a，5，6_ 四氢 _7_ 氧杂 _3_ 硫杂氮杂萘-8a-基)-4-氟苯基]-5-溴吡啶-2-甲酰胺，51)N-[3-((4aR*,8aS*)-2-M基 _4，4a，5，6_ 四氢 _7_ 氧杂 _3_ 硫杂氮杂萘-8a-基)-4-氟苯基]-3，5- 二氟吡啶-2-甲酰胺，52)N-[3-((4aR*,8aS*)-2-M基 _4，4a，5，6_ 四氢 _7_ 氧杂 _3_ 硫杂氮杂萘-8a-基)-4-氟苯基]-3，5- 二氯吡啶-2-甲酰胺，53)N-[3-((4aR*,8aS*)-2-M基 _4，4a，5，6_ 四氢 _7_ 氧杂 _3_ 硫杂氮杂萘-8a-基)-4-氟苯基]-5-氟吡啶-2-甲酰胺，54)N-[3-((4aR*,8aS*)-2-M基-4，4a，5，6_ 四氢 _7_ 氧杂 _3_ 硫杂 + 氮杂萘-8a-基)-4-氟苯基]-3，5- 二溴吡啶-2-甲酰胺，55)N-[3-((4aR*,8aS*)-2-M基 _4，4a，5，6_ 四氢 _7_ 氧杂 _3_ 硫杂氮杂萘-8a-基)-4-氟苯基]-5-三氟甲基吡啶-2-甲酰胺，56)N-[3-((4aR*,8aS*)-2-M基 _4，4a，5，6_ 四氢 _7_ 氧杂 _3_ 硫杂氮杂萘-8a-基)-4-氟苯基]-5- 二氟甲基吡啶-2-甲酰胺，57)N-[3-((4aR*,8aS*)-2-M基 _4，4a，5，6_ 四氢 _7_ 氧杂 _3_ 硫杂氮杂萘-8a-基)-4-氟苯基]-5- 二氟甲基吡嗪-2-甲酰胺，58)N-[3-((4aR*,8aS*)-2-M基 _4，4a，5，6_ 四氢 _7_ 氧杂 _3_ 硫杂氮杂萘-8a-基)-4-氟苯基]-5- 二氟甲氧基吡啶-2-甲酰胺，59)(士)_ GaR*，6R*，8aS*)-8a-[2-氟-5-(2-氟吡啶-3-基)苯基]-6-三氟甲基-4， 4a, 5,6,8,8a-六氢-7-氧杂-3-硫杂-1-氮杂萘-2-基胺，60)(4aR, 6R，8aS) -8a-[2-氟 _5_ (2-氟吡啶-3-基)苯基]-6-氟甲基-4，4a，5，6，8， 8a-六氢-7-氧杂-3-硫杂-1-氮杂萘-2-基胺，61)(士)- (4aR *，8aS * ) -8a- [2~ 氟 ~5~ (2~ 氟吡啶 _3_ 基)苯基]-4，4a，5，6，8，8a_ 六氢-7-氧杂-3-硫杂-1-氮杂萘-2-基胺，62)(士)- (4aR *，8aS *) -8a- (2_ 氟 ~5~ 嘧啶 ~5~ 基苯基)-4，4a，5，6，8，8a_ 六氢 ~7~ 氧杂-3-硫杂-1-氮杂萘-2-基胺，63)(士)44aR*，8aS*)-8a-[5-(5-氯吡啶-3-基)_2_ 氟苯基]-4，4a，5，6，8，8a_ 六氢-7-氧杂-3-硫杂-1-氮杂萘-2-基胺，64)N-[5-((4aR*,8aS*)-2-M基-4，4a，5，6_ 四氢 _7_ 氧杂 _3_ 硫杂 + 氮杂萘-8a-基)噻吩-3-基]-5-氰基吡啶-2-甲酰胺，65)(士)- QaR*, 8aR *) -8a-[4- (2-氟吡啶 _3_ 基)-噻吩-2-基]-4，4a，5，6，8，8a_ 六氢-7-氧杂-3-硫杂-1-氮杂萘-2-基胺，66)(4aR, 6R, 8aS) -8a-[2-氟-5- (2-氟吡啶 _3_ 基)苯基]~6~ 苄氧基甲基-4，4a, 5， 6，8，8a-六氢-7-氧杂-3-硫杂-1-氮杂萘-2-基胺，67)(士)-N- [7- ((4aR *,8aS*) -2-氨基-4，乜，5，6-四氢 ~7~ 氧杂-3-硫杂-1-氮杂萘-8a-基)-2，2-二氟苯并[1，3]间二氧杂环戊烯_5_基]-5-氰基吡啶-2-甲酰胺，68)N-[3-((4aR*,8aS*)-2-M基 _4，4a，5，6_ 四氢 _7_ 氧杂 _3_ 硫杂氮杂萘-8a-基)-4-氟苯基]-5-甲氧基乙氧基)_吡嗪-2-甲酰胺，69)N-[3-((4aR*,8aS*)-2-M基 _4，4a，5，6_ 四氢 _7_ 氧杂 _3_ 硫杂氮杂萘-8a-基)-4-氟苯基]-2-甲基噻唑-4-甲酰胺，70)N- [3- ((4aR *，5R *，8aS * ) -2-氨基-5-甲基-4，4a，5，6-四氢-7-氧杂-3-硫杂-1-氮杂萘-8a_基)-4-氟苯基]-2，5- 二甲基呋喃-3-甲酰胺，71)N- [3- ((4aR *，5R *，8aS * ) -2-氨基-5-甲基-4，乜，5，6-四氢-7-氧杂-3-硫杂-1-氮杂萘-8a_基)-4-氟苯基]-4-甲基-[1，2，3]噻二唑-5-甲酰胺，72)N- [3- ((4aR *，5R *，8aS * ) -2-氨基-5-甲基-4，4a，5，6-四氢-7-氧杂-3-硫杂-1-氮杂萘-8a_基)-4-氟苯基]-3-哌啶-1-基丙酰胺和73)N- [3- ((4aR *，5R *，8aS * ) -2-氨基-5-甲基-4，4a，5，6-四氢-7-氧杂-3-硫杂-1-氮杂萘-8a_基)-4-氟苯基]-2-甲基ι 恶唑-4-甲酰胺，或其可药用盐或其溶剂化物。
11.包含权利要求1至10中的任一项所述的化合物或其可药用盐或其溶剂化物作为活性成分的药物组合物。
12.用于抑制淀粉样蛋白的生产的权利要求11所述的药物组合物。
13.用于抑制β位淀粉样前体蛋白裂解酶I(BACEl)的权利要求11所述的药物组合物。
14.用于治疗神经变性疾病的权利要求11至13中的任一项所述的药物组合物。
15.权利要求14所述的药物组合物，其中所述的神经变性疾病是阿尔茨海默氏型痴呆或唐氏综合征。
全文摘要
通式(I)化合物、其可药用盐或该化合物或盐的溶剂化物具有Aβ产生抑制活性或BACE1抑制活性，因此可用作用于治疗由Aβ引起的神经变性疾病、特别是阿尔茨海默氏病的活性剂。式中，环A表示C6-14芳基等；L表示-NRLCO-(其中RL表示氢原子等)等；环B表示C6-14芳基等；X表示C1-3亚烷基等；Y表示C1-3亚烷基等；Z表示氧原子等；R1和R2彼此独立地表示氢原子等；R3、R4、R5和R6彼此独立地表示氢原子、卤素原子等。
文档编号A61P43/00GK102171221SQ20098013838
公开日2011年8月31日 申请日期2009年9月28日 优先权日2008年9月30日
发明者元木贵史, 北阳一, 武田邦稔, 石田祐, 铃木裕一, 高石守 申请人:卫材R&D管理有限公司